Tratamiento del cáncer de próstata resistente a castración: realidades y retos. Javier Cassinello Hospital Universitario de Guadalajara

Transcripción

1 Tratamiento del cáncer de próstata resistente a castración: realidades y retos Javier Cassinello Hospital Universitario de Guadalajara

2 Changing treatment paradigm for mcrpc ADT Suppression of gonadal androgens by medical or surgical castration 1 Cabazitaxel EMA approved in 2011 for hormone-refractory metastatic prostate cancer previously treated with docetaxel 6 Radium-223* FDA approved for treatment of men with CRPC, symptomatic bone metastases and no known visceral metastatic disease s Docetaxel FDA and EMA approved for treatment of hormone-refractory metastatic prostate cancer 2,3 Sipuleucel-T FDA and EMA approved for treatment of asymptomatic or minimally symptomatic mcrpc 4,5 Abiraterone EMA approved for treatment of men with mcrpc previously treated with docetaxel 7 Enzalutamide FDA and EMA approved in 2012 and 2013 for treatment of men with mcrpc previously treated with docetaxel 9,10 *Not approved in Europe. ADT=androgen-deprivation therapy; EMA=European Medicines Agency; FDA=Food and Drug Administration; mcrpc=metastatic castration-resistant prostate cancer. 1.Higgins C, et al. Arch Surg 1941;43: Taxotere (docetaxel). Prescribing information. April Taxotere (docetaxel). Summary of product characteristics. August Provenge (sipuleucel-t). Prescribing information. June EMA Press release 28 June Last accessed September Jevtana (cabazitaxel). Summary of product characteristics. September Zytiga (abiraterone). Summary of product characteristics. August Xofigo (radium 223). Prescribing information. May Xtandi (enzalutamide). Summary of product characteristics. July Xtandi (enzalutamide). Prescribing information. August 2012.

3 6 Nuevos agentes en el CPRC Sipuleucel-T ( Provenge ) Supervivencia (2010) Cabazitaxel (Jevtana ) Supervivencia (2010) Denosumab (Xgeva ) SRE metástasis (2010) Abiraterona (Zytiga ) Supervivencia (2011) Enzalutamida (Xtandi ) Supervivencia (2012) Radium-223 (Xofigo ) Supervivencia (2012)

4 C P R C

5 Beneficio en SG en CPRCm: Fases III Trial/Agent Approved IMPACT [1] (Sipuleucel-T vaccine) TAX 327 [2] (Docetaxel) TROPIC [3] (Cabazitaxel) COU-AA-301 [4] (Abiraterone acetate) COU-AA-302 ALSYMCA Radium-223 AFFIRM Enzalutamida Disease State Comparator HR P Value Chemo-naive CRPC Chemo-naive CRPC Post-docetaxel CRPC Post-docetaxel CRPC Pre-docetaxel Placebo Mitoxantrone Prednisone Mitoxantrone Prednisone Placebo Prednisone < < Pre/postdocetaxel Placebo < Postdocetaxel Placebo < Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363: Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351: de Bono JS, et al. Lancet. 2010;376: de Bono J, et al. N Engl J Med. 2011;364: Paker C, et al N Engl J Med. 2013; 369: Scher HI, et al. N Engl J Med. 2012; 367:

6 Beneficio en SG en CPRCm: Fases III Trial/Agent Approved IMPACT [1] (Sipuleucel-T vaccine) TAX 327 [2] (Docetaxel) TROPIC [3] (Cabazitaxel) COU-AA-301 [4] (Abiraterone acetate) COU-AA-302 ALSYMCA Radium-223 AFFIRM Enzalutamida Disease State Comparator HR P Value Chemo-naive CRPC Chemo-naive CRPC Post-docetaxel CRPC Post-docetaxel CRPC Pre-docetaxel Placebo Mitoxantrone Prednisone Mitoxantrone Prednisone Placebo Prednisone < < Pre/postdocetaxel Placebo < Postdocetaxel Placebo prednisona < Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363: Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351: de Bono JS, et al. Lancet. 2010;376: de Bono J, et al. N Engl J Med. 2011;364: Paker C, et al N Engl J Med. 2013; 369: Scher HI, et al. N Engl J Med. 2012; 367:

