8ª MESA: Ca ncer de Pro stata Abiraterona / Enzalutamida en Cáncer de Pro stata Metastásico Dra. Raquel Luque Caro

Transcripción

1 8ª MESA: Ca ncer de Pro stata Abiraterona / Enzalutamida en Cáncer de Pro stata Metastásico Dra. Raquel Luque Caro

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3 Agenda Introducción Abiraterona COU AA 302 Enzalutamida - PREVAIL Qué sabemos y retos Conclusiones

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5 Cáncer de Próstata: 2 etapas Etapa Hormonorrefractariedad de resistencia a la castración Cambio de concepto

6 Receptor Androgénico como nueva diana en CPRCm

7 RA Egan y cols.cancer Treatment Reviews 2014,40: 426

8 Receptor Androgénico RA crom X q11-12

9 Nuevo paradigma

10 1. Mutaciones somáticas en LBD - RA = 1. Sobreexpresión del promiscuo RA: Amplificación 2. del Variantes RA RA por 2. Aumento de enzimas Otras vías estimulan RA splicing = actividad implicadoas en --> Vía proscrita constitutiva esteroidogénesis Mecanismos de Resistencia del RA Alteración en coreguladores El RA siempre está presente en la evolución del CP Pienta y cols. Clin Cancer Res; 2006:12

11 El conocimiento da sus frutos Wong y cols. Nature Reviews 2014

12 Nuevo modelo de CP Desde el punto de vista del tratamiento hormonal existen dos tipos de pacientes: 1. Cáncer de próstata sensible a deprivación androgénica 2. Cáncer de próstata resistente a la castración Enzalutamida Radium 223 Abiraterona Enzalutamida

13 Agenda Introducción Abiraterona COU AA 302 Enzalutamida - PREVAIL Qué sabemos y retos Conclusiones

14 Acetato de Abiraterona Primer inhibidor selectivo e irreversible de CYP17 (P450c17) 1,2 17α hydroxylase (IC 50 = 4 nm) C17,20-lyase (IC 50 = 2.9 nm) Supresión de andrógenos a nivel sérico hasta niveles indetectables y de las células prostáticas 3,4 Actúa en las tres fuentes de síntesis de andrógenos: testículos, glándulas suprarrenales y células tumorales 8,9 1. Hofland J et al. Cancer Res 2010; 70: Chen Y et al. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p Hoimes CJ, Kelly WK. Redefining hormone resiste in prostate cancer. Ther Adv Med Oncol. 2010;2(2): Scher, H.I. et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Eworking Group. J Clin Oncol. 2008;26(7): Agarwal, N. et al. Abiraterone Acetate: a promising drug for the treatment of castration-resistant prostate cancer. Future Oncol. 2010;6(5): De Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):

15 Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138

16 COU-AA-302: Fase III pre-quimioterapia Pacientes Pacientes quimio-naïve con CPRCm que ha progresado (N = 1088) Asintomáticos o levemente sintomáticos A L E A T O R I Z A D O AA 1000 mg Prednisona 5 mg c/12hs. (n = 546) Placebo Prednisona 5 mg c/12hs. (n = 542) Objetivos Co-Primarios: rpfs (centralizados) SG Secundarios: Tiempo hasta el uso de opiáceos Tiempo hasta el inicio de quimioterapia 1:1 Tiempo hasta el deterioro del ECOG-PS TTPP Ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de prostata metastásico sin QTx previa N Engl J Med DOI: /NEJMoa

17 Características basales de los pacientes Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138

18 Resultados: Objetivo principal Supervivencia Global Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138

19 Resultados: Objetivo principal Supervivencia Global- Análisis Final Rathkopf DE, et al. Updated Interim Efficacy Analysis and Long-term Safety of Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Patients Without Prior Chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol (2014),, Último acceso: Octubre 2014

20 Resultados: Objetivo principal Supervivencia Libre de Progresión Radiológica Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138

21 Resultados: Objetivos secundarios Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138

22 Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138

23 Enzalutamida Enzalutamida inhibe la señalización del RA en 3 puntos: NÚCLEO Bloquea la unión del andrógeno al receptor Impide la translocación nuclear Bloquea la unión y activación al DNA RA, receptor androgénico; DHEA, dehidroepiandrosterona; DHT, dihidrotestosterona; T, testosterona

24 Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424

25 PREVAIL: Ensayo fase III de enzalutamida tras progresión a terapia de DA en pacientes con CPRCm Pacientes: varones con CPRCm en progresión Asintomático/ levemente sintomático No Quimioterapia previa Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio R A N D O M I Z A D O 1:1 Enzalutamida 160 mg/día (cápsulas) n=872 Placebo n=845 Objetivos Co-primarios: SG SLPr Secundarios T hasta QT T hasta 1º SRE THP x PSA TR T CRPCm=Cáncer de Próstata resistente a castración metastásico SG=Supervivencia Global; SLPr=Supervivencia Libre de Progresión Radiográfica. Beer TM et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

26 Características basales de los pacientes

27 Resultados: Objetivo principal Supervivencia Global Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424

28 Resultados: Objetivo principal Supervivencia Global- Análisis Final Eur Urol (2016), uro

29 Resultados: Objetivo principal Supervivencia Libre de Progresión Radiológica Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424

30 Resultados: Objetivos secundarios Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424

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32 Resultados Pre-QT

33 Agenda Introducción Abiraterona COU AA 302 Enzalutamida - PREVAIL Qué sabemos y retos Conclusiones

34 Sabemos Abiraterona y Enzalutamida son 2 fármacos distintos Distinto mecanismo de acción Diferentes perfiles de seguridad e interacciones Enzalutamida

35 Inicio temprano En pacientes con pronóstico favorable :PSA basal 80 ng/ml, BPI basal 0 o 1 y Gleason < 8 Abiraterona aumenta la mediana de supervivencia global en 12meses Miller y cols. EAU 2016

36 Inicio temprano SG: No mtx viscerales Enza SLPr mtx gg Enza Evans y cols. Eur Urol 2016

37 Inicio Temprano Cáncer de Próstata Resistente a Castración Metastásico (CPRCm)- EAU Guidelines on Prostate Cancer N. Mottet (chair), P.J. Bastian, J. Bellmunt, R.C.N. van den Bergh, M. Bolla, N.J. van Casteren, P. Cornford, S. Joniau, M.D. Mason, V. Matveev, T.H. van der Kwast,H. van der Poel, O. Rouvière, T. Wiegel European Association of Urology 2014

38 Patrones de respuesta a NAH Heterogeneidad del CP

39 Monitorización estrecha

40 Retos Secuencias / Combinaciones Problema de las resistencias cruzadas Biomarcadores?

41 Variantes por splicing: AR V7 RA con actividad constitutiva, sin necesidad de ligando Resistencia a tratamientos hormonales Ware y cols. Endocrine Related cancer 2014;20:T87

42 AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer No hay respuesta por PSA en pacientes AR-V7 + Antonarakis ES et al. N Engl J Med Sep 11;371(11):

43 Agenda Introducción Abiraterona COU AA 302 Enzalutamida - PREVAIL Qué sabemos y retos Conclusiones

44 Conclusiones Revolución en el tratamiento del CP RA siempre presente en evolución Abi /Enza : NAH con eficacia demostrada en CPRCm. Fármacos distintos Abordaje multidisciplinar

45 Muchas gracias!!