ABIRATERONA Y CABAZITAXEL En cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Transcripción

1 ABIRATERONA Y CABAZITAXEL En cáncer de próstata metastásico resistente a la castración IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME Medicamento o grupo: Abiraterona y cabazitaxel. Indicación clínica: Cancer de próstata metastásico resistente a la castración, cuya enfermedad ha progresado durante o tras un régimen de quimioterapia basado en docetaxel. Autores / Revisores: Carlos Andrés Blasco (Fivo), Francisco Ferriols Lisart (Hospital Clínico de Valencia), Carmela Borrell García (Hospital La Fe), Ana Cris Cercós LLeti (Hospital Dr. Peset), Teresa García Segarra (Hospital Provincial de Castellón). Declaración Conflicto de Intereses de los autores: los autores declaran la no existencia de conflictos de interés. 1 INTRODUCCIÓN Dentro de la patología tumoral, el cáncer de próstata es el diagnosticado en hombres con mayor frecuencia. Según el informe EUROSTAT del año 2004, el cáncer de próstata es la causa del 3% de todas las muertes de los hombres de la Unión Europea, y el 10% de los varones que fallecen por tumores malignos lo hacen como consecuencia de este tumor. El cáncer de próstata es el tumor maligno que presenta la tercera tasa más alta de mortalidad en hombres en España, tras el cáncer de pulmón y colorrectal, superando las muertes al año. Según datos del Centro Nacional de Epidemiología, en el año 2002 el cáncer de próstata fue responsable de 5664 defunciones, con una tasa cruda de mortalidad de 29,31 por habitantes y una tasa ajustada (población estándar europea) de 21,48 casos por habitantes. Es un tumor en el que se observa claramente el efecto de la edad sobre la mortalidad, ya que el cáncer de próstata es raro en hombres menores de 50 años, pero luego su incidencia aumenta rápidamente con la edad, de forma que el 90% de los casos aparecen en mayores de 65 años y la muerte se produce alrededor de los 75 años. La tasa de mortalidad según los últimos datos oficiales del Ministerio de Sanidad y Política Social (2009) para varones de edad igual o mayor de 75 años es de 293,8 casos por habitantes en el año Por otra parte, durante los últimos años se ha incrementado el diagnóstico de la enfermedad en fases iniciales de la misma, es decir, en la categoría clínica de enfermedad localizada u órgano confinada (estadio T1-T2). Este modelo de enfermedad representa hoy día la mayoría de los casos de nuevo diagnóstico. Las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata en el momento actual son: Radioterapia. Prostatectomía para pacientes inicialmente tratados con radioterapia. 1

2 Terapia hormonal. Terapia biológica para pacientes que ya fueron tratados con terapia hormonal. Quimioterapia. Terapia antiálgica. Radioterapia externa, radioterapia interna con radioisótopos, radioterapia paliativa. Participación en un ensayo clínico de criocirugía guiada por ecografía. Participación en un ensayo clínico de nuevos medicamentos contra el cáncer. Los tratamientos con intención radical, bien prostatectomía radical o radioterapia con intención radical, son los de elección y ofrecen resultados de supervivencia superior a 10 años. Sin embargo, debemos asumir que aproximadamente el 22%-48% de los casos diagnosticados inicialmente de enfermedad localizada, evolucionan hacia estas otras categorías clínicas bien por recidiva local, progresión biológica en las cifras de antígeno específico prostático (PSA) o desarrollo de enfermedad metastásica. En este escenario, se hace necesario establecer el posicionamiento terapéutico de los dos nuevos fármacos disponibles recientemente en el mercado español para el tratamiento de cáncer de próstata metastático: cabazitaxel (Jevtana R ) y abiraterona (Zytiga R ). 2

3 2 ABIRATERONA 2.1 AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: acetato de abiraterona Figura 1. Estructura química de acetato de abiraterona Nombre comercial: ZYTIGA Laboratorio: JANSSEN CILAG Grupo terapéutico: TRATAMIENTO ENDOCRINO, ANTAGONISTAS DE HORMONAS Y AGENTES RELACIONADOS (CÓDIGO ATC: L02BX03) Vía de administración: ORAL Tipo de dispensación: DIAGNÓSTICO HOSPITALARIO, CON RECETA MÉDICA. DISPENSACIÓN HOSPITALARIA Vía de registro: CENTRALIZADA Tabla 1. Presentaciones y precio de la especialidad farmacéutica ZYTIGA Forma farmacéutica y dosis Envase Código Coste unidad Coste unidad PVP con IVA PVL con IVA Comprimidos 250mg , ,8 2.2 ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA Mecanismo de acción: Acetato de abiraterona se convierte in vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de los andrógenos. En concreto, abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima 17αhidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). La expresión de esta enzima es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos tumorales. El CYP17 cataliza la conversión de pregnenolona y progesterona a los precursores de la testosterona, DHEA y androstenediona, respectivamente por 17α-hidroxilación y rotura del enlace C17,20. La inhibición del CYP17 produce también un aumento de la producción de mineralcorticoides por las glándulas suprarrenales. El carcinoma de próstata sensible a los andrógenos responde al tratamiento que reduce los niveles de andrógenos. Los tratamientos de privación de andrógenos, como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la orquiectomía, diminuyen la producción de andrógenos en los testículos, pero no afectan a la producción de andrógenos en las glándulas suprarrenales o en el tumor. 3

4 2.2.2 Indicaciones clínicas aprobadas y fecha de aprobación Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, autorización 08/09/2011 (Agencia Europea del Medicamento, opinión positiva CHMP 5/09/2011): Acetato de abiraterona está indicado, con prednisona o prednisolona, para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos, cuya enfermedad ha progresado durante o tras un régimen de quimioterapia basado en docetaxel Posología, preparación, administración y ajustes posológicos Posología: La dosis recomendada es de mg (cuatro comprimidos de 250mg) en una sola dosis diaria, en combinación con la administración diaria de 10 mg de prednisona oral. Administración: Vía de administración oral; como norma se recomienda no tomar ningún alimento como mínimo dos horas antes de tomar este fármaco y al menos una hora después de tomar los comprimidos; así como, tragar los comprimidos enteros con agua, sin partir. Ajustes posológicos: En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevación de alanina aminotransferasa más de 5 veces por encima del límite superior de la normalidad), se debe suspender el tratamiento inmediatamente. Una vez que las pruebas de la función hepática vuelvan a los valores basales del paciente, el tratamiento puede reanudarse con una dosis de 500mg (dos comprimidos de 250mg) una vez al día. Si la hepatotoxicdad reaparece con la dosis reducida de 500mg al día, se debe interrumpir el tratamiento. En caso de desarrollar hepatotoxicidad grave (ALT >20 LSN) en cualquier momento durante el tratamiento, se debe suspender el mismo definitivamente. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh) preexistente no es necesario ajustar la dosis. En insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child- Pugh) se produce un aumento de la exposición sistémica a abiraterona, aproximadamente cuatro veces después de una dosis única de mg. No hay datos clínicos de seguridad ni eficacia de dosis múltiples de acetato de abiraterona administrado a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C de Child-Pugh). En estos casos se debe evitar la administración del fármaco. En pacientes con insuficiencia renal no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, no existe experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave, por lo que se recomienda precaución en estos pacientes Farmacocinética Tras la administración de acetato de abiraterona, se estudió la farmacocinética de abiraterona y del acetato de abiraterona en sujetos sanos, pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico y sujetos sin cáncer con insuficiencia hepática o renal. Absorción: Tras la administración oral de mg de acetato de abiraterona en ayunas, se tarda aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) de abiraterona; la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (AUC) es de 226 ng/ml y ng.h/ml respectivamente. Cuando acetato de abiraterona se administra con alimentos el AUC aumenta hasta 10 veces y la Cmax hasta 17 veces en comparación con la administración en ayunas, dependiendo del contenido graso de la comida. Por ello, considerando la variación normal en el contenido y composición 4