7 10 de Enero de 2013 COU-AA-302

8 SLPr: 16.5 vs 8.3 m (dif: 8.2m) HR: 0.53 (95% CI, ) Ryan et al. New England Journal of Medicine 2013, 368(2):

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10 27 septiembre 2012

11 AFFIRM: Supervivencia global HR = 0.63 (95%CI: ); p< % reduction in risk of death Enzalutamide: 18.4 months (95% CI: 17.3 NYR) Survival (%) Placebo: 13.6 months (95% CI: ) 4.8 month difference in median overall survival N o at risk: Enzalutamide, n = Placebo, n = 0 0 Scher et al. NEJM Aug 15. [Epub ahead of print] (2012) Duration of overall survival (months) CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NYR, not yet reached

12 PREVAIL: Ensayo Clínico fase 3 de enzalutamida en CPRCm en progresión tras Deprivación Androgénica Pacientes: 1717 varones con CPRCm en progresión Asintomático/ levemente sintomático No Quimioterapia previa Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio R A N D O M I Z A D O 1:1 Enzalutamida 160 mg/día (capsulas) n=872 Placebo n=845 Objetivos Co-primarios: SG rpfs CRPCm=Cáncer de Próstata resistente a castración metastásico SG=Supervivencia Global; rpfs=supervivencia Libre de Progresión Radiográfica. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation; ClinicalTrials.gov identifier: NCT

13 Enzalutamida redujo el riesgo de muerte un 29% 100 HR=0.706 (95% CI: ); p< Supervivencia (%) Placebo Enzalutamida Meses Enzalutamida, n Placebo, n Mediana estimada de SG, meses (95% IC): Enzalutamida: 32.4 (30.1, NYR); Placebo: 30.2 (28.0, NYR) NYR = Not Yet Reached Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation. Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia

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15 3.6 m

16 Historia Natural del Cáncer de Próstata Tamaño y actividad del tumor (medido según nivel de PSA) Terapia deprivación andrógenos Tratamiento local Docetaxel Cuidados paliativos Exitus Pre metastásico Asintomático Sensible a la castración Años 10 11,5 Metastásico Sintomático Resistente a la castración

17 Historia Natural del Cáncer de Próstata Tamaño y actividad del tumor (medido según nivel de PSA) Terapia deprivación andrógenos Tratamiento local Docetaxel Cuidados paliativos Exitus Pre metastásico Asintomático Sensible a la castración Años 10 11,5 Metastásico Sintomático Resistente a la castración. Sipuleucel Abiraterona Enzalutamida Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium-233 (pre y post TXT)

20 Algoritmo de tratamiento tras progresión PSA Heindenreich, A. et al. Guidelines on Prostate Cancer. EAU 2013

21 Alternativas terapéuticas en el tratamiento del CPRC En pacientes sin quimioterapia Sipuleucel Abiraterona Radium-223 (si sólo metástasis óseas + ganglionares y dolor, en unfit para docetaxel) (Enzalutamida)..ensayo PREVAIL Tras fracaso a docetaxel Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium-223 (si sólo metástasis óseas + ganglionares y dolor)

22 Alternativas terapéuticas en el tratamiento del CPRC En pacientes sin quimioterapia Sipuleucel Abiraterona Radium-223 (si sólo metástasis óseas + ganglionares y dolor, en unfit para docetaxel) (Enzalutamida)..ensayo PREVAIL Tras fracaso a docetaxel Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium-223 (si sólo metástasis óseas + ganglionares y dolor)

23 Criterios de inclusión similares ( post QT) Abiraterone 1 Cabazitaxel 2 Enzalutamide 3 Median age, yr years, % ECOG 0-1, % Pain at baseline, % Median PSA, ng/ml Number previous chemotherapy lines, % Non-bone or LN metastases, % de Bono J, et al. N Engl J Med. 2011;364: ; 2. de Bono J, et al. Lancet. 2010;376: ; 3. Scher H, et al. N Engl J Med. 2012;367:

