Algoritmo terapéutico en Cáncer de Próstata Metastásico (CPRM) en progresión con niveles de castración de testosterona

Transcripción

1 Algoritmo terapéutico en Cáncer de Próstata Metastásico (CPRM) en progresión con niveles de castración de testosterona

2 ASCO 2004: SG Docetaxel vs Mitoxantrone Median survival Hazard (mos) ratio P-value Combined: T q 3 wks: T wkly: Mitoxantrone 16.5 Tannock et al. N Engl J Med. 2004;351:

3 2004: el tratamiento del CPRC era sencillo Clinically Localized Relapsed and Newly diagnosed M+ Hormone Refractory Local treatment Endocrine Chemotherapy

4 Satraplatino Docetaxel + OGX Docetaxel + Dasatinib Docetaxel + DN-101 Cabazitaxel Sunitinib Ipilimumab Cabozantinib Orteronel Tasquimoid Docetaxel vs Mitoxantrone Radium-223 Enzalutamida Abiraterona Docetaxel+Be vacizumab Docetaxel + Aflivercept

5 CPRM como enfermedad cambiante

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7 1. Primera línea: Paciente asintomático. CPRCm sin Docetaxel

8 Definición paciente asintomático ó mínimamente sintomático COU-AA- 302: Abiraterone vs placebo: PS 0-1. Ausencia de síntomas o mínimos; puntuación del Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF). BPI-SF: 9 preguntas (intensidad del dolor, analgesia y cómo el dolor interfiere en la vida diaria). Asintomático: pacientes puntuación 0-1 y mínimamente sintomáticos 2-3 IMPACT; sipuleucel T vs placebo: Fase inicial: Gleason < 7 y asintomáticos, posteriormente con cualquier Gleason y mínimamente sintomáticos. Exclusión: PS > 2, metástasis viscerales, eventos óseos (fracturas huesos largos, compresión medular, radioterapia o cirugía previas) PREVAIL; ENZ vs placebo: PS 0-2 y BPI-SF < 4, analgesia <l 3º escalón C144; Orteronel vs placebo: PS 0-1 sin dolor (si lo tienen, no opiáceos). Exclusión: antecedentes de compresión medular, hidronefrosis u obstrucción urinaria, tratamiento continuado con corticoides, radioisótopos o radioterapia previa TASQ10; Tasquinimod vs placebo: IK 70% y que no precisan opiáceos o corticoides para control de síntomas, no radioterapia paliativa previa Ipilimumab vs. Placebo: PS 0-1 y no opiáceos

9 Resumen Criterios Asintomático PS 0-1 o índice de Karnofsky >70% Sin dolor o dolor que no interfiere en sus actividades cotidianas: NO opiáceos NO ERES (fractura, radioterapia antiálgica, compresión medular) Sin tratamiento con radium 223 previo Sin corticoides para control de síntomas Sin hidronefrosis?

10 Abiraterona: COU-AA-302 Enzalutamida: PREVAIL

11 POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS Disminuir la producción de andrógenos extratesticular (suprarenal o intratumoral). ABIRATERONA Bloquear directamente el receptor. De una forma más eficaz ENZALUTAMIDA ARN-509

12 COU-AA-302: Fase III pre-quimioterapia Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de próstata metastásico asintomáticos o mínimamente sintomáticos que no han recibido docetaxel Pacientes N=1195 No Qt previa Asintomáticos o mínimamente sintomáticos ALEATORIZACIÓN 1:1 Abiraterona 1000 mg/día Prednisona 10 mg/día N=546 Placebo Prednisona 10 mg/día N=542 Objetivo principal PFS OS Objetivos secundarios TTPP rpfs Respuesta PSA Gráfico extraído de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):

13 COU-AA-302: SLP 100 Progression-Free Survival (%) Prednisone, 8.2 mos Abiraterone, 16.5 mos HR (95% CI): 0.52 ( ) p Value: < Abiraterone Prednisone Time to Progression or Death (Months) Third interim analysis data. rpfs assessed by investigator review at prespecified IA Rathkopf DE, et al. Eur Urol March 6