5 de las comidas, y, que la administración de este fármaco con las comidas puede dar lugar a exposiciones muy variadas, se recomienda no tomar con alimentos. Distribución: Se une a proteínas plasmáticas en un 99,8%. El volumen aparente de distribución es aproximadamente 5.650L, lo que indica que la abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos. Biotransformación: Tras la administración de 14C-abiraterona en cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona, que experimenta un metabolismo de sulfatación, hidroxilación y oxidación, principalmente en el hígado. La mayor parte de la radiactividad circulante aproximadamente el 92%) se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De los 15 metabolitos detectables, dos metabolitos principales, el sulfato de abiraterona y el N-óxido de sulfato de abiraterona, representan cada uno de ellos aproximadamente el 43% de la radiactividad total. Eliminación: Según los datos obtenidos en sujetos sanos, la semivida de la abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15 horas. Tras la administración oral de mg de acetato de 4 C- abiraterona, aproximadamente el 88% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y el 5% en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona inalterado y abiraterona (aproximadamente el 55% y el 22% de la dosis administrada respectivamente). 2.3 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Ensayos clínicos disponibles Mediante búsqueda en PubMed, se localizan 5 ensayos clínicos: un ensayo fase I/II (COU AA-001), tres ensayos fase II (COU AA -002, COU AA -003, COU AA-004) y el ensayo pivotal fase III (COU AA-301). De estos, el único ensayo que valora la eficacia del tratamiento, considerando la supervivencia global como variable principal es el estudio de fase III (COU AA301). En el informe EPAR de la EMA (septiembre 2011) y el informe CEDER de la FDA (abril 2011) se valora la eficacia de abiraterona en base a los resultados de éste estudio intermedio (pivotal) presentado por el laboratorio solicitante de la aprobación (Janssen Cilag). Posteriormente los resultados finales de este estudio se comunicaron en el Congreso ECCO-ESMO del Resultados de los ensayos clínicos El único ensayo que valora la eficacia del tratamiento, considerando la supervivencia global como variable principal es el estudio de fase III (COU AA301) (Bono et al., 2011). Tabla 2. Evaluación de la eficacia de abiraterona en ensayos clínicos (I) Referencia: Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. De Bono JS et al. N Engl J Med. 2011; 364: Nº de pacientes: Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico. Tratamiento grupo activo (n=797): abiraterona oral mg/día más prednisona oral 5 mg/12h. Tratamiento grupo control (n=398): placebo oral más prednisona oral 5 mg/12h. Criterios de inclusión: cáncer de próstata confirmado histológica o citológicamente; tratamiento previo con docetaxel; progresión de la enfermedad según criterios del Prostate Cancer Working Group (dos incrementos consecutivos del valor de PSA) o evidencia radiográfica de progresión en tejidos blandos o hueso con o sin aumento de PSA, estando en privación androgénica, con una testosterona sérica 50 ng/dl estar en tratamiento con agonistas LhRh u orquiectomía previa; ECOG 2; parámetros hematológicos y bioquímicos predefinidos (albúmina 3 g/dl). Criterios de exclusión: AST o ALT 2 veces LSN (con metástasis hepáticas y AST o ALT 5 veces LSN sí podían entrar); enfermedad no tumoral grave; enfermedad hepática crónica o hepatitis viral activa o sintomática; hipertensión descontrolada; historia de disfunción adrenal o pituitaria; enfermedad cardiaca clínicamente significativa; terapia previa con ketoconazol. 5

6 Pérdidas: no se menciona ninguna. Tipo de análisis: intención de tratar (se incluyen 10 pacientes que no recibieron tratamiento). Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Abiraterona N=797 Placebo N=398 HR IC95% p 1. Supervivencia global 14,8 meses 10,9 meses 0,65 0,54-0,77 <0,001 Resultados secundarios de interés 2. Tiempo hasta progresión de PSA 3. Tiempo libre de progresión, basada en imágenes radiológicas 4. Tasa respuesta PSA 5. Tasa de repuesta objetiva (RECIST) 6. Riesgo de progresión PSA 7. Riesgo de progresión radiográfica 8. Tiempo hasta evento esquelético en 25% pacientes 9. Paliación del dolor (reducción del 30% sin aumentar el uso de analgésicos) 10,2 meses 5,6 meses 29 % 14 % 9,9 meses 44 % 6,6 meses 3,6 meses 6 % 3 % 4,9 meses 27 % 0,58 0,67 0,46-0,73 0,58-0,78 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 La duración media del tratamiento fue de 8 meses en el grupo de abiraterona y 4 meses en el de placebo. La media de seguimiento fue de 12,8 meses. Se planeó realizar un análisis intermedio a las 534 muertes (67% del total de 797 eventos) que condujo a quitar el ciego. 0,002 A continuación se muestra la supervivencia global obtenida en el estudio anterior mediante la curva de Kaplan-Meier, mostrando una supervivencia al año del 63% para la abiraterona y del 50% para el placebo con RR de 1, 26, IC 95% (1,12-1,41). Figura 2. Supervivencia global estimada mediante la curva de Kaplan-Meier en el estudio pivotal. 6