24 Supervivencia similares (post QT) TROPIC cabazitaxel study 1 ALSYMPCA radium-223 study 3 COU-AA-301 abiraterone study 2 AFFIRM enzalutamide study 4 CI=confidence interval; HR=hazard ratio; OS=overall survival. 1. de Bono JS, et al. Lancet 2010;376: Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13: Parker CP, et al. N Engl J Med 2013;369: Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367:

25 Tratamiento del CPRC NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La elección será en función de: -fármaco disponible -situación del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncólogo

26 C P R C CRITERIOS CLÍNICOS

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28 AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION CRPC-Guideline

29 American Urological Association (AUA) Guidelines Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline 1 CRPC no metastásico asintomático 2 mcrpc asintomático o mínimamente sintomático, sin quimioterapia previa con docetaxel 3 mcrpc sintomático, con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel. 4 mcrpc sintomático con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel 5 mcrpc sintomático, con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel 6 mcrpc sintomático, con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel : sin QT y en función de síntomas y PS 5 y 6: con QT y en función del PS

30 C P R C CRITERIOS CLÍNICOS

31 (1) CPRC asintomáticos / pauci-sintomáticos Sipuleucel-T: estudio IMPACT no impacto en SLP ni en PSA (alternativas en estudio: PROSTVAC) Abiraterona : COU-AA-302 ( posible mejor nicho) [Enzalutamida] PREVAIL Docetaxel TAX Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363: Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351: de Bono JS, et al. Lancet. 2010;376: de Bono J, et al. N Engl J Med. 2011;364: Paker C, et al N Engl J Med. 2013; 369: Scher HI, et al. N Engl J Med. 2012; 367:

32 (2) CPRC Sintomáticos Docetaxel : de elección (estudio TAX-327) [Abiraterona (en unfit para docetaxel, NCCN 2014)] [Enzalutamida (en unfit para docetaxel, NCCN 2014] Radium 223 (sólo metástasis óseas) (estudio ALSYMCA) Paker C, et al N Engl J Med. 2013; 369: Tannock I et al. N Engl J Med 2004, 351 (15): , 2004

33 (3) CPRC Post-docetaxel Abiraterona: COU-AA-301 -más útil en pacientes con nivel altos de andrógenos basales (CJ Ryan, JCO 2013, 31: ) -toxicidad acumulada de QT previa Cabazitaxel : TROPIC -resistencia a docetaxel, escasa respuesta al TDA inicial y otros. Enzalutamida: AFFIRM -no precisa corticoides Radium 223 : ALSYMCA -solo metastasis óseas 1 Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363: Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351: de Bono JS, et al. Lancet. 2010;376: de Bono J, et al. N Engl J Med. 2011;364: Paker C, et al N Engl J Med. 2013; 369: Scher HI, et al. N Engl J Med. 2012; 367:

34 (4) CPRC Post-docetaxel ( secuencias posibles) Abiraterona: Cabazitaxel : Cabazitaxel : Abiraterona: Enzalutamida Abiraterona Abiraterona Enzalutamida Enzalutamida: Radium 223 Enzalutamida: Radium 223 Cabazitaxel : Radium 223 Cabazitaxel : Radium 223 Abiraterona: Abiraterona: Cabazitaxel : Enzalutamida: Enzalutamida: Cabazitaxel : Radium 223 Radium 223

35 Abiraterona post docetaxel en pacientes con gran carga tumoral y rápida evolución de enfermedad 68 años. PSA: ng/ml Adenocarcinoma próstata Gleason 9 ( Estadio IV) Progresión a los 6 meses de BAC y retirada bicalutamida Gran dolor Inicia docetaxel

36 Docetaxel x 4 ciclos PSA 839, 932, 901, 975 ng/ml. Dolor EVA 8-9 ECOG 2 Masa en L4 Radioterapia paliativa 30 Gy Tratamiento sistémico Cabazitaxel? Abiraterona? Características: Gleason 9 corto tiempo CPSC refractario TXT gran carga tumoral ECOG 2

