CURSO UNIVERSITARIO EN CÁNCER DE LA PRÓSTATA PARA MÉDICOS DE MEDICINA NUCLEAR

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1 CURSO UNIVERSITARIO EN CÁNCER DE LA PRÓSTATA PARA MÉDICOS DE MEDICINA NUCLEAR TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A LA CASTRACIÓN: RESUMEN COMPARATIVO CON LA PARTICIPACIÓN DE: AVALADO POR:

2 ÍNDICE TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A LA CASTRACIÓN: RESUMEN COMPARATIVO 1 ELECCIÓN DEL COMPARADOR DEL RADIO-223 P Posicionamiento del radio-223 frente a otros radionúclidos P Posicionamiento del radio-223 frente a los bifosfonatos P Posicionamiento del radio-223 frente a la quimioterapia P. 9 2 DEFINICIÓN DEL PERFIL DEL PACIENTE CANDIDATO A RADIO-223 P Perfil del paciente en base a las características clínicas P Selección del fármaco en base al perfil de toxicidad P CONCLUSIONES P. 18 2

3 1 ELECCIÓN DEL COMPARADOR DEL RADIO Posicionamiento del radio-223 frente a otros radionúclidos El radio-223 es un radionúclido emisor alfa, que se dirige de forma natural a las metástasis óseas debido a sus propiedades farmacodinámicas similares al calcio y a otros elementos alcalinotérreos como el estroncio-89. El radio-223 tiene una vida media física de 11,4 días y emite radiación alfa de alta transferencia lineal de energía capaz de destruir las células tumorales con una gama limitada a menos de 100 micrómetros. Por lo tanto, tiene la ventaja de generar zonas localizadas de radiación, reduciendo al máximo la exposición de los tejidos normales circundantes. El radio-223 que no es absorbido por las metástasis óseas se excreta por vía intestinal. La principal diferencia entre el radio-223 y el estroncio-89 o samario-153 lexidronam es el tipo de radiación emitida. El radio-223 emite partículas alfa, mientras que el estroncio-89 y samario-153 lexidronam emiten partículas beta. La radiación alfa se compone de un núcleo de helio que es una partícula pesada, de muy corto alcance, cargada positivamente (2 protones y 2 neutrones), y no es capaz de penetrar la piel humana o un trozo de papel. Por lo tanto, es sólo perjudicial para los seres humanos si el material radiactivo se inhala, ingiere o absorbe a través de heridas abiertas. Por el contrario, la radiación beta consiste en un electrón de alta energía, y por lo tanto es una partícula ligera y de corto alcance. Este tipo de radiación puede penetrar la piel humana hasta la hipodermis, y ser detenido por un vidrio acrílico o una placa de aluminio. Es dañino para el ser humano si los contaminantes se depositan internamente. Indicación autorizada de los radionúclidos La reciente indicación para el radio-223 de la Agencia Europea de Medicamentos (en inglés, European Medicines Agency EMEA-) es en pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a castración con metástasis óseas sintomáticas y ausencia de diseminación visceral conocida, y claramente diferente de las indicaciones de los otros dos radiofármacos que están autorizados por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS): el estroncio 89 y el samario-153 lexidronam. El estroncio-89 está indicado en el tratamiento de las metástasis óseas dolorosas de cáncer de próstata, cuando la terapia hormonal ha fallado, y es inadecuado el uso de radioterapia convencional debido a la amplia distribución de las lesiones. En el mismo sentido, el samario-153 lexidronam está indicado en el tratamiento del dolor de las metástasis óseas osteoblásticas múltiples que acumulan difosfonatos marcados con tecnecio (99mTc) en la gammagrafía ósea, y en los que la terapia hormonal y/o quimioterapia han fracasado, o bien la enfermedad no está bien controlada por la radioterapia convencional o no es apropiado debido a la amplia distribución de las lesiones. 3