7 Figura 3. Supervivencia global por subgrupos de pacientes en el ensayo pivotal. Los resultados finales del ensayo pivotal se han comunicado en el Congreso ECCO- ESMO, cuyos resultados corroboran los diferencias en la supervivencia global estadísticamente significativas. Tabla 3. Evaluación de la eficacia de abiraterona en ensayos clínicos (II) Referencia: Fizazi et al. Final overall survival (OS) analysis of COU-AA-301, a phase 3 study of abiraterone acetate plus prednisone in patients with metastatic castration resitant prostate cancer (mcrpc) pretreated with docetaxel. ECCO-ESMO Congress Abstract nº Nº de pacientes: Diseño: Fase III, aleatorización, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico. Tratamiento grupo activo (n=797): abiraterona oral mg/día + prednisona oral 5 mg/12h. Tratamiento grupo control (n=398): placebo + prednisona 5 mg/12h. Criterios de inclusión: cáncer de próstata confirmado histológica o citológicamente; tratamiento previo con docetaxel; progresión de la enfermedad según criterios del Prostate Cancer Working Group (dos incrementos consecutivos del valor de PSA) o evidencia radiográfica de progresión en tejidos blandos o hueso con o sin aumento de PSA, estando en privación androgénica, con una testosterona sérica 50 ng/dl estar en tratamiento con agonistas LhRh u orquiectomía previa; ECOG 2; parámetros hematológicos y bioquímicos predefinidos (albúmina 3 g/dl). (mismos que en el trabajo de Bono et al). Criterios de exclusión: AST o ALT 2 veces LSN (con metástasis hepáticas y AST o ALT 5 veces LSN sí podían entrar); enfermedad no tumoral grave; enfermedad hepática crónica o hepatitis viral activa o sintomática; hipertensión descontrolada; historia de disfunción adrenal o pituitaria; enfermedad cardiaca clínicamente significativa; terapia previa con ketoconazol.(mismos que en el trabajo de Bono et al). Pérdidas: no se menciona ninguna. Tipo de análisis: intención de tratar (se incluyen 10 pacientes que no recibieron tratamiento). Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Abiraterona N=797 Placebo N=398 HR IC95% p 7

8 Supervivencia global 15,8 meses 11,2 meses 0,74 0,64-0,86 <0,0001 La mediana de seguimiento fue de 20,2 meses. La diferencia en la mediana de supervivencia entre los dos grupos fue de 4,6 meses. La duración media del tratamiento fue de 10, 1 ciclos en los pacientes con acetato de abiraterona frente a los 6, 7 ciclos administrados a los pacientes con placebo. El objetivo del ensayo fase I/II publicado (Attard et al., 2009) ha sido evaluar la actividad antitumoral del acetato de abiraterona, en paciente resistentes a la castración, pero que no han recibido quimioterapia previa. En este estudio se ha considerado como variable principal la disminución de PSA 50%. Tabla 4. Evaluación de la eficacia de abiraterona en ensayos clínicos (III) Referencia: Attard G et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2009; 27(23): Nº de pacientes: 54 pacientes incluidos en un estudio fase I previo con abiraterona a diferentes dosis, para evaluar la eficacia y seguridad y recomendar una dosis diaria. En la expansión del ensayo fase II, 42 pacientes que fueron incluidos y fueron tratados con abiraterona oral mg/día, se evaluó como objetivo primario la respuesta objetiva (disminución > al 50%) de la PSA, y como objetivos secundarios, duración de la respuesta de la PSA y tiempo hasta la progresión. Diseño: fase I / II, no aleatorizado, abierto. Tratamiento: abiraterona oral mg/día. Criterios de inclusión: pacientes castrados (testosterona < 50 ng/dl) con cáncer de próstata avanzado en progresión; ECOG 1; al menos 4 semanas desde el último tratamiento para el cáncer de próstata (excepto agonistas LHRH) y 6 semanas desde la terapia antiandrogénica; no quimioterapia previa; potasio sérico normal, función renal, hepática y hematológica adecuadas. Criterios de exclusión: tratamiento previo con quimo o radioterapia, metástasis cerebrales, compresión medular, tratamiento con corticoides para enfermedad autoinmune, hipertensión descontrolada, historia de fallo cardiaco (New York Herat Association class III o IV), o enfermedad seria de base. Pérdidas: no se menciona ninguna. Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Disminución PSA 50% Resultados secundarios de interés Disminución PSA 90% Respuesta parcial Tiempo hasta progresión de PSA Abiraterona N=42 (%) 28 (67%) 8 (19%) 9 (37,5%) de 24 pacientes evaluables según criterios RECIST 225 días (IC95%: ) La adición de dexametasona cuando había progresión consiguió revertir la resistencia en el 33 % de los pacientes, independientemente de que ya la hubieran recibido como tratamiento previo. RECIST: Response Evalutation Criteria in Solid Tumors. PSA: Prostate-specific antigen De los tres ensayos clínicos en fase II, el último publicado (Ryan et al., 2011) se ha realizado en pacientes con resistencia a la castración, pero que no han recibido quimioterapia, evaluando como variable principal la disminución del PSA y el tiempo para la progresión del PSA, considerándose estas variables subrogadas. Tabla 5. Evaluación de la eficacia de abiraterona en ensayos clínicos (IV) Referencia:. Ryan CJ et al. Phase II Study of Abiraterone Acetate in Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration- Resistant Prostate Cancer Displaying Bone Flare Discordant with Serologic Response. Clin Cancer Res. 2011; 17(14): Nº de pacientes: 33. Diseño: Fase II, abierto, no aleatorizado, multicéntrico. Tratamiento: abiraterona oral mg/día + prednisona oral 5 mg/12h. Criterios de inclusión: Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente que progresa en tratamiento con privación andrógena; ECOG 1; función renal, hepática y hematológica adecuada; potasio sérico 3,5 mmol/l; testosterona < 50 ng/dl (castración). Criterios de exclusión: tratamiento previo con quimioterapia o ketoconazol (excepto quimioterapia adyuvante o neoadyuvante completada al menos un año antes del estudio); anormalidades clínicamente significativas en el electrocardiograma; hipertensión descontrolada; fallo cardiaco congestivo NYHA class III o IV; terapia con corticoides para enfermedad autoinmune; enfermedad médica o psiquiátrica grave; radioterapia o iniciación de bisfosfonatos en las 4 semanas previas; terapia hormonal, corticoides sistémicos o cualquier otro agente que pueda disminuir el PSA en las 4 semana previas. 8

