TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO. Dr. M.A. Climent Instituto Valenciano de Oncología

Transcripción

1 TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO. Dr. M.A. Climent Instituto Valenciano de Oncología

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3 Influencia hormonal en cáncer de próstata Hypothalamus LHRH Testes Sertoli Cells Leydig Cells Pituitary FSH LH GnRH Receptor Other Target Tissues Testosterone Androgen Receptor Prostate

4 ENFERMEDAD METASTASICA. TRATAMIENTOS HORMONALES Para la deprivación de la estimulación androgénica: - orquiectomía bilateral - supresión de la LH-RH hipofisaria - análogos de la LH-RH - estrógenos - antiandrógenos esteroideos - inhibición de la acción androgénica en el receptor celular: - antiandrógenos esteroideos - antiandrógenos no esteroideos - flutamida - nilutamida - bicalutamida - Enzalutamida, ARN509 - inhibición de la síntesis de andrógenos suprarrenal e intratumoral: - abiraterona - octeronel (TAK700)

5 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA ENFERMEDAD LOCALIZADA BIOLÓGICA RECAÍDA CLÍNICA SINTOMÁTICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE PTR RT TTO. ADYUVANTE? DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA MESES

6 Tratamiento con HT neo/adyuvante con RT. Conclusiones. La necesidad y duración del tratamiento no está claramente definida, pero: enfermedad localmente avanzada (T3-4, N0-1) estaría indicado tratamiento concomitante y adyuvante hasta 3 años. enfermedad localizada de riesgo (T1b-2, PSA>10, extraprostático, gleason>7) el tratamiento durante 6 meses genera beneficio (D Amico)

7 Docetaxel adyuvante en pacientes tumores localizados de mal pronóstico

8 GETUG 12: ADT+ docetaxel/stramustina vs ADT

9 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA ENFERMEDAD LOCALIZADA BIOLÓGICA RECAÍDA CLÍNICA SINTOMÁTICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE PTR RT TTO. ADYUVANTE DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA CONTINUA VS INTERMITENTE DOCETAXEL X 6 CICLOS MESES?

10 Tto. Hormonal precoz vs tardio Hormonal Therapy vs Observation After Surgery for Node-Positive Prostate Cancer Observation Immediate Therapy P=0.001 Prostate Cancer-Specific Survival Months Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): Survival Benefit of Earlier Hormone Therapy in Nonmetastatic Disease Survival (%) 50 Early Hormones 25 Late Hormones Years Since Randomization Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2):

11 Tto. hormonal precoz vs tardío Loblaw, D. A. et al. J Clin Oncol; 25:

12 Tto. hormonal precoz vs tardío

13 Tto. Hormonal precoz vs tardío

14 Tto. hormonal precoz vs tardío La indicación de tratamiento precoz no se establece de forma clara en la guías. Hay una tendencia creciente al tto. precoz (elevación PSA) Panel de expertos de ASCO: no establece una recomendación clara (no hay claro beneficio en la SG). Deben realizarse más estudios. DEBE VALORARSE CON EL PACIENTE LOS PROS Y CONTRAS En los pacientes M+ debe plantearse el tratamiento conjunto con docetaxel x 6 ciclos

15 TRATAMIENTO HORMONAL. Efectos secundarios. acaloradas Disminución de la líbido. Ginecomastia Osteopenia Aumento de peso Depresión Anemia Disminución de masa muscular Hepatotoxicidad (antiandrógenos) Aumento de morbi-mortalidad cardiovascular tardía

16 ENFERMEDAD METASTASICA. BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO. Asociación de antiandrógeno + castración (LH-RH ago). Conclusiones metanalisis (27 ensayos y 8275pts): El BAM aumenta supervivencia a 5a entre un 2-3% (límites de 0-5%). No hay diferencias de eficacia por grupos de edad. El BAM es algo inferior en pacientes M0

17 TRATAMIENTO HORMONAL. Tratamiento intermitente La mayoría utilizan ADT hasta un nadir de PSA, momento en el que se para el tratamiento. Se reinstaura cuando el PSA alcanza un nivel predefinido y arbitrario entre 10 y 20 ng/ml. Se ha comunicado una disminución de los efectos adversos en los estudios clínicos. Estudios comparativos fase III con resultados dispares.