4 El cambio fundamental en las indicaciones autorizadas para estos tres radionúclidos es el término cáncer de próstata metastásico hormonorrefractario o cáncer de próstata resistente a la castración. El término cáncer de próstata hormonorrefractario (CPHR) ha sido utilizado durante muchos años para definir el estado en el que un paciente con cáncer de próstata sometido a deprivación androgénica experimenta progresión; sin embargo, recientemente es preferible utilizar el término de cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC). En este contexto del CPHR-CPRC existe una gran heterogeneidad de pacientes en función de su situación clínica, nivel de PSA y presencia o ausencia de diseminación metastásica, y un amplio margen en cuanto a la supervivencia media estimada, que varía desde los 4 años para los pacientes con elevación asintomática del PSA, hasta los 9-16 meses de los pacientes sintomáticos con enfermedad metastásica extensa. La definición de resistencia a la castración implica la progresión bioquímica (PSA) y/o clínica en un paciente adecuadamente castrado. Por tanto, el CPRC incluye 2 condiciones imprescindibles: 1. Una adecuada castración, atendiendo al nivel sérico de testosterona, con valores entre 20 y 50ng/dl ( 1.7 nmol/l). 2. Evidencia de progresión, en relación con los criterios de progresión bioquímica establecidos por el Grupo de Trabajo del Antígeno Prostático Específico (en inglés, Prostate-Specific Antigen Working Group -PCWG2-) o bien existencia de progresión clínica o radiológica sin elevación del PSA, al evidenciar 2 o más lesiones óseas en la gammagrafía ósea, o lesiones en los tejidos blandos según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (en inglés, Respuesta Response Evaluation Criteria in Solid Tumors -RECIST 1.1-). No obstante, es importante conocer que cerca del 80% de estos pacientes no tiene enfermedad bidimensional medible, y posiblemente el único factor pronóstico diferencial es la presencia exclusiva de lesiones óseas metastásicas o afectación de partes blandas. Por lo tanto, para la definición de CPRC es precisa una supresión con antiandrógenos (AA) de al menos 4 semanas o la realización de una segunda manipulación hormonal y progresión del PSA. Las guías de la Asociación Europea de Urología (en inglés, European Association of Urology EAU-) también especifican que para hablar de resistencia a la castración es necesaria al menos una maniobra hormonal de segunda línea. Se sabe que la falta de respuesta a una maniobra hormonal de segunda línea no supone necesariamente un fracaso a otras maniobras hormonales y se ha confirmado que, incluso después de la progresión a la quimioterapia, todavía pueden responder a otros tratamientos hormonales como los inhibidores de la síntesis de andrógenos a través del CYP17, como abiraterona, o los nuevos fármacos contra el receptor de andrógenos, como la enzalutamida. Por ello, se ha preferido modificar el término de cáncer de próstata hormonorrefractario 4

5 (CPHR) por el de cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) que incluye un número alto de pacientes todavía hormonosensibles, y se reserva el término de CPHR para los pacientes que no responden a ninguna maniobra hormonal. Recuerda que Cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) Considerar exclusivamente pacientes sometidos a castración. Testosterona sérica total por debajo de 50 ng/dl. 3 incrementos consecutivos de PSA, en intervalos mínimos de una semana, con al menos 2 incrementos mínimos del 50% sobre el nadir de PSA, y a partir de un PSA superior a 2ng/ml. O progresión clínica sin elevación de PSA. O dos o más nuevas lesiones en la gammagrafía ósea o criterios RECIST 1.1 para lesiones en tejidos blandos. Si testosterona sérica se confirma >50 ng/dl, considerar castración inadecuada y valorar otras formas de castración. PSA: antígeno prostático específico; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. Cáncer de próstata hormonorrefractario (CPHR) Paciente con CPRC. Y falta de respuesta a todas y cualquier maniobra de base hormonal. Falta de respuesta se valorará como progresión bioquímica (3 incrementos consecutivos de antígeno prostático específico (PSA) en intervalos mínimos de una semana, que resulten en 2 incrementos de al menos el 50% sobre el PSA previo a cada maniobra hormonal) o progresión clínica sin elevación de PSA (2 o más nuevas lesiones en gammagrafía ósea o Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 para lesiones en tejidos blandos).cprc: cáncer de próstata resistente a la castración. Tipos de metástasis óseas La enfermedad metastásica no significa necesariamente la presencia de metástasis óseas. Sin embargo, sí que dicha localización es la más frecuente del cáncer de próstata diseminado, que ocurre en casi cuatro de cada cinco casos de cáncer de próstata en estadio avanzado, y confiere una alta morbilidad. Además se estima que tres de cada diez hombres con cáncer de próstata resistente a la castración y con metástasis óseas requerirán tratamiento del dolor óseo. Las indicaciones de la terapia ósea con radionúclidos son las metástasis esqueléticas dolorosas, de tipo blástico o mixto, de cáncer de próstata refractario al tratamiento, por lo tanto es necesario que exista una captación intensa en la gammagrafía ósea. La explicación más común del fracaso terapéutico es una selección inapropiada de los pacientes. Los pacientes deben someterse a una gammagrafía ósea utilizando Tc-99m-metilén 5