9 Pérdidas: ninguna Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Disminución PSA 50% a las 12 semanas Disminución PSA 50% Disminución PSA 90% PSA indetectable ( 0,1 ng/ml) Tiempo hasta progresión PSA Abiraterona N=33 (%) 22 (67%) 26 (79%) 15 (46%) 2 (6%) 490 días (16,3 meses) Tiempo medio de tratamiento: 63 semanas. PSA: Prostate-specific antigen Los otros dos ensayos clínicos en fase II se has realizado en pacientes con cáncer de próstata resistentes a la castración, tras fracaso a tratamiento con docetaxel. En ambos estudios el resultado principal evaluado es la disminución del PSA, considerándose ésta como una variable subrogada. Tabla 6. Evaluación de la eficacia de abiraterona en ensayos clínicos (V) Referencia:. Reid AH et al. Significant and sustained antitumor activity in post-docetaxel, castration-resistant prostate cancer with the CYP17 inhibitor abiraterone acetate. J Clin Oncol. 2010;28(9): Nº de pacientes: 47. Diseño: fase II, abierto, no aleatorizado, multicéntrico. Tratamiento grupo: abiraterona oral mg/día. Criterios de inclusión: hombres castrados (testosterona sérica < 50 ng/dl) con cáncer de próstata metastásico que ha progresado a docetaxel; ECOG 2; se permitieron dosis bajas de esteroides; al menos 4 semanas desde el último tratamiento para el cáncer de próstata (excepto agonistas LHRH) y 6 semanas desde la terapia antiandrogénica; potasio sérico normal, función renal, hepática y hematológica adecuadas. Criterios de exclusión: metástasis cerebrales, compresión medular, tratamiento con corticoides para enfermedad autoinmune, hipertensión descontrolada, historia de fallo cardiaco (New York Herat Association class III o IV), o enfermedad seria de base. Pérdidas: ninguna. Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Disminución PSA 50% Resultados secundarios de interés Disminución PSA 30% Disminución PSA 90% Respuesta parcial Mejora ECOG PS Tiempo medio hasta progresión PSA Conversión CTC de 5 a al menos 5 Conversión CTC a 5 Abiraterona N=47 (%) 24 (51%) 32 (68%) 7 (15%) 8 (27%) de 30 pacientes evaluables según criterios RECIST 11 (23%) 169 días (IC95%: ) 27 (79%) de 34 pacientes evaluables (32% del total) de los 27 anteriores RECIST: Response Evalutation Criteria in Solid Tumors. PSA: Prostate-specific antigen. ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. PS: Performance Status. CTC: circulating tumors cells numbers. Tabla 7. Evaluación de la eficacia de abiraterona en ensayos clínicos (VI) Referencia: Danila DC et al. Phase II Multicenter Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone Therapy in Patients With Docetaxel-Treated Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2010; 28: Nº de pacientes: 58 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que ha progresado a docetaxel. El ensayo hace distinción entre los pacientes que habían recibido previamente ketoconazol y los que no. Diseño: fase II, abierto, no aleatorizado. Tratamiento: abiraterona mg/día + prednisona 5 mg/12h. Criterios de inclusión: hombres castrados (testosterona sérica < 50 ng/dl) con cáncer de próstata metastásico que ha progresado tras tratamiento con terapia de privación de andrógenos y quimioterapia basada en docetaxel; máximo de dos tratamientos previos; ECOG 2, potasio sérico normal, función renal, hepática y hematológica adecuadas; al menos 4 semanas desde el último tratamiento para el cáncer de próstata (excepto agonistas LHRH) y 6 semanas desde la terapia antiandrogénica. Criterios de exclusión: metástasis cerebrales, compresión medular, tratamiento con corticoides para enfermedad 9

10 autoinmune, hipertensión descontrolada, fracción de eyección cardiaca disminuida o historia de fallo cardiaco (New York Herat Association class III o IV), o enfermedad seria de base. Pérdidas: ninguna. Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal (según RECIST) Disminución PSA 50% Disminución PSA 50% a las 12 semanas Resultados secundarios de interés Disminución PSA 30% Disminución PSA 90% Mejora ECOG PS Tiempo medio hasta progresión PSA Conversiones CTC de 5 a 5 Subgrupos: Total de pacientes N=58 25 (43%;IC95%:30-55) 22 (36%;IC95%:24-48) 47% 16% 16 (28%) 169 días (IC95%:86-200) 10 (34%) de 29 pacientes evaluables Ketoconazol naïve N=31 17 (55%; IC95%:37-73) 15 (45%;IC95%:27-63) 18 (58%) 9 (29%) 198 días (IC95%:82-393) Ketoconazol previo N=27 8 (30%; IC95%:13-47) 7 (26%;IC95%;9-435) 9 (33%) 0 99 días (IC95%:57-169) Pacientes evaluables con TAC N=22) - Respuesta parcial (RECIST) - Enfermedad estable >3meses - Progresión de la enfermedad 4 (18%) 13 (59%) 5(23%) Pacientes evaluables para enfermedad ósea (N=27) - Enfermedad estable - Progresión de la enfermedad 16 (59%) 11 (41%) RECIST: Response Evalutation Criteria in Solid Tumors. PSA: Prostate-specific antigen. ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. PS: Performance Status. CTC: circulating tumors cells numbers Evaluación de la validez interna y externa Validez interna: calidad de los estudios. Los únicas dos publicaciones que consideran como resultado principal la supervivencia son el ensayo clínico fase III pivotal (De Bono JS et al., 2011) que presenta los resultados intermedios y el estudio que completa el anterior (Fizazi K et al., 2011) que muestra los resultados de supervivencia definitivos. En ellos, se muestra un incremento de la supervivencia en los pacientes tratados con el fármaco de estudio (abiraterona más prednisona) frente al grupo control (placebo más prednisona). Ambos grupos estaban bien balanceados y con características similares. Como objetivos secundarios, también se determina tiempo libre de progresión del PSA, tiempo de progresión radiológica, entre otros. La capacidad para paliar el dolor, como objetivo secundario, influye en la calidad de vida, pero esta no ha sido valorada. Todas estas variables secundarias se consideran subrogadas frente a la supervivencia ajustada por calidad (no determinada en estos ensayos). No obstante, la calidad del ensayo es buena y sus resultados, tanto en el objetivo principal, como en sus objetivos secundarios, condicionan claramente la evidencia de tratamiento actual en estos pacientes. El ensayo clínico fase I/II (Attard G et al., 2009) evalúa la seguridad y eficacia del fármaco, considerando ésta como disminución del PSA pero sin relacionarlo con incrementos de supervivencia, también cumple con la calidad metodológica requerida. El ensayo fase II de abiraterona más prednisona en pacientes con cáncer de próstata mestástasico resitente a la castración y a quimioterapia previa con docetaxel (Danila DC et al., 2010) valorado cumple los criterios de calidad. Demuestra la efectividad de la 10