18 ADT intermitente vs continuo

19 ADT intermitente vs continuo

20 QT en pacientes hormonosensibles: CHAARTED

21 QT en pacientes hormonosensibles: CHAARTED

22 QT en pacientes hormonosensibles: CHAARTED

23 QT en pacientes hormonosensibles: CHAARTED STAMPEDE

24 QT en pacientes hormonosensibles: STAMPEDE

25 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA PROGRESIÓN CASTRACION-RESISTENTE PROGRESION BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T QUIMIOTERAPIA ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARDIN-Ra223? 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA Ra 223 OTROS TTOS. PALIATIVOS

26 cuándo consideramos un paciente castración-resistente? Antes de considerar un paciente castración-resistente debe considerarse: - determinar los niveles de testosterona. - suspensión del antiandrógeno en caso de BAM: 20% de respuestas en niveles de PSA, sin efecto en supervencia - si no ha habido tto. previo, antiandrógenos: 20-30% de RO. Se ha descrito respuestas cruzadas entre antiandrógenos.

27 PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH? No hay estudios aletorizados que respondan esta pregunta Tenemos evidencias indirectas de hormonosensibilidad: Un 20-40% de los pacientes responden a una segunda maniobra hormonal Existen flares de la enfermedad si se administran andrógenos Análisis retrospectivo de 4 ensayos de ECOG (241 pts): en análisis de factores pronósticos hay beneficio en la supervivencia si se mantiene el tratamiento hormonal. Análisis retrospectivo de 5 ensayos de QT de SWOG (250 ptes): no encuentra diferencias en supervivencia.

28 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE ASINTOMÁTICO CLÍNICA SINTOMÁTICO PROGRESION? TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223 QUIMIOTERAPIA 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales Ra 223 OTROS TTOS. PALIATIVOS

29 Vía de síntesis de andrógenos suprarrenales Cholesterol Desmolase Pregnenolone Progesterone Deoxy-corticosterone Corticosterone Renin Aldosterone 17α-OHpregnenolone CYP17 17αhydroxylase 17α OHprogesterone 11β-Hydroxylase 11-Deoxy-cortisol Cortisol CYP17 C17,20- lyase DHEA Androstenedione Testosterone 5α-reductase CYP19: aromatase DHT Estradiol

30 Mecanismo de acción de enzalutamida Enzalutamida es un inhibidor de la señalización del RA que inhibe la señalización del receptor de tres formas distintas: DHT 1. Bloquea la unión del RA 2. Impide la translocación nuclear Citoplasma Núcleo 3. Bloquea la unión y la activación del ADN Enzalutamida RA Enzalutamida Enzalutamida Tran et al. Science 2009;324:787 90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107: RA, receptor androgénico; DHT, dihidrotestosterona

31 COU-AA-302 COU-AA-302 y PREVAIL: Diseño Patients Progressive chemo-naïve mcrpc patients (Planned N = 1088) Asymptomatic or mildly symptomatic R A N D O M I Z E D 1:1 AA 1000 mg daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 546) Placebo daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 542) Efficacy end points Co-Primary: rpfs by central review OS Secondary: Time to opiate use (cancerrelated pain) Time to initiation of chemotherapy Time to ECOG-PS deterioration 1717 varones con CPRCm en progresión Asintomático/ levemente sintomático No Quimioterapia previa Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio R A N D O M I Z A D O Enzalutamida 160 mg/día (capsulas) n=872 Placebo n=845 TTPP Objetivos Co-primarios: SG rpfs V1.0 1:1

32 COU-AA-302 y PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica y supervivencia global NYR = Not Yet Reached Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia

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35 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE ASINTOMÁTICO CLÍNICA SINTOMÁTICO PROGRESION TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223? QUIMIOTERAPIA 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. hormonales OTROS TTOS. PALIATIVOS

36 Median survival: M + H: 12.3 months H: 12.6 months Kantoff PW, J Clin Oncol 1999

37 TAX327. Study Design Stratification: Pain level PPI 2 or AS 10 vs. PPI < 2 or AS < 10 KPS 70 vs. 80 R A N D O M I Z E Docetaxel 75 mg/m 2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid Docetaxel 30 mg/m 2 wkly 5 of 6 wks + Prednisone 5 mg bid Mitoxantrone 12 mg/m 2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid Treatment duration in all 3 arms = 30 wks

38 Supervivencia global Probability of Surviving Median survival Hazard (mos) ratio P-value Combined: D 3 wkly: D wkly: Mitoxantrone Months Docetaxel 3 wkly Docetaxel wkly Mitoxantrone