6 difosfonato (Tc-99m-MDP) poco antes de administrar el tratamiento previsto. Es preciso correlacionar los focos de captación incrementada en el barrido de imágenes óseas con los puntos sintomáticos del paciente, para asegurarse de que el dolor es imputable a las metástasis óseas osteoblásticas. Otras fuentes de dolor, como el colapso vertebral, el atrapamiento de raíces nerviosas, las fracturas y el dolor visceral, no responderán a la terapia con radionúclidos. La respuesta es menos predecible en pacientes con metástasis esqueléticas predominantemente osteolíticas, supuestamente porque la captación y retención del radionúclido es menor, lo que repercute en la dosis de radiación absorbida en la zona metastásica. En definitiva, tanto la indicación de estroncio-89, samario-153 lexidronam como radio-223 requiere la presencia de metástasis óseas dolorosas secundarias a cáncer de próstata, por lo tanto y siguiendo la definición de esta población en el ensayo ALSYMPCA, los pacientes candidatos a recibir radio-223 son: Pacientes con dolor óseo que requieren de modo regular, y no ocasional, medicamentos analgésicos. Se incluyen cualquier paciente sintomático independientemente de la intensidad del dolor. Por lo tanto, los pacientes al menos deben tomar, de forma habitual, fármacos del grupo 1 de la escala de la OMS (Organización Mundial de la Salud). Pacientes en los que persiste o que ha reaparecido el dolor óseo secundario al cáncer de próstata en las doce semanas siguientes a finalizar la radioterapia externa. Diferencias en el modo de administración de cada radionúclido El radio-223 se suministra en viales de vidrio listos para su uso (Tipo I de la Farmacopea de Calidad Europea/ USP). Por lo tanto, no se requiere ninguna elaboración del producto antes de la administración, que no sea la extracción del vial a la jeringa. Los viales se cierran con 20 mm de tapones de goma estériles, Stelmi de Calidad Ph.Eur. / USP, y se sellan con una cápsula de aluminio de 20 mm. La exposición radiactiva a través del sistema de recipiente/ cierre es limitada debido a los niveles relativamente bajos de radiación (<100 µsv / MBq de radio-223 en la superficie del vial), lo que supone un riesgo mínimo para las personas que manipulan el producto. El radio-223 se administra a una dosis de 50 kbq por kilogramo de peso corporal, en seis inyecciones intravenosas cada 4 semanas, a diferencia del estroncio-89 o el samario-153 lexidronam que se administran generalmente una vez, y en ocasiones una segunda dosis adicional en el caso de persistencia del dolor y tras una respuesta inicial favorable. Esta mayor frecuencia de administración del radio-223 puede suponer unas mayores necesidades sanitarias en cuanto a tiempo del personal e instalaciones y deberá ser considerada en los estudios de coste-beneficio de los diferentes radionúclidos. 6

7 Sin embargo, se está estudiando la eficacia de la escalada de dosis y la duración del tratamiento, y aunque se sabe que dosis inferiores a 50 kbq/kg pueden ser subóptimas,y que es más eficaz la administración repetida de radio-223 (en términos de respuestas de PSA/ALP y supervivencia global), en comparación con una sola dosis, queda por determinar cuál es el intervalo óptimo entre dosis (3, 4 o 6 semanas), y el número total de administraciones que están asociadas con un mayor beneficio. Otra pregunta interesante es, por analogía con otros fármacos (como docetaxel), si hay un papel para el retratamiento con radio-223 en los pacientes que se benefician de la primera administración. Objetivo del tratamiento: supervivencia global Es razonable suponer que el radio-223 se utilizará antes de que el estroncio-89 y samario-153 lexidronam ya que sólo el radio-223 ha demostrado beneficio en la supervivencia global y en la mediana del tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto (tabla 1). Por otra parte, la utilización de radio-223 no impide explícitamente el uso de radioisótopos posteriores cuando sea necesario por dolor difuso resistente a los fármacos analgésicos y no susceptibles de radioterapia, aunque la eficacia y seguridad de los radionúclidos posteriores después de un curso de radio-223 es desconocido. En los últimos 10 años ha habido una caída sustancial en el número de administraciones de estroncio-89 y samario-153 a nivel global, en general por una disminución en el uso de la terapia de radionúclidos en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, y dado que los pacientes en los que se utilizaría el samario-153 lexidronam o estroncio-89 son los mismos que aquellos en los que se utilizaría el radio-223, es probable que la aparición del radio-223 no suponga una competencia con los otros radionúclidos, sino que ocupe un lugar preferente en el tratamiento con radionúclidos de los pacientes con cáncer de próstata avanzado. 7

8 Tabla 1. Ensayos randomizados con radiofármacos en hombres con cáncer de próstata RT: Radioterapia QoL: Calidad de vida SLP: supervivencia libre de progresión TTP: Tiempo hasta progresión 8