11 combinación y su conveniencia para disminuir incidencia de toxicidad mineralcorticoide (hipertensión y/o hipopotasemia) y además, demuestra que en los pacientes expuestos previamente a ketoconazol se obtienen unos resultados peores, aconsejando a su vez la realización de un ensayo clínico fase III. En cuanto a la posibilidad de usar abiraterona antes del tratamiento con quimioterapia, los otros dos estudios (Ryan CJ et al., 2011) (Attard G et al., 2009) son metodológicamente correctos, aunque con pocos pacientes. Ambos parecen demostrar su actividad pero sería necesario un estudio fase III con un mayor número de pacientes. Otro ensayo fase II (Reid AH et al., 2010) demuestra con calidad suficiente, igual que el anterior, el efecto antitumoral de la abiraterona. En este, sin embargo, no se combinó con prednisona y algunos pacientes requirieron tratamiento con eplerenona. Validez externa: aplicabilidad de los resultados Sólo dos estudios valoran la supervivencia global. La mediana de supervivencia de abiraterona es 3,9 meses superior respecto a la administración de placebo con un HR de 0,65 (0,56-0,77) según los resultados intermedios (De Bono et al., 2010), y se incrementa hasta 4,6 meses con un HR de 0,74 (0,64-0,86) en los resultados finales (Fizazi K et al., 2011). Este incremento de la supervivencia se ha considerado relevante, aunque la importancia clínica de este resultado puede ser cuestionable. Los pacientes incluidos en el ensayo pivotal representan a la población que podría beneficiarse de este tratamiento en la práctica clínica. Las principales limitaciones de los ensayos fase III para la extrapolación de los resultados en la práctica clínica habitual se centran en: haber utilizado en el estudio como rama control placebo y aplicar unos criterios de exclusión muy restrictivos, como la utilización de ketoconazol previo y ECOG >2. En cuanto a la limitación en la selección del comparador hay que tener en cuenta que aunque las principales guías de práctica clínica recomiendan el uso de diferentes tratamientos en segunda línea de cáncer de próstata metastático tras progresión a docetaxel, ninguna de ellas ha demostrado eficacia superior a placebo, por lo que en el ensayo estaría justificado el placebo como alternativa de comparación. Por otra parte, no se hace referencia a la dosis de docetaxel administrada previamente, definiendo a los pacientes como resistentes a docetaxel. Por tanto, no se puede determinar hasta que punto dicha resistencia es real. Dado que la monitorización de los pacientes en el ensayo clínico fase III obedece a una situación más controlada, en la práctica asistencial debe tenerse en cuenta siempre que existe riesgo de no adherencia al tratamiento domiciliario oral; más aún, cuando el tratamiento no es de un único comprimido diario, sino de cuatro y que, en la mayoría de pacientes, coexisten otras morbilidades también bajo tratamiento farmacológico. Por su coincidencia en el tiempo de desarrollo, no se han contemplado otras alternativas a la abiraterona disponibles actualmente para esta indicación como es el cabazitaxel, por lo que deberían diseñarse estudios comparativos entre ambos fármacos. 2.4 EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) El perfil de seguridad de abiraterona fue similar al de placebo, según el ensayo clínico fase III pivotal. Abiraterona, según demuestran los datos de este estudio, fue bien tolerado por los pacientes, sin asociarse con un incremento del riesgo de neutropenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia febril, presentando un perfil de toxicidad mucho menor que los agentes citotóxicos. Los efectos adversos más frecuentes están asociados con la elevación de mineralcorticoides producidos por la inhibición del CYP17. Las reacciones adversas observadas son: hipopotasemia (17 % vs 8 %), hipertensión (9 % vs 7 %) y edema periférico (25 % vs 17 %). Se observó también hipopotasemia (grado 3 y 4) e hipertensión arterial (grado 3 y 4) de CTCAE en el 4 % y el 1 % de los pacientes tratados con abiraterona respectivamente, 11

12 en general bien controladas con tratamiento médico. El uso simultáneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de estas reacciones adversas Seguridad demostrada en los ensayos clínicos comparativos Los principales efectos adversos descritos en el ensayo pivotal, se describen a continuación Tabla 8. Perfil de seguridad de abiraterona obtenido del ensayo pivotal. Acetato de abiraterona (N:791) nº pacientes (porcentaje) Placebo (N: 394) nº pacientes (porcentaje) Global Grado 3 Grado 4 Global Grado 3 Grado4 Anemia 178(23) 51(6) 8(1) 104(26) 23(6) 6(2) Trombocitopenia 28(4) 8(1) 3(<1) 13(3) 1(<1) 1(<1) Neutropenia 7(1) 1(<1) 0 1(<1) 1(<1) 0 Neutropenia Febril Diarrea 139(18) 5(1) 0 53(14) 5(1) 0 Fatiga 346(44) 64(8) 2(<1) 169(43) 36(9) 3(1) Astenia 104(13) 18(2) 0 52(13) 7(2) 1(<1) Dolor de espalda 233(30) 4486) 3(<1) 129(33) 37(9) 1(<1) Nausea 233(30) 1282) 1(<1) 1.124(32) 10(3) 0 Vómitos 168(21) 13(2) 1(<1) 97(25) 11(3) 0 Hematuria 65(8) 11(1) 0 31(8) 9(2) 0 Dolor abdominal 95(12) 16(2) 0 44(11) 6(2) 0 Dolor en brazos y piernas 134(17) 18(2) 1(<1) 79(20) 20(5) 0 Disnea 102(13) 881) 2(<1) 46(12) 7(2) 2(<1) Constipación 206(26) 8(1) 0 120(31) 4(1) 0 Pirexia 71(9) 3(<1) 0 35(9) 5(1) 0 Artralgia 215(27) 325(4) 0 89(23) 16(4) 0 Infección urinaria 91(12) 17(2) 0 28(7) 2(<1) 0 Dolor 13(2) 5(1) 0 19(5) 6(2) 1(<1) Dolor óseo 194(25) 42(5) 2(<1) 110(28) 25(6) 4(1) Retención de líquidos y edema 241(3) 16(2) 2(<1) 88(22) 4(1) 0 Hipopotasemia 135(17) 27(3) 3(<1) 33(8) 3(1) 0 Alteraciones cardiacas 106(13) 26(3) 7(1) 42(11) 7(2) 2(<1) Alteraciones pruebas hepáticas 82(10) 25(3) 2(<1) 32(8) 10(3) 2(<1) Hipertensión 77(10) 10(1) 0 31(8) 1(<1) 0 Las reacciones más graves observadas fueron: Reacciones adversas Grado 3: hipopotasemia (3 %), infecciones urinarias (2 %), edema periférico (1 %), elevación de la alanina aminotransferasa (1 %), hipertensión (1 %), insuficiencia cardíaca (1 %) y fibrilación ventricular (1 %) hipertrigliceridemia (<1 %), angina de pecho (<1 %). 12

13 Reacciones adversas Grado 4: edema periférico (<1 %), hipopotasemia (<1 %), infección urinaria (<1 %) e insuficiencia cardíaca (<1 %). Reacciones cardiovasculares (11 % abiraterona vs 7 % placebo): En el ensayo fase III se excluyó a los pacientes con hipertensión no controlada, cardiopatía clínicamente significativa manifestada por infarto de miocardio o episodios trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, o cardiopatía de Clase III o IV de la New York Heart Association o fracción de eyección cardíaca < 50 %. Todos los pacientes incluidos en el estudio (tanto los que recibieron principio activo como placebo) recibieron simultáneamente tratamiento de privación de andrógenos, predominantemente con el uso de agonistas de la LHRH, que se ha asociado a diabetes, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiaca súbita. Hepatotoxicidad: En todos los ensayos clínicos se notifican elevaciones en las pruebas de función hepática (un incremento de ALT o AST > 5 x LSN o incremento de bilirrubina > 1,5 x LSN) en aproximadamente el 2 % de los pacientes, generalmente en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento. En el ensayo pivotal, el riesgo de elevación de las pruebas de función hepática es mayor en los pacientes con valores basales ya elevados, frente a los que empiezan con valores normales. Cuando los valores de ALT o AST se elevan > 5 x LSN, o la bilirrubina se elevó > 3 x LSN, se interrumpe o se suspende el tratamiento con abiraterona. En los ensayos clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad disminuye al excluir a los pacientes con hepatitis activa o sintomática o con valores basales de ALT y AST 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas y > 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas Contraindicaciones Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes. Mujeres embarazadas o que puedan estarlo Precauciones de empleo en casos especiales Pacientes con enfermedad cardiovascular: La abiraterona puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de mineralcorticoides resultantes de la inhibición del CYP17. La administración simultánea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona adrenocorticotropina (ACTH), reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de estas reacciones adversas. Este medicamento se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por elevaciones de la presión arterial, hipopotasemia (tales como pacientes que estén tomando glucósidos cardiacos), o retención de líquidos (como pacientes con insuficiencia cardíaca), angina de pecho grave o inestable, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave. Se debe monitorizar la presión arterial, la potasemia y la retención de líquidos antes del tratamiento y, posteriormente, por lo menos una vez al mes. Pacientes con insuficiencia hepática: Dado que se han observado elevaciones de las enzimas hepáticas que han obligado a suspender el tratamiento o modificar la dosis, se recomienda monitorizar las concentraciones de transaminasas séricas antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes. Pacientes con deprivación de corticoterapia: Se recomienda precaución y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona. Si se mantiene el tratamiento con abiraterona después de retirar los corticosteroides, es necesario controlar la aparición de síntomas por exceso de mineralocorticoides en los pacientes. Pacientes estresados: En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a más estrés de lo habitual, puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de la situación estresante. Pacientes con densidad ósea reducida: En pacientes con cáncer de próstata metastásico avanzado (cáncer de próstata resistente a castración) la densidad ósea puede estar reducida. El uso de abiraterona en combinación con un glucocorticoide puede aumentar este efecto. 13