39 Secondary Objectives Response Rates Docetaxel 3 wkly Docetaxel wkly Mitoxantrone Pain Response Rate* n, evaluable Response rate (%) P-value (vs. mitoxantrone) PSA Response Rate* n, evaluable PSA response rate (%) P-value (vs. mitoxantrone) < Tumor Response Rate* n, evaluable Response rate (%) P-value (vs. mitoxantrone) * Determined only for patients with pain or PSA 20 or measurable disease at baseline, respectively

40 Schema R D/E* Docetaxel 60 mg/m 2 IV D2 every 21 days Estramustine 280 mg po TID, D1-5 Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1 M/P Mitoxantrone 12 mg/m 2 IV every 21 days Prednisone 5 mg po BID continuously *Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325 mg PO daily was added Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m 2 and 14 mg/m 2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1

41 Overall Survival 100% 80% # at Risk D+E 338 M+P 336 # of Deaths Median in Months % HR: 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = % 20% 0% Months 36 48

42 ESTUDIOS EN MARCHA CON DOCETAXEL + NUEVAS MOLECULAS Docetaxel +/- calcitriol (ASCENT) x Docetaxel +/- atrasentan (SWOG/Intergroup) x Docetaxel +/- ZD 4054 x Docetaxel +/- bevacizumab (CALGB 90401) x Docetaxel +/- lenidomida x Docetaxel +/- dasatinib X Docetaxel +/- clustirsen X

43 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE ASINTOMÁTICO CLÍNICA SINTOMÁTICO PROGRESION? TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223 QUIMIOTERAPIA 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales Ra 223 OTROS TTOS. PALIATIVOS

44 TROPIC: Study Design 146 Centers in 26 Countries mcrpc patients progressing during and after treatment with a docetaxel-based regimen (N=755) R A N D O M I Z E cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 courses (CBZP) (n=378) mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 courses (MP) (n=377) *Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily. Stratification factors ECOG PS (0, 1 vs 2) Measurable vs nonmeasurable disease Premedication Premedication in the cabazitaxel group: antihistamine, steroid, and H₂ antagonist administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel Antiemetic prophylaxis was administered when necessary

45 TROPIC: Supervivencia global Proportion of OS (%) Time (months) Number at Risk MP CBZP

46 TROPIC: Efectos secundarios más frecuentes

47 Fase III: COU-AA-301 Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de prostata metastásico que han progresado tras uno o varios regímenes de quimioterapia N=1195 Pacientes 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel ALEATORIZACIÓN 2:1 Abiraterona 1000 mg día Prednisona 5 mg BID N=797 Placebo Prednisona 5 mg BID n=398 Objetivo principal OS Objetivos secundarios (ITT) TTPP rpfs Repuesta PSA

48 FASE III COU-AA-301 : Análisis Final Supervivencia Mediana de seguimiento: 20.2 months Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

49 FASE III COU-AA-301: Perfil de tolerancia Efectos adversos en su mayoría leves, fácilmente manejables, y reversibles. Sin toxicidad hematológica asociada al tratamiento.

50 Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mcprc después de la quimioterapia AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo n = 1199 mcprc 1 2 regímenes de quimioterapia previos* R 2:1 Enzalutamida 160 md/día (n = 800) Placebo por día (n = 399) * 1 docetaxel (el uso de glucocorticoides se permitió, pero no se requirió) Objetivo primncipal: Supervivencia global Variables de estratificación: ECOG (0 1 frente a 2) cuestionario abreviado del dolor Brief Pain Inventory (<4, 4) Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: <

51 AFFIRM: Supervivencia global <

52 AFFIRM: resumen de AA Acontecimientos adversos, n (%) Acontecimientos totales (todos los grados) Enzalutamida (n = 800) Placebo (n = 399) Acontecimientos de grado 3 Enzalutamida (n = 800) Placebo (n = 399) 1 acontecimientos adversos 785 (98) 390 (98) 362 (45) 212 (53) Cualquier acontecimiento adverso grave Interrupciones debidas a acontecimientos adversos Acontecimientos causantes de muerte Acontecimientos adversos de interés, n (%) 268 (34) 154 (39) 227 (28) 134 (34) 61 (8) 39 (10) 37 (5) 28 (7) 23 (3) 14 (4) 23 (3) 14 (4) Cansancio 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7) Trastornos cardíacos (cualquiera) 49 (6) 30 (8) 7 (1) 8 (2) Infarto de miocardio 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) Alteración transaminasas* 8 (1) 6 (2) 3 (<1) 3 (<1) Convulsiones 7 (<1) 0 5 (<1) 0 N Engl J Med 2012; 367: <

