Nuevas estrategias en el Tratamiento Sistémico del Cáncer Gástrico

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1 Nuevas estrategias en el Tratamiento Sistémico del Cáncer Gástrico Salamanca 21 de Mayo del 2015 Fernando Rivera Herrero Sv Oncología Médica Hospital U. Marqués de Valdecilla, Santander

2 Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Guión Introducción Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab Dudas: Lapatinib Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab Enfermedad Resecable Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib Decepciones: bevacizumab, sorafenib Esperanzas: regorafenib, telatinib Enfermedad resecable Otros biológicos Decepciones: anti-egfr, everolimus, anti-met/hgf? Esperanzas: Inmunoterapia Conclusiones

3 Spain 2012: Incidence: new cases; Mortality: deaths Distribution of relative risk of stomach cancer mortality Men Women López-Abente et al. BMC Cancer 2014, 14:535

4

5 Gastric Cancer: Comprehensive Molecular Characterization

6 Chemotherapy BSC (1) FAMTX (2) C+S1 (3) CF (4) IF (5) EOF (6) DCF (4) ECF (6) ECX (6) XP (7) EOX (6) Chemotherapy Median OS m Murad et al 1993; 2 Vanhoefer et al 2000; 3 Ajani et al 2009; 8 4 Van Cutsem et al 2006; 5 Van Cutsem et al 2009 Dank et al 2008; 6 Cunningham et al 2008; 7 Kang et al 2009; Months

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8 Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Guión Introducción Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab Dudas: Lapatinib Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab Enfermedad Resecable Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib Decepciones: bevacizumab, sorafenib Esperanzas: regorafenib, telatinib Enfermedad resecable Otros biológicos Decepciones: anti-egfr, everolimus, anti-met/hgf? Esperanzas: Inmunoterapia Conclusiones

9 P. III TOGA (C-X/F vs C-X/F-Trastuzumab) 3807 scrined pts 810 HER pts included 97% M1; 32% EGJ; 10% ECOG 2 CX(87%)-/F(13%)-Trast CX(87%)/F(13%) 8 6mg/kg/3w Primary endpoint OS OS (median) 11.1 m HR 0.74 p m PFS(median) 5.5 m HR 0.71 p m RR (CR+PR) 34% p % Bang IJ, Lancet 2010

10 Chemotherapy BSC (1) FAMTX (2) C+S1 (3) CF (4) IF (5) EOF (6) DCF (4) ECF (6) ECX (6) XP (7) EOX (6) Trastuzumab + X/FC (8) HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC Murad et al 1993; 2 Vanhoefer et al 2000; 3 Ajani et al 2009; 8 4 Van Cutsem et al 2006; 5 Van Cutsem et al 2009 Dank et al 2008; 6 Cunningham et al 2008; 7 Kang et al 2009; Chemotherapy Median OS m Months

11 Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Guión Introducción Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab Dudas: Lapatinib Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab Enfermedad Resecable Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib Decepciones: bevacizumab, sorafenib Esperanzas: regorafenib, telatinib Enfermedad resecable Otros biológicos Decepciones: anti-egfr, everolimus, anti-met/hgf? Esperanzas: Inmunoterapia Conclusiones

12 P III trials with Lapatinib P. III TYTAN Yung-Jue Bang et al. ASCO-GI 2013 Asia, 2nd line HER pts Primary endpoint: OS P. III LOGIC ASCO st líne, HER2+. Taxol OS (median) 8.9 m HR 0,84 p m pts HER-2 IHQ+++ (preplanned analysis) Taxol-Lapatinib (median) 7.6 m HR 0,59 p m CapOx CapOx-Lapatinib 540 pts (Asian 40%) - OS (median) 10.5 m HR 0,91 p m Primary endpoint No better results in en HER-2 IHC+++ OS OS improvement in asian and <60 y P. III EORTC ASCO GI, st líne, HER2+ or EGFR+ - PFS (median) 5.4 m HR 0,86 p < m ECF/X-Pcb ECF/X-Lapatinib 69 pts (planned 350) Primary endpoint - PFS (median) 5.9 m HR 0,94 p NS 7.1 m PFS - OS (median) 10.1 m HR 0,90 p NS 13,8 m USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

13 Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Guión Introducción Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab Dudas: Lapatinib Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab Enfermedad Resecable Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib Decepciones: bevacizumab, sorafenib Esperanzas: regorafenib, telatinib Enfermedad resecable Otros biológicos Decepciones: anti-egfr, everolimus, anti-met/hgf? Esperanzas: Inmunoterapia Conclusiones

14 Gastric Cancer: Other anti HER-2 T-DM1 Mechanism of action Ongoing Phase II/III GATSBY Taxane-T-DM1 2nd line Taxane 412 pts, HER2 + Primary endpoint: P.II: efficacy, tox P.III: OS USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

15 Gastric Cancer: Other anti HER-2: Pertuzumab En marcha Fase III JACOB (NCT ) QT-Tratuzumab-Pertuzumab 1ª línea QT-Trastuzumab-placebo 780 pts, HER2 + Objetivo 1º: Sv USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