14 Pacientes tratados previamente con ketoconazol: En pacientes previamente tratados con ketoconazol para cáncer de próstata se pueden esperar menores tasas de respuesta, dada la interacción farmacológica descrita. Riesgo derivado de los excipientes: La especialidad farmacéutica comercializada contiene como excipiente lactosa y más de 1 mmol (o 27,2 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos, lo cual debe considerarse en pacientes con intolerancia a la lactosa y en hipertensos. Riesgo de interacción con alimentos: La administración con alimentos aumenta significativamente la absorción del acetato de abiraterona. Por ello no se debe tomar con alimentos. Riesgo de interacciones con medicamentos: Se recomienda precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6, en especial, medicamentos con un índice terapéutico estrecho (metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecanida, codeína, oxicodona, tramadol, entre otros). Abiraterona es un sustrato del CYP3A4, por lo que los inhibidores potentes del CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (como fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) pueden modificar la farmacocinética de abiraterona. Dado que estas posibles interacciones no se han evaluado in vivo, se recomienda evitar o usar con precaución inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el tratamiento. 2.5 EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA En ningún ensayo clínico se valora la calidad de vida en los pacientes tratados con abiraterona. No obstante, en algunos de ellos se demuestra una mejora de varios parámetros que inciden directamente en la calidad de vida de estos pacientes, demostrando un impacto positivo, que, además, es constante durante el tiempo de duración del tratamiento: Dolor: la administración de abiraterona mejora significativamente varias variables en relación con el dolor y los eventos esqueléticos respecto a placebo: paliación del dolor (59,2% vs 38%), mediana del tiempo hasta la paliación (1,02 meses vs 3,71 meses), tiempo hasta la progresión del dolor (9,27 meses vs 4, 57 meses) y tiempo hasta el primer evento esqueléticos (201 días vs 150 días) (Fizazi K et al., 2011). Estado funcional: la administración de abiraterona muestra, mediante la escala Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate Cancer (FACT-P) que mejora significativamente el estado funcional de los pacientes y además aumenta el tiempo hasta el deterioro funcional. Fatiga: se analiza el efecto de la abiraterona sobre la fatiga de los pacientes utilizando el Brief Fatigue Inventory (BFI), demostrando una mejora significativa de varios parámetros: intensidad de la fatiga, interferencia de la fatiga en la funcionalidad de los pacientes, tiempo hasta la reducción de la fatiga, tiempo hasta la reducción de la interferencia de la fatiga, tiempo hasta la progresión de la fatiga. 14

15 3 CABAZITAXEL 3.1 AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: CABAZITAXEL Nombre comercial: JEVTANA Laboratorio: SANOFI AVENTIS S.A. Grupo terapéutico: L01CD TAXANOS Vía de administración: Intravenosa Tipo de dispensación: (H) HOSPITALARIO Vía de registro: CENTRALIZADA Figura 4. Estructura química de cabazitaxel Tabla 9. Presentaciones y precio de la especialidad farmacéutica JEVTANA Forma farmacéutica y dosis Envase Código Coste unidad PVP con IVA Coste unidad PVL con IVA 40 MG/ML VIAL PERFUSION 1.5 ML (60 MG) Cada vial de disolvente contiene 573,3 mg de etanol 96%. 1 Unidad , , ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA Mecanismo de acción Cabazitaxel es un agente antineoplásico que actúa mediante la interrupción de la red microtubular en las células. Cabazitaxel se une a la tubulina y promueve su unión en los microtúbulos y, simultáneamente, inhibe su desmontaje. Esto da lugar a la estabilización de los microtúbulos, lo que resulta en la inhibición de las funciones celulares mitótica e interfase. En los estudios farmacodinámicos cabazitaxel demostró un amplio espectro de actividad antitumoral frente a tumores humanos avanzados xenotransplantados en ratones. Cabazitaxel es activo en tumores sensibles a docetaxel, además, demostró actividad en modelos tumorales insensibles a la quimioterapia incluyendo docetaxel Indicaciones clínicas aprobadas y fecha de aprobación Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, autorización 17/03/2011 (Agencia Europea del Medicamento, opinión positiva CHMP 20/1/2011): Cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastático hormono-resistente, tratados anteriormente con una pauta terapéutica conteniendo docetaxel. La FDA (Junio 2010) aprueba el uso de cabazitaxel en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico hormono-refractario previamente tratados con un régimen de tratamiento con docetaxel. 15