14 Overall Survival (%) COU-AA-302: SG Prednisone, 30.3 mos HR (95% CI): 0.81 ( ) p Value: Abiraterone, 34.7 mos Abiraterone Prednisone Time to Death (Months) Median follow-up of 49.2 mos Abiraterone treatment effect more pronounced when adjusting for 44% of prednisone patients who received subsequent abiraterone (HR = 0.74) Ryan. ESMO 2014 Madrid6

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16 PREVAIL: SLP Y SG

17 Son todos los pacientes asintomáticos para anti- AR en el día a día? La mayoría Sí Pero.. Quizá deberíamos tratar en función del riesgo de progresión NO EXISTEN factores predictivos de respuesta Aproximación pragmática: Utilización de factores pronóstico de respuesta

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21 Es el paciente candidato a Qt? Definición Pacientes Unfit Contraindicaciones Absolutas: Mal estado general (ECOG >2)?? Reserva medular insuficiente (plaquetas < ó neutrófilos < 1,000/mm 3 ) Hipersensibilidad al principio activo o excipientes Neuropatía grado II preexistente Mala función de órganos (bilirrubina sérica > 1.5 x rango normal y/o GOT y GPT > 3.5 veces el límite superior del rango) Contraindicaciones relativas con precaución Comorbilidades asociadas a la edad

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23 Radium-223 Targets Bone Metastases Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells 1 Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue 1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:103.

24 Radium-223: ALSYMPCA PACIENTES Confirmed symptomatic CRPC 2 bone metastases No known visceral metastases Post-docetaxel or unfit for docetaxel ESTRATIFICACIÓN Total ALP: < 220 U/L vs 220 U/L Bisphosphonate use: Yes vs No Prior docetaxel: Yes vs No R A N D O M I S E D 2:1 TRATAMIENTO 6 injections at 4-week intervals Radium-223 (50 kbq/kg) + Best standard of care Placebo (saline) + Best standard of care N = 922 Planned follow-up is 3 years Clinicaltrials.gov identifier: NCT

25 ALSYMPCA: SG HR 0.695; 95% CI, P = % Radium-223, n = 541 Median OS: 14.0 months Placebo, n = 268 Median OS: 11.2 months 0 Month Radium Placebo

26 Phase III ALSYMPCA: Time To First SRE Survival Probability, % 100 Radium Ra 223 (n = 614) Radium Ra 223 Placebo Placebo (n = 307) Median OS (months) Hazard ratio % CI P Month Parker et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.):abstr LBA4512.

27 Metástasis a Distancia? NO: M0 SÍ: METASTÁSICO Asintomático Sintomático Factores de Riesgo FIT DOCETAXEL UNFIT Ra-223 (si M óseas sint) Progresión Hormonoterapia

28 2. Segunda línea: CPRCm en progresión a Docetaxel

29 Introducción El Carcinoma de próstata es un tumor HORMONOSENSIBLE Y ADEMAS.. El Carcinoma de próstata es un tumor QUIMIOSENSIBLE Y hasta ahora no hemos aplicado la quimioterapia en el momento más adecuado

30 E3805 / CHAARTED Treatment STRATIFICATION Extent of Mets -High vs Low Age 70 vs < 70yo ECOG PS vs 2 CAB> 30 days -Yes vs No SRE Prevention -Yes vs No Prior Adjuvant ADT 12 vs > 12 months R A N D O M I Z E ARM A: ADT + docetaxel 75mg/m2 every 21 days for maximum 6 cycles ARM B: ADT (androgen deprivation therapy alone) Evaluate every 3 weeks while receiving docetaxel and at week 24 then every 12 weeks Evaluate every 12 weeks Follow for time to progression and overall survival Chemotherapy at investigator s discretion at progression ADT allowed up to 120 days prior to randomization Intermittent ADT dosing was not allowed Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

31 Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting

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34 Satraplatino Docetaxel + OGX Docetaxel + Dasatinib Docetaxel + DN-101 Cabazitaxel Sunitinib Ipilimumab Cabozantinib Orteronel Tasquimoid Docetaxel vs Mitoxantrone Radium-223 Enzalutamida Abiraterona Docetaxel+Be vacizumab Docetaxel + Aflivercept