37 Tratamiento aplicado y evolución clínica Inició Abiraterona a dosis de 1000 mg + prednisona 5 mg /12 h -Progresiva mejoría del dolor que permite retirar los opiáceos. Aumento del PS -Descenso del PSA: 827, 150, 110 ng/ml

38 Evolución Clínica Ausencia de dolor. ECOG 0-1 Continuó con Abiraterona X 6 meses Recibió cabazitaxel x 5 ciclos Tratamiento sintomático Éxitus tras 2 años y 3 meses desde el debut de la enfermedad

39 Abiraterona POSTQUIMIO 1.200, ,00 BAC Evolución del PSA ABIRATERONA 800,00 600,00 400,00 Docetaxel PSA (ng/ml) 200,00 0,00

40 Realidades en el paciente con CPRC tras quimioterapia 1. En pacientes con rápida evolución de enfermedad y gran carga tumoral el tratamiento de elección puede ser también la abiraterona. Fizazi K et al. Lancet Oncol. 2012;13: La presencia de dolor intenso ( EVA > 7) también responde a la abiraterona. Logothetis C et al. Lancet Oncol 2012;13:12: La presencia de metástasis viscerales puede ser también una indicación de abiraterona Goodman et al. COU-AA Ante un Gleason elevado ( > 8), hay también indicación de abiraterona Fizazi K et al. ASCO GU Los pacientes con ECOG 2 se benefician de maniobras hormonales, incluida la abiraterona y enzalutamida Lacovelli R et al. Prostate Cancer and Prostate Disease 2013

41 Abiraterona en un paciente con CPRC metastático y oligosintomático que no ha recibido quimioterapia. 75 años pt3 Nx M0 R1 Gleason 7 (4+3). PSA=15 Progresión tras 29 m de BAC Adenopatía en cadena Ilíaca común derecha PSA 32 ng/ml Septiembre de 2012

42 EVOLUCIÓN CLÍNICA Noviembre-2012: criterios COU-AA-302 [PCWGT] no síntomas, PSADT. Inicia ABIRATERONA + prednisona Evolución PSA: Diciembre 2012: 5 ng/ml Enero 2013: 0.2 ng/ml Marzo 2013: 0.0 ng/ml Mayo 2013: 0.0 ng/ml Julio 2013: 0.0 ng/ml paciente asintomático y con excelente tolerancia a abiraterona

43 Adenopatía en cadena Ilíaca común derecha Junio de 2013 (tras 7 m con ABI)

44 Adenopatía en cadena Ilíaca común derecha Enero de 2014 (tras 14 meses de ABI)

45 Abiraterona PREQUIMIO 35 Evolución del PSA 30 ABIRATERONA BAC PSA (ng/ml) jun-08 sep-08 dic-08 mar-09 jun-09 sep-09 dic-09 mar-10 jun-10 sep-10 dic-10 mar-11 jun-11 sep-11 dic-11 mar-12 jun-12 sep-12 dic-12 mar-13 jun-13 sep-13 dic-13 mar-14

46 Realidades en el paciente con CPRC sin quimioterapia 1. La abiraterona es activa en pacientes con un corto periodo de hormonosensibilidad Oudard S et al. ASCO GU Ante un Gleason elevado ( > 8), se mantiene la actividad de los tratamientos hormonales 3. Los pacientes ancianos ( > de 75 años) sí se benefician de tratamientos hormonales. M Smith et al. Eur Cancer Congress 2013

47 Cuestiones abiertas en el CPRC y vías de progreso 1 Hay datos para una secuencia de tratamientos? 2 Es posible combinar agentes 3 Nuevas drogas en CPRC