9 1.2 Posicionamiento del radio-223 frente a los bifosfonatos El denosumab, ácido zoledrónico y otros bifosfonatos, como el pamidronato y clodronato, están indicados en las metástasis óseas por cáncer de próstata hormono-resistente y tienen por objetivo principal el prevenir los eventos relacionados con el esqueleto secundario a las metástasis óseas. Por ello aunque hay razones teóricas para pensar que los bifosfonatos y los radionúclidos pueden competir entre sí, este riesgo sólo tiene algún sentido con el estroncio-89 y el samario-153 lexidronam, ya que el radio-223, a diferencia de los otros radionúclidos, es el único que ha demostrado una diferencia significativa en la supervivencia global de los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y metástasis óseas. Por otra parte, es muy probable que en la práctica clínica tanto el ácido zoledrónico como los otros bisfosfonatos puedan ser prescritos en algunos pacientes al mismo tiempo que se administra radio-223, a pesar de que no está claro si esta coadministración de bifosfonatos tendrá un impacto en la eficacia del radio-223. La única evidencia disponible es el análisis de subgrupos del ensayo ALSYMPCA considerando los pacientes que recibieron bifosfonatos y los que no lo recibieron, y parece que no hay diferencias en la supervivencia global en ambos grupos (tabla 2). Tabla 2. Análisis de subgrupos para los pacientes que recibieron el radio-223 con o sin bifosfonatos SG = supervivencia general; 95% IC = intervalo de confianza al 95% de confianza Se desconoce si este análisis de subgrupos tiene el poder estadístico suficiente como para detectar diferencias, pero ante la falta de más estudios es muy probable que el uso de bifosfonatos no afecte a la eficacia del radio-223, por lo tanto ambos fármacos pueden incorporarse en el algoritmo clínico. 1.3 Posicionamiento del radio-223 frente a la quimioterapia El radio-223 se utiliza en pacientes que han sido tratados previamente con quimioterapia basada en docetaxel y tienen en el momento actual progresión de la enfermedad, o que son resistentes o refractarios al tratamiento con docetaxel, o que aún no habiéndolo recibido no está indicado por riesgo de toxicidad o contraindicación. 9

10 Para esta población diana existen hoy día diversas opciones terapéuticas y por ello va a ser motivo de discusión a la hora de desarrollar un algoritmo terapéutico. La primera decisión es definir los pacientes que van a ser elegibles para la quimioterapia, sin embargo y de modo rápido, podemos decir que no existe consenso. Se han propuesto diversas variables como el estado funcional, medido por la escala ECOG (en inglés, Eastern Cooperative Oncology Group) o el índice de Karnofsky, el número y gravedad de las comorbilidades, la edad, la presencia de pérdida de peso, etc., sin embargo, los pacientes de los ensayos clínicos están muy seleccionados y, genera dudas sobre la aplicabilidad de los resultados a otros pacientes de la práctica clínica habitual. Por lo tanto, considerar la opción de quimioterapia para un paciente en relación a una determinada puntuación en la escala de Karnofsky o ECOG es arbitrario, y de igual modo, esperar a que un paciente alcance un determinado umbral de síntomas para indicar un fármaco tampoco está justificado. Esto es uno de los límites fundamentales de la medicina basada en la evidencia y entra en juego la práctica clínica y la capacidad de decisión y experiencia de los expertos para tomar las decisiones más acertadas. En este sentido cobra una enorme importancia los estudios poblacionales que incluyen una representación real de los pacientes con cáncer de próstata metastásico. Además, y como ejemplo, la Sociedad Internacional de Geriatría Oncología (en inglés, International Society of Geriatric Oncology -SIOG-) afirman que las decisiones en el cáncer de próstata avanzado se deben basar en la calidad de vida del paciente y no sólo en la edad cronológica. De este modo, en los pacientes que el experto considere no candidato para la quimioterapia, el radio-223 cubre una necesidad clínica vacía hasta hace poco, ya que es una opción de tratamiento con beneficio en la supervivencia demostrada clínicamente. Anteriormente las opciones disponibles incluían radioterapia, estroncio-89 y el samario-153 lexidronam, todos ellos con eficacia en el control del dolor pero sin impacto en la supervivencia de los pacientes. La población incluida en el ensayo ALSYMPCA fueron hombres que no eran aptos a docetaxel (43%) y otros pretratados con esta línea de quimioterapia (57%). Esto hace que las comparaciones entre los ensayos sean difíciles, y de hecho, los criterios de elegibilidad en los estudios desarrollados en el CPRCm se han centrado históricamente en una población de pacientes distinta, y no han incluido los hombres que no fueran aptos para la quimioterapia basada en docetaxel, los cuales pueden tener incluso una menor supervivencia que los pacientes candidatos a quimioterapia. Por otra parte, actualmente en los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que han progresado al tratamiento con docetaxel existe la posibilidad de abiraterona en combinación con prednisona, cabazitaxel o enzalutamida, pero todos ellos actualmente está en la misma posición que el radio-223, siempre y cuando la diseminación de la enfermedad sea ósea y no haya metástasis viscerales. Cualquiera de estas opciones debe ser preferida al retratamiento con docetaxel, que fue considerado antes de 2010 como una opción razonable, sin ninguna prueba de un aumento en la supervivencia para los pacientes que experimentaban progresión tras la interrupción de la primera línea con 10