53 ALPHARADIN: RADIUM 223

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55 ALPHARADIN: RADIUM 223

56 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE ASINTOMÁTICO CLÍNICA SINTOMÁTICO PROGRESION TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223 QUIMIOTERAPIA 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales Ra 223? OTROS TTOS. PALIATIVOS

57 ENFERMEDAD METASTASICA. OTROS TRATAMIENTOS. Tratamiento paliativo exclusivo. Radioterapia paliativa. Tratamiento focalizado en el hueso: Acido zoledrónico Denosumab Isótopos radiactivos: Estroncio-89 Samarium-153

58 N=214 + daily oral vit D 400UI and calcium 500mg N=208 + daily oral vit D 400UI and calcium 500mg

59 22% reduction

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61 TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO CON ACIDO ZOLEDRÓNICO EFECTO ADVERSO Ac.ZOL. PLACEBO Dolor óseo 50,5% 61,1% Nausea 36 % 37 % Vómitos 21,5% 20,7% Astenia 32,7% 25,5% Mialgia 24,8% 17,8% Debilidad 21% 19,2% Diarrea 16,8% 15,4% Anorexia 20,1% 17,3% Fiebre 20,1% 13% Edema EEII 19,2% 13% Mareos 17,8% 11,5% Hipocalcemia (III/IV) 2% Renal (III) 3,3% 1% Renal (I-III) 15,2% 11,5%

62 La resorción ósea depende del ligando RANK, un mediador clave de la actividad de los osteoclastos El ligando RANK es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos RANKL RANK Factores de crecimiento Hormonas Citocinas CFU-M Osteoclasto antes de la fusión Osteoclasto multinucleado Osteoclasto maduro Linaje de osteoblastos RANK, Receptor activador del factor nuclear KappaB CFU-M, Unidad Formadora de colonias-macrófagos Hueso Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003;423:

63 Mecanismo de acción del denosumab RANKL RANK Denosumab CFU-M Osteoclasto antes de la fusión Factores de crecimiento Hormonas Citocinas Osteoclasto multinucleado Osteoclasto inactivo Linaje de Osteoblastos Hueso RANK = Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B CFU-M = colony forming unit macrophage

64 Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active- Controlled study, phase 3 trial Key Eligibility Criteria Adult histologically confirmed prostate cancer Prior or current radiographic evidence of at least 1 bone metastasis Documented failure of at least one hormonal agent, evidenced by rising PSA Serum testosterone < 50 ng/dl ECOG 1 performance status of 0, 1, or 2 No prior or current IV bisphosphonate use Denosumab 120 mg SC + Placebo IV infusion over 15 minutes Q4W E E N N R D O L O L F M E N T EOS * N = 1901 Placebo SC + Zoledronic acid 4 mg IV infusion over 15 minutes Q4W S T U D Y Study Week Screening/Enrollment Treatment Period

65 Time to First On-Study SRE

66 Adverse Events of Interest Subject incidence, n (%) Zoledronic Acid (N = 945) Denosumab (N = 943) Infectious AEs 375 (39.7) 402 (42.6) Infectious serious AEs 108 (11.4) 130 (13.8) Acute phase reactions (first 3 days) 168 (17.8) 79 (8.4) Renal AEs* 153 (16.2) 139 (14.7) Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ) 12 (1.3) 22 (2.3) Year 1 5 (0.5) 10 (1.1) Year 2 8 (0.8) 22 (2.3) Hypocalcemia 55 (5.8) 121 (12.8) New primary malignancy 10 (1.1) 18 (1.9) *Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular filtration rate, and nephritis. P = 0.09 Fizazi K. et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl. ASCO 2010). Abstract LBA4507 and Oral Presentation

67 ABIRATERONA ENZALUTAMIDA ALPHARADIN (RA 223 SIPULEUCEL-T QUIMIOTERAPIA CON DOCETAXEL ALPHARADIN RA 223 CABAZITAXEL ENZALUTAMIDA RADIOTERAPIA PALIATIVA DENOSUMAB/ZOLEDRONICO ABIRATERONA ENSAYO CLINICO

68 Muchas gracias por su atención