16 3.2.3 Posología, forma de preparación y administración Posología: La dosis recomendada de cabazitaxel es 25 mg/m 2 administrada durante 1 hora en perfusión intravenosa cada 3 semanas, en combinación con una administración diaria de 10 mg de prednisona oral. Preparación. La preparación de dosis individualizadas para perfusión intravenosa debe estar limitada a unidades especializadas ubicadas en los servicios de farmacia de los hospitales, bajo la supervisión de un farmacéutico especialista en farmacia hospitalaria. Precisa seguir una técnica aséptica y las técnicas de protección de manipuladores y medioambientales requeridas para la preparación de agentes citotóxicos de acuerdo, según la normativa vigente. El procedimiento propiamente dicho se realiza en dos etapas: (1º) Dilución inicial del vial de cabazitaxel: cada vial de cabazitaxel 60 mg/1,5 ml (solución concentrada) se reconstituye con el vial completo de diluyente. Tras dejar reposar la solución durante aproximadamente 5 minutos, es necesario comprobar que la solución es homogénea y transparente. Es normal que persista la espuma pasado este tiempo La solución resultante tiene una concentración de cabazitaxel de 10 mg/ml. (2º) Preparación de la solución para perfusión: inmediatamente después de la primera dilución, el volumen correspondiente a la dosis calculada debe diluirse en 250 ml de cloruro sódico 0.9% o glucosa al 5%. Es necesario utilizar envases para perfusión sin PVC. Sólo si la concentración resultante de la solución para perfusión está comprendida entre 0,10 mg/ml y 0,26 mg/ml se garantiza una estabilidad química y física durante 8 horas a temperatura ambiente (incluyendo 1 hora de tiempo de perfusión) y de 48 horas nevera. Administración. El uso de cabazitaxel debe estar limitado a unidades especializadas en la administración de citotóxicos y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de quimioterapia anticancerígena. Así mismo, es necesario disponer de instalaciones y equipo para el tratamiento de reacciones graves de hipersensibilidad como hipotensión y broncoespasmo. Se recomienda: Premedicar 30 minutos antes de administrar cada dosis de cabazitaxel, dado el riesgo y gravedad de las reacciones de hipersensibilidad documentadas con: dexclorfeniramina 5 mg o dosis equivalente de antihistamínico, dexametasona 8 mg o dosis equivalente de corticoide y ranitidina 50 mg o dosis equivalente de antagonista- H2. Instaurar una adecuada profilaxis antiemética de acuerdo al riesgo de emesis demostrado. Asegurar una adecuada hidratación durante el tratamiento para prevenir complicaciones renales. Utilizar un filtro en línea de 0,22 µm de tamaño de poro nominal durante la administración. No utilizar equipos de perfusión de poliuretano en la preparación y administración de cabazitaxel. El medicamento no utilizado y todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se deben eliminar de acuerdo con la normativa local para agentes citotóxicos. Ajustes posológicos: En pacientes de edad avanzada: según el análisis farmacocinético poblacional realizado, no se recomienda ningún ajuste específico en mayores de 65 años. En pacientes con insuficiencia hepática: no se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, como cabazitaxel se elimina principalmente vía metabolismo, podría esperarse un aumento en la exposición. En pacientes con insuficiencia renal: cabazitaxel se excreta mínimamente a través de los riñones (el 2,3% de la dosis). No existen estudios farmacocinéticos formales con cabazitaxel en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, el análisis 16

17 farmacocinético poblacional realizado en 170 pacientes que incluía 14 pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina en el intervalo de 30 a 50 ml/min.) y 59 pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina en el intervalo de 50 a 80 ml/min), demuestra que la insuficiencia renal leve o moderada no tiene efectos significativos sobre la farmacocinética de cabazitaxel. Pacientes pediátricos: No esta establecida la seguridad y efectividad de cabazitaxel en niños y adolescentes menores de 18 años Farmacocinética Se realizó un análisis farmacocinético poblacional a partir de los datos de 170 pacientes tratados con cabazitaxel incluidos en cinco estudios (TED6188, TED6189, TED6190, ARD6191 en pacientes con cáncer de mama y EFC6193 en pacientes con cáncer de próstata metastático hormono-resistente). Los pacientes recibieron una dosis de 10 a 30 mg/m 2 semanal o cada 3 semanas. Los resultados indican que la variabilidad interindividual del aclaramiento de cabazitaxel se relaciona significativamente con la superficie corporal y el tipo de tumor. Distribución Después de 1 hora de administración intravenosa de 25 mg/m 2 de cabazitaxel en pacientes con cáncer de próstata metastásico (n=67), la Cmáx obtenida es de 226 ng/ml, el Tmáx de 1 hora (Tmáx) y el AUC de 991 ng.h/ml. El volumen aparente de distribución fue L (2.640 L/m 2 para un paciente con un área de superficie corporal media de 1,84 m 2), en estado estacionario. Cabazitaxel se une, principalmente, a la albúmina sérica humana (82,0%) y a lipoproteínas (87,9% para HDL, 69,8% para LDL y 55,8% para VLDL). In vitro, las tasas de concentración sangre-plasma en sangre humana oscilan de 0,90 a 0,99, lo que indica que cabazitaxel se distribuyó igualmente entre la sangre y el plasma. Biotransformación Más del 95% de la dosis cabazitaxel se metaboliza en el hígado, principalmente por la isoenzima CYP3A4/5 (80-90%) y en menor proporción por CYP2C8. En plasma se detectan 7 metabolitos, incluyendo los 3 metabolitos activos derivados de O-demetilaciones, pero el principal supone sólo el 5% de la exposición a cabazitaxel que es el compuesto circulante más abundante en el plasma humano. Se excretan alrededor de 20 metabolitos de cabazitaxel en orina y heces. En base a los estudios in vitro, existe un riesgo potencial de inhibición por cabazitaxel en concentraciones clínicamente significativas de medicamentos que sean el principal substrato del CYP3A. Sin embargo, no hay riesgo potencial de inhibición de medicamentos que son sustrato de otros enzimas CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 y 2D6), ni tampoco riesgo potencial de inducción por cabazitaxel sobre medicamentos que son sustratos de CYP1A, CYP2C9 y CYP3A. Cabazitaxel no inhibe in vitro la vía principal de biotransformación de warfarina a 7-hidroxiwarfarina, que está mediada por CYP2C9, por tanto, no es de esperar ninguna interacción farmacocinética in vivo entre ambos. Los inductores potentes o inhibidores de CYP3A pueden afectar la concentración plasmática de cabazitaxel. La administración de 10 mg diarios de prednisona o prednisolona no afecta la farmacocinética de cabazitaxel. In Vitro Cabazitaxel no inhibe las proteínas multifármaco-resistentes (MRP): MRP1 y MRP2. Cabazitaxel inhibe el transporte de P-glicoproteína (PgP) (digoxina, vinblastina) y proteínas resistentes al cáncer de mama (BRCP) (metotrexato), en concentraciones, al menos 38 veces a la observada a nivel clínico. Por tanto el riesgo de interacción con sustratos de MRP, PgP y BCRP es improbable in vivo, con la dosis de 25 mg/m 2. Eliminación Tras 1 hora de perfusión intravenosa de 25 mg/m 2 de cabazitaxel, aproximadamente el 80% de la dosis administrada se eliminó en 2 semanas. Cabazitaxel se excreta principalmente en las heces, como numerosos metabolitos (76% de la dosis), mientras que la excreción renal de cabazitaxel y metabolitos supone menos del 4% de la dosis (2,3% como medicamento sin modificar en orina). 17