48 Secuencia de tratamientos 1 Generación de hipótesis (estudios retrospectivos y con pocos pacientes 1 Abiraterona-docetaxel Mezynski, 2012 (n=35); PSA 50%: 26% (13-43%) SG: 12.5 m ( ) Azad, ASCOGU 2014 (n=40),igual tasa de PSA >50%: en pacientes respondedores a abiraterona como no respondedores, por lo que la actividad anti - tumoral de Docetaxel en CPRCm puede ser independiente de la respuesta a la administración previa de AA y que la QT sigue siendo una opción terapéutica en pacientes que no responden a AA. Aggarwall, ASCOGU 2012 (n=14), PSA >50%: 71% Tratamiento previo con Abiraterona no parece causar disminución de la respuesta a docetaxel Mukherji D et al. Cancer Mestastases Rev 2014

49 La administración de AA antes que docetaxel reduce la eficacia de los taxanos? TAX327 1 (DOC c3s) Phase I-II 2 (ABI DOC c3s) Descenso del PSA 50% 45% 25.7% Tiempo a progresión del PSA (mediana) Supervivencia global (mediana) 7.7 mo 4.6 mo 20.8 mo 12.5 mo SECUENCIA: La administración previa de AA provoca una reducción de la eficacia de los taxanos 1. Mezinski & De Bono Crit Rev Oncol Hematol, 2011, 78 (suppl 1), ECCLU abstracts 2. Tannock et al. NEJM 2005, 351:

50 Docetaxel tras Abiraterona [TITLE] (n= 14); PSA 50%: 71% (Aggarwall, 2012)

51 Secuencia de tratamientos Generación de hipótesis (estudios retrospectivos y con pocos pacientes 2 Abiraterona-cabazitaxel ( post TXT) (n=42) SG= 1.19 años (n=38) PSA 30%: 39% Albiges ASCOGU 2012 (n=38) PSA 50% 56% 3 Cabazitaxel-abiraterona (post TXT) (n=48) SG= 1.48 años (n=89) PSA 50%: 49% Bracarda ESMO 2012 (n=42) SG Doce-cabazitaxe:4,7 meses SG Doce-abiraterona: No alcanzada SG Cabazitaxel-abiraterona: 6,7meses SG abiraterona-cabazitaxel: 4,6 meses Tanto abiraterona como cabazitaxel parecen ser activas secuencialmente una después de otra Mukherji D et al. Cancer Mestastases Rev 2014

52 Secuencia de tratamientos Generación de hipótesis (estudios retrospectivos y con pocos pacientes 4 Abiraterona-enzalutamida (post TXT) (n=33) PSA 50%: 55% (n=39) PSA 50%: 12% (n=23) PSA 50%: 39% (1) (n=35) PSA 50%: 28.6% (n=66) PSA 50%: 29% (1) Mukherji D et al. Cancer Mestastases Rev 2014

53 Secuencia enzalutamida-abiraterona 30 patients treated with abiraterone and prednisone after progressing on enzalutamide and docetaxel PSA decrease 50% in 3% of patients Median PFS was 3.5 months No objective radiographic responses observed PFS=progression-free survival; PSA=prostate-specific antigen. Noonan KL, et al. Ann Oncol 2013;24:

54 Secuencia enzalutamida-abiraterona (2) 38 patients treated with abiraterone and prednisolone after progressing on enzalutamide and docetaxel PSA decrease 50% in three patients (8%) Median PFS was 2.7 months Only one patient (8%) attained a partial response PFS=progression-free survival; PSA=prostate-specific antigen. Loriot Y, et al. Ann Oncol 2013;24:

55 Hipótesis de secuencias (no estudios comparativos) 1 Docetaxel sigue respondiendo tras abiraterona 2 Cabacitaxel retiene actividad tras docetaxel y abiraterona pero desconocemos qué secuencia DCA o DAC impacta más en la supervivencia 3 Enzalutamida se muestra más activa tras abiraterona que la secuencia inversa

56 B COMBINACIONES Combinaciones (1) 2 1 Con DOCETAXEL -bevacizumab -lenalidomida -aflibercept -atrasentan -zibotentan -dasatinib -custirsen