35 Curvas SG. Fase III postdocetaxel

36 Cómo comenzar?. 1.Usar el más eficaz primero 2.Usar el más sencillo primero 3.Máximo de drogas y secuencias basadas en la evidencia 4.INTENTAR INDIVIDUALIZAR

37 1. El más eficaz primero Study Agent year No. PSA50 m PFS (mo) m Survival (mo) HR Post - Docetaxel COU-AA Abiraterone % AFFIRM 2 Enzalutamide % EL M-PC 5 3 Orteronel % COU-AA Pre - Docetaxel Todos los tratamientos son más eficaces Abiraterone % 16.5 cuando los administramos antes. PREVAIL 5 Enzalutamide % NR EL M-PC 5 6 Orteronel % Chemotherapy TAX327 7 Docetaxel % NR TROPIC 8 Cabazitaxel % Karim Fizazi, et al. Lancet Oncol. 13: , Ian F. Tannock, et al. N Engl J Med 351: , Howard I. Scher, et al. N Engl J Med 367: , J.S de Bono, et al. Lancet : , Robert Dreicer, et al. J Clin Oncol 32 (suppl 4; abstr 7), Charles J Ryan, et al. The Lancet Oncology 16: , 2015, Dana E. Rathkopf. et al. J Clin Oncol 31 (suppl 6; abstr 5), T.M. Beer et al. N Engl J Med 371: , Ronald De Wit, J Clin Oncol 32:5s, (suppl; abstr 5008), 2014

38 2. Usar el más sencillo primero La Quimioterapia no suele estar el primero en la lista, ni para pacientes ni para mèdicos, urólogos u oncólogos Enza quizá más sencillo de usar que abiraterona?rad 223. Poco tóxico Probablemente más toxicidad al comenzar a tratar pacientes no incluídos en ensayos clínicos

39 Most Frequent Grade 3 Treatment-Emergent AEs* Safety Population MP (n=371) CBZP (n=371) All grades (%) Grade 3 (%) All grades (%) Grade 3 (%) Any adverse event Febrile neutropenia Diarrhea Fatigue PROSELICA y FIRSTANA Eficacia 3 de dosis 36.7 menores 4.9 Asthenia Back pain Nausea Vomiting Hematuria Abdominal pain

40 FIRSTANA. Cabazitaxel 25 vs 20 mg/m 2 vs Docetaxel. Toxicidad

41 Firstana: Supervivencia Global

42 PROSELICA: Cabazitaxel 25 vs 20 mg/m 2. SG

43 3. Máximo de terapias y secuencias basadas en la evidencia LHRH Docetaxel Abi/ Enza LHRH Abi/ Enza Docetaxel LHRH Docetaxel Cab Coste? LHRH Docetaxel Rad223 Abi/ Enza NO Secuenciar tratamientos Class con of agent potencial resistencia cruzada Anti-mitotic AR pathway Immune stimulant Alpha-particle Docetaxel Cabazitaxel Abiraterone Enzalutamide Sipuleucel T Radium 223

44 Abi tras Ketoconazol.. VOLUMEN 28, Nº Phase II Multicenter Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone Therapy in Patients With Docetaxel-Treated CRPC

45 310 pacientes de 7 hospitales Abi+doce naive 36 Prior Abi 79 Prior Doce 30 Prior Abi+Doce 165 compared to the abiraterone- and docetaxel-naïve context, the effect of prior docetaxel attenuates PSA response to enzalutamide, and the effect of prior abiraterone attenuates PSA response still further. Activity of enzalutamide in men with metastatic castration-resistant prostate cancer is affected by prior treatment with abiraterone and/or docetaxel. Cheng HH, Gulati R. Prostate Cancer Prostatic Dis Jan 20

46 Efficacy of docetaxel following abiraterone in mcrpc Author Reff No. pts PSA50 Response Rate PFS OS J. Mezynski Annal of Oncology % 11% 4.6 mo 12.5 mo Daniel L. Suzman The Prostate % NR 4.4 mo NR Michael T. Schweizer Eur Urol % NR 4.4 mo NR Arun A Azad ASCO GU % NR NR NR Tian Zhang Rahul Aggarwal Clin Genitourinary caner 2015 Clin Genitourinary caner % 48% 0 NR 5.1 mo NR NR 12.4 mo Johann S. De Bono ASCO GU % NR 7.59* NR Dominik R. Berthold J Clin Oncol 2008 Clin cacner Res % 12% NR 19.2 mo Abiraterone pretreatment may lead to decreased responsiveness to docetaxel Docetaxel appears to be: More active than enzalutamide after abiraterone Active in abiraterone resistance