11 docetaxel. El segundo punto de controversia que ha surgido con el advenimiento de todos estos fármacos es el orden de administración para conseguir la máxima eficacia en cuanto impacto en la supervivencia. De hecho, la importancia de un enfoque racional e individualizado para la terapia post-docetaxel es ya evidente en la práctica clínica, y no hay evidencia o expectativa que los pacientes serán capaces de obtener un beneficio de sólo un fármaco, y más teniendo en cuenta sus mecanismos de acción totalmente diferentes. Por lo tanto, es esperable que muchos pacientes reciban la mayoría de estos tratamientos a lo largo de la evolución de la enfermedad. Para maximizar la exposición a tales tratamientos, el manejo de la enfermedad debe ser entendido como un todo, en lugar de optar por uno u otro tratamiento de forma aislada tras la progresión a docetaxel. Por otra parte, la decisión de iniciar el tratamiento por cualquiera de estas opciones, sería más conveniente tomarla precozmente tras confirmar la progresión de la enfermedad, y no necesariamente esperar al desarrollo de los síntomas, si queremos maximizar todas las posibilidades terapéuticas mientras el estado funcional del paciente sea adecuado. Además, la elección de una u otra alternativa debe basarse en la probabilidad de que el paciente reciba el siguiente fármaco cuando la enfermedad progrese, ya que aunque no existen ensayos clínicos que comparen directamente estos fármacos, no existen prácticamente diferencias en el beneficio absoluto de la supervivencia global para cada uno de ellos (tabla 3). De este modo, el beneficio absoluto de 3,6 meses observados en el ensayo ALSYMPCA es similar a la diferencia de 2,9 meses observada en el ensayo TAX- 327 con docetaxel en primera línea o la diferencia de 2,4 meses en la población de pacientes pretratados con docetaxel del ensayo TROPIC que reciben cabazitaxel en segunda línea, teniendo en cuenta que en estos dos últimos ensayos la rama control fue mitoxantrona más prednisona. Los ensayos con abiraterona y enzatulamida, en una población de pacientes pretratados con docetaxel, han demostrado una diferencia mediana de la supervivencia global de 3,9 y 4,8 meses, respectivamente, sin embargo el grupo control recibió placebo. Por otra parte, no hay pruebas suficientes que demuestren que el docetaxel y cabazitaxel puedan prevenir o retrasar los eventos relacionados con el esqueleto (ERE), a pesar de que sean efectivos en la paliación del dolor e incrementen el tiempo hasta la progresión de la enfermedad. En cambio, la abiraterona ha demostrado retrasar el tiempo hasta el primer ERE en el ensayo COU- AA -301, y desconocemos tal resultado para la enzalutamida, ya que aunque en el ensayo AFFIRM fue un objetivo secundario, no ha sido comunicado. 11

12 Tabla 3. Beneficio en la Supervivencia Global (SG) en CPRCm según los ensayos fase III publicados CPRCm: cáncer de próstata resistente a la castración metastásico. SG: supervivencia global MTS: mejor tratamiento de soporte Por último, es muy probable que algunos fármacos como la abiraterona o la enzalutamida se posicionen próximamente incluso antes del docetaxel y sean las primeras alternativas de elección en la mayoría de los casos, dado que los ensayos más recientes en pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración previo al tratamiento de quimioterapia (COU-AA-302, PREVAIL, respectivamente), han demostrado un beneficio en la supervivencia, con un perfil de seguridad mejor y además la administración es por vía oral. Estos cambios pueden suponer en un futuro un perfil de pacientes con cáncer de próstata metastásico distinto al actual. Por lo tanto, este algoritmo propuesto va a estar en continuo cambio dependiendo de los resultados de futuros ensayos y de las variaciones que surjan en las características clínicas de los pacientes con diseminación ósea por cáncer de próstata. Además es posible que se combinen estos agentes con radio-223 basado los perfiles de toxicidad no superponibles. 12