57 B COMBINACIONES Combinaciones (1) 2 1 Con DOCETAXEL SOGUG: Estudio ABIDO DOCETAXEL ABIRATERONA DOCETAXEL +ABIRATERONA

58 Combinaciones (2) B COMBINACIONES 2 Con ABIRATERONA: (20 combinaciones) -quimioterapia, nuevos antiandrógenos (incluye enzalutamida), inhibidores de la vía PI3K/AKT/mTOR, agentes inmunoterápicos, TKI inhibidores de VEGF, MET y Src, 5-alfa-reductasa, etc. -fase II concurrente o secuencial con sipuleucel 3 Con CABAZITAXEL -FASE III con CUSTIRSEN (NCT ) -FASE II con abiraterona (NCT ) -mitoxantrone (NCT ) -carboplatino (NCT )

59 Estudios clínicos en mcprc cabazitaxel abiraterona radium-223 enzalutamida cabozantinib docetaxel sipuleucel

60 Nuevos Tratamientos en INVESTIGACIÓN Dual mechanism (CYP 17 / antiandrogen) TOK-001 (Galeterona) (fase III) 3 CYP 17 inhibition: TAK 700 (Orteronel) [suspendido el estudio fase III post-taxotere por fútil] New inmunotherapy Ipilimumab [en preqt], Prostvac (fase III) Second Generation antiandrogens: ARN 509 (fase III)

61 Nuevos Tratamientos en INVESTIGACIÓN Chaperones inhibition OGX-011 o Custirsen [anti clusterin, chaperone antiapoptotic] [estudio negativo] Inhibidores de MET ( mesenquimal-epithelial transition factor) Cabozantinib (fase III) Derivado carboxamida -3 quinolina, con efectos antiangiogénicos y antiineoplásicos Tasquinimod (fase III) 3

62 CPRC: A) Los logros, las realidades 1.Desarrollo de 5 fármacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC 2.Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos fármacos

63 CPRC: A) Los logros, las realidades Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC Cronificar la enfermedad

64 CPRC: B) Las necesidades, los retos 1. Ausencia de biomarcadores predictivos de respuesta de los distintos fármacos aprobados en el CPRC 2 Se desconoce la mejor secuencia y mejor combinación terapéutica con estos fármacos 3 Tenemos el reto de incorporar nuevos fármacos para el CPRC actualmente en investigación

65 CPRC: B) Las necesidades, los retos Conocer las bases para poder seleccionar, secuenciar y combinar los nuevos agentes para el CPRC Incorporar nuevos tratamientos

66 Historia Natural del Cáncer de Próstata Tamaño y actividad del tumor (medido según nivel de PSA) Terapia deprivación andrógenos Tratamiento local Docetaxel Cuidados paliativos Exitus Pre metastásico Asintomático Sensible a la castración Años 10 11,5 Metastásico Sintomático Resistente a la castración Sipuleucel Abiraterona Enzalutamida Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium-233 (pre y post TXT)

67 Historia Natural del Cáncer de Próstata Tamaño y actividad del tumor (medido según nivel de PSA) Terapia deprivación andrógenos Tratamiento local Docetaxel Cuidados paliativos Exitus Pre metastásico Asintomático Sensible a la castración Años 10 11,5 Metastásico Sintomático Resistente a la castración TAK-700 Tasquinimod ARN-509 Abiraterona Sipuleucel Radium-223 Ipilimumab Enzalutamida Prostvac Abiraterona Cabozantinib Cabazitaxel Ipilimumab Enzalutamida TOK-001 Radium-233

68 CONCLUSIONES (1) CPRC: enfermedad incurable aunque cronificable. Oportunidad para ofrecer un gran beneficio a los pacientes si acertamos con la secuencia de tratamiento Precisamos conocer biomarcadores de respuesta y las mejores secuencias y combinaciones de los agentes conocidos

69 CONCLUSIONES (2) Incorporación próxima de nuevos agentes Hoy en día, la situación clínica y el control estrecho del paciente nos ayuda en la elección del tratamiento Los estudios futuros en CPRC deberían realizar una aproximación terapéutica personalizada a los pacientes

70 MUCHAS GRACIAS