47 Efficacy of cabazitaxel following abiraterone in mcrpc Author Avishay Sella Reff Clinical Genitourinary Cancer 2014 No. pts 24 PSA % Response Rate 15.3% PFS NR OS 8.2 mo Nader Al Nakouzi European Urology % NR 4.4 mo 10.9 mo Carmel J. Pezaro European Urology 2014 *37 41% 15% 5.5 mo 20.3 mo Orazio Caffo European Urology 2014 #110 28% 14% 5 mo 12 mo Guru Sonpavde Clinical Genitourinary Cancer NR NR NR 11.8 mo J.S de Bono Lancet % 14.4% 2.8 mo 15.1 mo * Four patients received also enzalutamide # Sixteen patients received also enzalutamide cabazitaxel retain efficacy after docetaxel and abiraterone

48 Resistencia primaria tto anti RA Abiraterone 1 (COU-AA-301) Enzalutamide 2 (AFFIRM) Primary resistance 1 out of 3 patients Primary resistance 1 out of 4 patients De Bono et al. N Engl J Med 2011;364: Scher H et al. N Engl J Med. 2012;367:

49 La combinación de Abi+Enza disminuye poco la resistencia primaria Abiraterone/P 1 Enzalutamide 2 PSA Change (%) % PSA 30%: 61% (34/56) PSA 50%: 50% (28/56) PSA 90%: 16% (9/56) PSA Change (%) PSA 30%: 55% (30/55) PSA 50%: 50% (25/55) 29% 75 12% PSA 90%: 20% (11/55) % 50 PSA Change (%) PSA 30%: 83.6% (41/49) PSA 50%: 75.5% (37/49) PSA 90%: 44.9% (22/49) different open-label phase II study of 60 patients with bone mcrpc treated with abiraterone acetate plus prednisone (P), enzalutamide, or combination of both Transiliac bone marrow biopsies before treatment, at 8 weeks and at end of treatment 1. Efstathiou E et al. J Clin Oncol 2011;30:637-43; 2. Efstathiou E et al. Eur Urol Jan;67(1): Efstathiou E et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl); abstract 5000

50 Antonarakis ES et al, N Engl J Med Sep 11;371(11):

51 C-Terminal Loss in AR Splice Variants

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53 Son los pacientes los mismos? TROPIC: Tratamiento Pre-Protocol MP (n=377) CBZP (n=378) Total prior docetaxel dose (mg/m²) Median Months from last docetaxel dose to progression Median Number of patients progressed (%) During last docetaxel treatment <3 months since last docetaxel dose months since last docetaxel dose

54 Tratamiento previo con docetaxel

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56 186 pacientes 36 refractarios (17,7%) The potential greater effectiveness of cabazitaxel in primary refractory docetaxel patients is biologically plausible and requires further investigation Di Lorenzo G et al, Poor survival in prostate cancer patients with primary refractoriness to docetaxel. Eur Urol Feb;65(2):

57 Neuroendocrine prostate cancer (NEPC) in patients (pts) with metastatic castration resistant prostate cancer (mcrpc) resistant to abiraterone (Abi)... Analysis of 89/300 planned biopsies (70% biopsy succes rate) 27% small cell/neuroendocrine prostate cancer, even in ABI/ENZ naive

58 Conclusiones Hormonosensible: DOCETAXEL PROLONGA SUPERVIVENCIA EN EL PACIENTE METASTÁSICO Primera línia hormonorefractario: Quién no hormonoteràpia de rescate?... Pero no olvidarse Docetaxel Múltiples opciones terapéuticas que prolongan supervivencia en el contexto post docetaxel Intentar INDIVIDUALIZAR, aunque no hay factores PREDICTIVOS de respuesta

59 Presentation Title Presenter Name Date Subject Business Use Only Gracias!!