13 2 DEFINICIÓN DEL PERFIL DEL PACIENTE CANDIDATO A RADIO Perfil del paciente en base a las características clínicas Para la definición del perfil del paciente candidato a radio-223 analizaremos las características de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos publicados, con el fin de encontrar rasgos diferenciadores con respecto a los otros fármacos que permitan identificar, si fuera posible, el paciente para el cual el tratamiento con radio-223 pueda ser eficaz en cuanto a impacto en la supervivencia global (tabla 4). Uno de los factores pronósticos más estudiados y que diferencia claramente distintos subgrupos de pacientes es el estado funcional del paciente. El ensayo ALSYMPCA incluyó un 13% porcentaje de pacientes con un estado funcional mayor o igual a 2 en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS), todos ellos con metástasis óseas, a diferencia de los ensayos TROPIC, AFFIRM y COU-AA-301 que incluyó pacientes con diseminación ósea y visceral, lo cual es lógico teniendo en cuenta que el radio-223 se une de modo natural a las áreas de formación de hueso, principalmente el hueso trabecular osteogénico, fracturas o metástasis. Los pacientes con estado ECOG-PS entre 2 y 3 tuvieron una menor probabilidad de beneficiarse del tratamiento, aunque el número de pacientes incluido fue bajo. Otro factor que también se ha relacionado con un mal pronóstico es el volumen tumoral aunque hay que interpretarlo con precaución ya que la volumetría tumoral medida en la imagen anatómica no siempre se correlaciona con la biología tumoral. De este modo, en los ensayos ALSYMPCA y AFFIRM se analizó el número de metástasis óseas como un factor de confusión que podría influir en los resultados. El porcentaje de pacientes con más de 20 metástasis óseas o un superscan fue similar en ambos estudios, un 41% y un 37,8%, respectivamente. En este subgrupo de pacientes el tratamiento con radio-223 redujo el riesgo de muerte por cáncer de próstata en un 46%, un porcentaje incluso superior al del grupo de pacientes con un número menor de metástasis; y la enzalutamida, redujo el riesgo de muerte en un 33%, beneficiando más al grupo de pacientes con menos de veinte metástasis. Este punto diferencia el radio-223 de los otros fármacos, sugiriendo que puede ser de primera elección en pacientes con diseminación ósea y un volumen tumoral importante, aunque no hay que olvidar que es igualmente beneficioso cuando el volumen tumoral es menor. Un parámetro correlacionado con la carga tumoral es el nivel de la fosfatasa alcalina (en inglés, Alkaline phosphatase ALP-), que de igual modo, muestra una mayor reducción en el riesgo de muerte cuando el valor es superior a 220 U/L (HR 0,62, IC 95%: 0,49 a 0,79). La resistencia a las drogas citotóxicas se considera desde hace más de 30 años como una de las principales causas de fallo clínico a la quimioterapia, los cuales desarrollan resistencia en el curso del tratamiento y a pesar de haber presentado respuesta inicial al 13