16 Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Guión Introducción Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab Dudas: Lapatinib Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab Enfermedad Resecable Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib Decepciones: bevacizumab, sorafenib Esperanzas: regorafenib, telatinib Enfermedad resecable Otros biológicos Decepciones: anti-egfr, everolimus, anti-met/hgf? Esperanzas: Inmunoterapia Conclusiones

17 Studies with trastuzumab in resectable Her2+ esophago-gastric adenocarcinoma P. II NEOXH (Spain) 36 Pts Resectable Her2 +,Gastric-EGJ Cancer Primary endpoint: 18 m DFS Perioperative Xelox-Trastuz. Xelox-T x3 Surg. Xelox-T x3 Tx12 (Rivera F et al, ASCO-GI 2015 #107) R0: 78% (MAGIC: 69%) pcr: 8% (MAGIC: 0%) 24 m PFS: 60% (MAGIC: 45%) 24 m OS: 75% (MAGIC: 50) P II AIO-STO 0310 (Germany) 53 Pts Resectable Her 2+, Gastric-EGJ Cancer Primary endpoint: pcr Perioperative FLOT-Trastuz. FLOT-T x4 Surg. FLOT-T x4 Tx9 (Hofheinz R et al, ASCO 2014, #4073) R0: 93%, pcr: 22% USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

18 Studies with trastuzumab in resectable Her2+ esophago-gastric adenocarcinoma Preop.CarbTax-RT P III RTOG 1010 (USA) 160 Pts Resectable Her2+ Esoph-EGJ Adenoca Primary endpoint: DFS CarbTax/RT 50Gy Surg. Preop.CarbTax-RT+ Periop.Trastuz. T-CarbTax/RT 50Gy Surg. Tx13 USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

19 USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

20 Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Guión Introducción Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab Dudas: Lapatinib Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab Enfermedad Resecable Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib Decepciones: bevacizumab, sorafenib Esperanzas: regorafenib, telatinib Enfermedad resecable Otros biológicos Decepciones: anti-egfr, everolimus, anti-met/hgf? Esperanzas: Inmunoterapia Conclusiones

21 Antiangiogenics Apatinib Sorafenib Telatinib USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

22 Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Guión Introducción Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab Dudas: Lapatinib Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab Enfermedad Resecable Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib Decepciones: bevacizumab, sorafenib Esperanzas: regorafenib, telatinib Enfermedad resecable Otros biológicos Decepciones: anti-egfr, everolimus, anti-met/hgf? Esperanzas: Inmunoterapia Conclusiones

23 Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2) Two positive P III in second line P. III REGARD 1 Advanced Gastric Adenoca., 2nd line 355 pts (rand 2/1) Ramucirumab 8 mg/kg cada 2 sem Placebo OS (median) 5.2 m HR 0,77 p 0,04 3,8 m DFS(median) 2,1 m HR 0,48 p<0,0001 1,3 m PR+SD 49% p<0, % Objetivo 1º: Sv Primary endpoint: OS 1) Fuchs CS et al. Lancet 2014; 383: 31-9 Progression Free Survival SLP DFS Ramucirumab Placebo Censored Months Tox (G 3-4) Ramu / Pcb -Hypertension: 8% 3% -Haemorragia 3,4% 2,6% -Arterial TE 1,7% 0 -GI Perforation 0,7% 0

24 Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2) Two positive P III in second line P. III RAINBOW 1 Advanced Gastric cancer, 2nd line 665 pts (rand 1/1) Primary Endpoint:OS Paclitaxel 80 mg/m2 d 1,8,15 Ramucirumab 8mg/kg d 1, 15 cada 28d Paclitaxelplacebo OS (median) 9,6 m HR 0,80 p 0,01 7,3 m DFS(median) 4,4 m HR 0,63 p<0,0001 2,8 m RR 28% p<0, % PR+SD 80% p<0, % 1) Wilke H et al. Lancet Oncology 2014

25 REGARD / RAINBOW: Análisis del nivel de exposición a Ramucirumab Tabernero J et al. ASCO-GI 2015

26 REGARD / RAINBOW: Análisis del nivel de exposición a Ramucirumab Tabernero J et al. ASCO-GI 2015

27 CT in advanced Gastric Cancer Second line CT P. III AIO 1 : 40 p Irinotecán vs BSC 1º endpoint: OS P.III Korean 2 : 202 p Irino o Docetaxel vs BSC 1º endpoint: OS P. III COUGAR-2 3 : 168 p Docetaxel vs BSC 1ª endpoint: OS HR 0,63 HR: 0,63 OS 5,2m vs 3,6 m, HR 0,67, p 0, Thuss-Patience. Eur J Cancer ; 2.- S.H.Park. ASCO-11, # 4004 ; 3.- ASCO 2013, #4023