18 Cabazitaxel presenta un aclaramiento plasmático elevado, 48,5 L/h (26,4 L/h/m 2 para pacientes con una superficie corporal media de 1,84 m 2 ). Tras una hora de administración las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel pueden describirse por un modelo tricompartimental con tiempos de semivida α, β y δ de 4 minutos, 2 horas, y 95 horas respectivamente. 3.3 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Ensayos clínicos disponibles Con fecha 02 de febrero de 2012, se realizó una búsqueda de ensayos clínicos en PubMed, con los términos ["cabazitaxel and prostate cancer Limits: Clinical Trial]. Se encontró un único estudio pivotal en fase III, EFC6193: TROPIC para esta indicación. En el informe EPAR de la EMA (marzo 2011) y el informe CEDER de la FDA (junio 2010) se valoró la eficacia de cabazitaxel en base a los resultados de este único estudio pivotal presentado por laboratorio solicitante de la aprobación (Sanofi-Aventis). A fecha de 15 de febrero se encuentra en fase de reclutamiento el ensayo clínico fase III (EFC11785): Cabazitaxel at 20 mg/m² Compared to 25 mg/m² With Prednisone for the Treatment of Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer (PROSELICA), patrocinado por Sanofi-Aventis. Se trata de un ensayo aleatorizado, abierto, de no inferioridad en términos de supervivencia global. Se ha previsto reclutar a pacientes y la fecha estimada de finalización del estudio es septiembre de Resultados de los ensayos clínicos Tabla 10. Evaluación de la eficacia de cabazitaxel en ensayos clínicos Referencia: De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: Nº de pacientes: 755 Diseño: ensayo fase III, abierto, aleatorizado y multicéntrico..en combinación con prednisona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPMRC) que han recibido previamente tratamiento hormonal y cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con un régimen con docetaxel. Estratificados según las siguientes variables: medible vs no medible y performace status (0-1 vs 2). Tratamiento grupo activo: cabazitaxel 25 mg/m 2 en perfusión intravenosa de 1 hora cada 21 días, más prednisona oral 10 mg/día, máximo 10 ciclos. Tratamiento grupo control: mitoxantrona 12 mg/m 2 en perfusión intravenosa de min cada 21 días, más prednisona oral 10 mg/día, máximo 10 ciclos. Criterios de inclusión: pacientes con pruebas patológicas de cáncer con una progresión documentada durante o después del tratamiento con docetaxel: edad >18 años, PS de 0 a 2. Para los pacientes con enfermedad medible se exigió documentación de progresión con criterios RECIST con al menos un tejido visceral o blando con lesiones metastásicas. Para los pacientes con enfermedad no medible, tener una elevación de la concentración de PSA (al menos dos incrementos del valor de referencia consecutivos medidos con una semana de diferencia) o al menos la apariencia de una nueva lesión radiológica demostrable. Castración anterior o en curso por orquiectomía o agonistas LHRH o ambos. Adecuada función hematológica, hepática, renal y cardiaca. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor de 50%. Esperanza de vida >2 meses. Criterios de exclusión: tratamiento con mitoxantrona previa, tratamiento previo <225mg/m 2 de dosis acumulada de docetaxel, radioterapia del 40% o más de médula ósea, o terapia del cáncer (distintos de análogos de LHRH) en las 6 semanas anteriores. Neuropatía periférica o estomatitis >=grado 2, otra enfermedad grave (incluyendo cáncer secundario) o historial de hipersensibilidad a polisorbato 80 o prednisona. Tratamiento con inhibidores potentes de CYP450 3A4/5. Cálculo tamaño muestral: 720 pacientes (360 por grupo) para detectar una reducción del 25% en la hazard ratio (HR) por causa de muerte en el grupo de cabazitaxel respecto al grupo de la mitoxantrona, con un 90% de potencia estadística, con doble test de log-rank para un nivel de significancia del 0,05 y en el supuesto de mediana de supervivencia global en el brazo de mitoxantrona de 8 meses. Pérdidas: De los 920 pacientes evaluados se excluyeron 165 (no cumplían criterios de exclusión). De los 755 restantes que fueron asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento (378 cabazitaxel y 377 mitoxantrona), 7 y 6 pacientes (cabazitaxel/mitoxantrona) no recibieron tratamiento y 105 pacientes en el grupo del cabazitaxel y 46 en mitoxantrona completaron el tratamiento del estudio. Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar (ITT). Resultados Variable principal Mediana Cabazitaxel N= 378 Mediana Mitoxantrona N=377 Diferencia de medianas HR 18

19 Supervivencia Global Variables secundarias Supervivencia libre de progresión Tiempo hasta la progresión del tumor. Tiempo hasta la progresión de PSA: Tiempo hasta la progresión del dolor: 15,1 meses (14,1-16,3) Mediana Cabazitaxel N= 378 2,8 meses (2,4-3.0) 8,8 meses (3,9-12) 6.4 meses (2,2-10,1) 11,1 meses (2,9-NE) 12,7 meses (11,6-13,7) Mediana Mitoxantrona N=377 2,4 meses Diferencia de medianas 1,4 meses (1,4-1,7) 1,4 meses 5,4 meses (2.3-10) 3,1 meses (0,9-9,1) NE 3,4 meses 3,3 meses 0,70 IC95%=0.59-0,83 P<0,0001 HR 0,74 IC95%=0,64-0,86 P< ,61 IC95%=0,49-,76 <0, IC95%=0,63-0,90 0,001 Respuesta al tratamiento Cabazitaxel Mitoxantrona P Respuesta tumoral objetiva (RECIST) Nº de pacientes evaluados % de respuesta Respuesta de PSA 14,4% (9,6-19,3) 4,4% (1,6-7,2) Nº de pacientes evaluados % de respuesta Respuesta al dolor 39,2% (33,9-44.5) 17,8% (13,7-22,0) Nº de pacientes evaluados % de respuesta 9,2% (4,9-13.5) 7,7% (3,7-11,8) NS 0,0005 0,0002 NS Figura 5. Supervivencia global estimada mediante la curva de Kaplan-Meier 19

20 Figura 6. Supervivencia global en subgrupos de pacientes Evaluación de la validez interna y externa Validez interna: calidad de los estudios El ensayo tiene la limitación de ser abierto, aunque la variable principal (supervivencia global) es el objetivo de evaluación estándar en esta patología/estadio y tipo de tratamiento y no tiene posibilidad de sesgos. Sin embargo, las variables secundarias si son susceptibles de estar afectadas por este sesgo. Los pacientes están bien equilibrados en cuanto a características basales. El tratamiento con el que se compara: mitoxantrona más prednisona, es adecuado. Se recomienda en las guías como opción de tratamiento en pacientes con cáncer de próstata metastásicos resistentes a docetaxel; a pesar de tener indicación únicamente como quimioterapia inicial para paliar el dolor en cáncer de próstata metastático refractario a hormonas y no tener la indicación en segunda línea. A pesar, de que mitoxantrona no aumenta la supervivencia tras fracaso a docetaxel, actualmente es la opción terapéutica (paliativa) de elección. Se realiza análisis por intención de tratar. No se midió la calidad de vida. El ensayo inicialmente incluyó pacientes que hubieran recibido <225 mg/m 2 de docetaxel y, cuando se habían incluido 59 pacientes con estas características, se decidió que fuera un criterio de exclusión, ya que estos pacientes podrían ser candidatos a tratarse otra vez con docetaxel. 20