14 mismo. De este modo, los pacientes que han recibido múltiples líneas de tratamiento van a tener un tumor con un fenotipo de resistencia a múltiples drogas y, por tanto, es esperable que tengan un peor pronóstico. En los ensayos de registro de cabazitaxel, abiraterona y enzatulamida, el porcentaje de pacientes con dos o más líneas previas de quimioterapia fue similar, pero no ha sido comunicado en el ensayo ALSYMPCA. Sin embargo, un 43 % de los pacientes tratados con radio-223 no habían recibido quimioterapia previa por no ser elegibles, lo cual como hemos visto, la mayoría de las veces es a criterio del experto, y no existe una uniformidad de criterios sobre las contraindicaciones de la quimioterapia, aunque generalmente viene motivado por ser pacientes de mal pronóstico en base un deterioro importante del estado funcional (medido por un ECOG mayor a 2), fragilidad (entendido como una disminución en la reserva homeostática y de la resistencia del individuo frente al estrés) o la edad avanzada (un 28% tuvieron más de 75 años, y la edad máxima de los pacientes incluidos fue de 90 años). Otro factor que puede definir el perfil del paciente idóneo para un fármaco es la refractariedad o resistencia a un tratamiento previo, definido como la progresión en el curso de la terapia o la respuesta o estabilización inicial y progresión en las 4 semanas posteriores. Esta resistencia es directamente proporcional al número total de células tumorales presentes y a la tasa de mutaciones. En el estudio TROPIC, entre los pacientes que habían recibido docetaxel, se comunicó que un 72% habían progresado en menos de tres meses de finalizar el tratamiento, mientras que el porcentaje de pacientes refractarios a docetaxel fue del 30% en el ensayo COU-AA-301, y no ha sido documentado en los ensayos ALSYMPCA ni AFFIRM, ya que el único criterio de inclusión fue que hubieran recibido docetaxel, o también en el estudio con radio-223, que no fueran elegibles al docetaxel, por lo que se incluyó un grupo de pacientes con una sensibilidad distinta a los posteriores tratamientos, incluyendo algunos refractarios al docetaxel, y otros potencialmente sensibles a dicho fármaco por haber tenido una respuesta mantenida durante más de 3 meses. No está claro si esta heterogeneidad de pacientes influye de igual manera en los resultados de los ensayos publicados. De este modo, en el ensayo TROPIC, los pacientes menores de 65 años cuya enfermedad progresó más allá de 3 meses de finalizar el docetaxel, obtuvieron un beneficio menor con cabazitaxel, a diferencia del ensayo ALSYMPCA, en el que no se observaron diferencias en el beneficio de supervivencia independientemente de si los pacientes habían recibido o no docetaxel (Hazard Ratio HR- 0,710 frente a 0,745). En cuanto a las características del dolor y la repercusión en la calidad de vida del individuo no podemos extraer una idea clara a partir de las publicaciones de estos ensayos ya que las escalas utilizadas para la evaluación del dolor fueron distintas. En general podemos decir que al menos la mitad de los pacientes tenían una intensidad de dolor moderado o intenso en el ensayo con radio-223, mientras que la intensidad del dolor de los pacientes incluidos en los ensayos con abiraterona, cabazitaxel o enzalutamida fue mayoritariamente leve. En el estudio ALSYMPCA se utilizó la escala de la OMS (Organización Mundial de la Salud) que gradúa la intensidad del dolor en base a la necesidad de un determinado tipo de analgésicos. Mientras que en los estudios TROPIC, COU-AA-301 y AFFIRM se utilizó el cuestionario Brief Pain Inventory (BPI) que evalúa la intensidad del 14

15 dolor y el impacto en las actividades de la vida del paciente, por lo tanto no son equivalentes ni existe una correspondencia, lo cual dificulta la interpretación de los resultados. Aún esto, podemos decir que en el ensayo ALSYMPCA, el 56% de los pacientes tenían un nivel de dolor de intensidad 2 o superior (escala de la OMS), en comparación con una puntuación mediana de 3 (rango 0-10) según Brief Pain Inventory en el ensayo COU-AA-301, un 46 % de cualquier intensidad en el estudio TROPIC y un 28,3 % de los pacientes en el ensayo AFFIRM tuvieron una puntuación de 4 o más en la escala BPI. En conclusión, el ensayo ALSYMPCA incluyó como hemos visto una población de pacientes con CPRC con diseminación ósea de mal pronóstico caracterizados por un alto volumen tumoral (>20 metástasis óseas), intensidad del dolor moderada y severa, y/o no elegibles para quimioterapia, con una reducción del riesgo de muerte por cáncer de próstata similar a otros pacientes con mejor pronóstico. Por lo tanto, podemos identificar el perfil del paciente candidato para radio-223 como un CPRCm con diseminación ósea y sin enfermedad visceral, sintomático, sin incontinencia fecal, y que haya recibido previamente docetaxel o no sea candidato para este tratamiento. Antes de pautar el tratamiento deberemos tener en cuenta que el tratamiento con radionúclidos está contraindicado si existe mielosupresión, función renal alterada, compresión medular y/o fracturas óseas inminentes. Los parámetros hematológicos recomendados son: hemoglobina >9 g/dl, recuento leucocitario >4 109/L y plaquetario > /L. Cabe evaluar la reserva hematopoyética mediante una correlación del recuento hemático completo en sangre periférica con la extensión del tumor en la gammagrafía ósea convencional. Una infiltración difusa, mediante una imagen de superscan, o una hipercaptación en los huesos largos proximales indican que la médula ha sido sustituida en gran medida por el tumor y entrañan un pronóstico desfavorable. Una función renal deficitaria retrasará el aclaramiento de la mayoría de los radiofármacos con afinidad ósea, lo que lleva aparejado un aumento de la dosis en todo el organismo y un posible incremento de la toxicidad. En la población de más edad es frecuente el hallazgo de una alteración renal moderada o una obstrucción de la unión vesicoureteral que debe ser tratada adecuadamente antes de la administración de los radionúclidos. Los parámetros recomendados de la función renal son: urea <12 mmol/l y creatinina <200 mmol/l. La incontinencia urinaria conlleva un peligro de contaminación y debe tratarse mediante cateterización de la vejiga antes de la administración de los radiofármacos. 15

16 Tabla 4. Características basales de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos Prog: Progresión de la enfermedad 2.2 Selección del fármaco en base al perfil de toxicidad Los efectos secundarios no hematológicos más comunes del radio-223 en el ensayo ALSYMPCA fueron diarrea, náuseas, vómitos y estreñimiento (tabla 5 y 6). Sin embargo, la frecuencia de náuseas y estreñimiento fue similar en el grupo tratado con radio-223 que en el de placebo. Menos del 2% de estos efectos secundarios gastrointestinales fueron grado 3 o 4 según la escala CTC-NCI 3.0 (Common Toxicity Criteria-National Cancer Institute versión3.0). Los efectos adversos hematológicos más frecuentes del radio-223 fueron anemia y trombocitopenia, que se observaron en el 31% y 12 % de los pacientes, de los cuales en el 13% y 6% fueron grado 3 o 4, respectivamente. En general, alrededor del 10 % de los pacientes que recibieron radio-223 tuvieron algún efecto adverso grado 3 o superior, sin embargo, dicha toxicidad se produjo en las dos primeras semanas de tratamiento y volvió a la normalidad a las pocas semanas, y ninguno de los pacientes interrumpieron el tratamiento por toxicidad. En contraste con otros radioisótopos, el radio-223 presenta una menor mielotoxicidad, lo que permite la administración de dosis consecutivas. Predomina la neutropenia sobre la trombocitopenia, a diferencia de otros radionúclidos, como el estroncio-89 y samario-153, que causan con mayor frecuencia trombocitopenia. También los radionúclidos β-emisores se excretan por vía renal, en contraste con el radio-223 que se elimina a través del intestino delgado, lo cual puede suponer una importante ventaja en los pacientes con CPRCm. En comparación con los fármacos citotóxicos, el radio-223 presenta un perfil de toxicidad significativamente mejor, fundamentalmente por una menor toxicidad hematológica y gastrointestinal. Uno de los extremos estaría ocupado por el cabazitaxel, que en el ensayo 16

17 TROPIC presentó, una toxicidad grado 3 o 4, en forma de diarrea o neutropenia, en el 6,2% y 81,7 % de los pacientes, respectivamente, y se documentaron un 7,5% de casos de neutropenia febril y un 5 % de muertes tóxicas. En el otro extremo encontraríamos a las terapias que bloquean la síntesis de andrógenos o que actúan sobre el receptor androgénico, que tienen un perfil de toxicidad distinto al radio-223, y generalmente son bien tolerados. Los pacientes tratados con acetato de abiraterona pueden presentar efectos secundarios relacionados con el exceso de mineralocorticoides debido al mecanismo de acción de este fármaco, tales como edemas, hipertensión e hipokalemia, por lo que se necesita la administración de prednisona. Menos del 2% de los pacientes presentaron neutropenia o trombocitopenia grave, y 7% tuvieron anemia grado 4. Por otra parte, las reacciones adversas más frecuentes con la enzalutamida fueron sofocos (20%, 0% grado 3) y cefalea (< 1% graves), y el efecto secundario grado 3 o 4 más común fue la astenia (6%, grado 3). Además en el 0,8% de los pacientes tratados con enzalutamida se observaron crisis epilépticas. Tabla 5. Frecuencia de toxicidad hematológica y dolor óseo con los diferentes radionúclidos Tabla 6. Frecuencia de toxicidades grado 3 y 4 con los nuevos fármacos en CPRCm 17

18 3 CONCLUSIONES La incorporación del radio-223 en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración con metástasis óseas dará lugar a una reducción en el número de hospitalizaciones y medicamentos utilizados para tratar los eventos relacionados con el esqueleto (ERE) además de aumentar la supervivencia global de los pacientes, con pocos eventos adversos grado 3-4. El desarrollo clínico se dirige en varias direcciones: 1) continuar evaluando su eficacia y toxicidad en los estudios de acceso expandido (ensayos NCT y NCT ); 2) explorar diferentes esquemas de administración y su uso en diferentes poblaciones de pacientes; 3) combinación con otros agentes y 4) estudio de nuevas medidas de evaluación de la actividad. El hecho de que el radio-223 presente un mecanismo de acción diferente en comparación con la quimioterapia y los agentes hormonales, y que sea un tratamiento bien tolerado lo convierten en un agente ideal para la combinación con otros fármacos. Será interesante saber si su combinación con otros agentes antineoplásicos resulta en un beneficio clínico para los pacientes. 18