28 CT in advanced Gastric Cancer Second line CT: Meta-analysis HR: 0,63 Kim H S et al. Ann Oncol 2013;24:

29 Second line Treatment in Advanced Gastric Cancer

30 Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2) and a negative Rand. P II in first line Randomized P. II 1 Advanced Esophago-Gastric Cancer, 1st line, 168 pts (95% M1) (48% esophageal) Primary endpoint: DFS FOLFOX-Ramucirumab FOLFOX DFS (median) 6,4 m HR 0,98 p NS 6,7 m No esophageal HR 0,53 p 0,03 OS (median) 11,7 m HR 1,08 p< NS 11,5 m PR+SD 85% p=0,008 67% P. III RAINFALL (NCT ) Advanced Gastric or EGJ Cancer, HER2-, 1st line, 661 pts Primary endpoint: DFS Cis-Cape-Ramucirumab Cis-Cape-Pcb 1) Yoon HH et al. ASCO # 4004 USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

31 VEGFR TKI: Apatinib P. III chinese Advanced Gastric Cancer, 3rd line 273 pts Primary endpoint: OS Apatinib Placebo OS (median) 6,5 m HR 0,70 p 0,01 4,7 m DFS(median) 2,6 m HR 0,44 p<0,0001 1,8 m PR+SD 42% p<0, % S Qin et al, ASCO 2014, # 4003 USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

32 Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Guión Introducción Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab Dudas: Lapatinib Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab Enfermedad Resecable Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib Decepciones: bevacizumab, sorafenib Esperanzas: regorafenib, telatinib Enfermedad resecable Otros biológicos Decepciones: anti-egfr, everolimus, anti-met/hgf? Esperanzas: Inmunoterapia Conclusiones

33 P. III AVAGAST (CX vs CX-Bevacizumab) 774 pts 98% M1; 14% EGJ; 5% ECOG 2 intestinal 38%, diffuse 50%, mixt 8% Asia 49%, Europe 32%, America 19% CX-placebo CX-Beva 7,5 mg/kg/3s 1º endpoint: OS OS (median) 10,1 m HR 0,87 p ,1m DFS (median) 5.3 m HR 0,80 p ,7 m (CR+PR) 37% p % No important differences in G 3-4 Toxicity DFS USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN Van Cutsem E, ESMO 10 #713P; Kang, ASCO 2010 #LBA4007

34 P. III STARGATE (CX vs CX-Sorafenib) 195 pts (asian), 1st line M1; 15% EGJ; ECOG 0-1 CX CX-Sorafenib 1º endpoint: DFS DFS (median) 5,3 m HR 0,92 p ,6 m OS (median ) 10,8 m HR 0,93 p ,7 m (CR+PR) 52% p % OS USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN Kang YK et al, ESMO 2014 #LBA4007

35 Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Guión Introducción Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab Dudas: Lapatinib Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab Enfermedad Resecable Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib Decepciones: bevacizumab, sorafenib Esperanzas: regorafenib, telatinib Enfermedad resecable Otros biológicos Decepciones: anti-egfr, everolimus, anti-met/hgf? Esperanzas: Inmunoterapia Conclusiones

36 P. II Rand. INTEGRATE (Regorafenib vs placebo) 147 pts, 2ª,3ª linea, ECOG 0-1, Rand 2:1 Estratificación: Región (37% Asia); líneas previas (1:43%) Regorafenib 1600 mg/d, d 1-21 cada 28d Prog Placebo 1º endpoint: PFS PFS (median) 2,7 m HR 0,41 p< m OS (median ) 6,2 m HR 0,68 p ,7 m OS USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN Pavlakis N et al. ASCO-GI 2015

37 VEGFR TKI: Telatinib Alsina 48 pts P. II 1st line Telatinib + Cis-Cape RR 67% (SD 28%) DFS 4,7 m Planned P III Alsina et al ASCO 2011 USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

38 Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Guión Introducción Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab Dudas: Lapatinib Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab Enfermedad Resecable Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib Decepciones: bevacizumab, sorafenib Esperanzas: regorafenib, telatinib Enfermedad resecable Otros biológicos Decepciones: anti-egfr, everolimus, anti-met/hgf? Esperanzas: Inmunoterapia Conclusiones

39 UK MRC ST03 (MAGIC-B) Phase III trial: ECX ± Beva (perioperative) in early stage GC MAGIC-B, MRC-ST03 (ECX ± Bevacizumab) Phase III (N=950) - Primary Objetive: Overall Survival Gastric or GEJ Cancer type III resectable N=950 ECX 3 cycles ECX + Avastin 3 cycles Surgery ECX 3 cycles ECX + Avastin 3 cycles Avastin 6 cycles ECX (q3w) Epirubicina 50mg/m 2 d1 Cisplatin 60mg/m 2 d1 Capecitabine 1250mg/m 2 d1-21 Bevacizumab 7.5mg/kg d1q3w 5w (ECX) 8w (ECX-B) 6-10w USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

40 Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Guión Introducción Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab Dudas: Lapatinib Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab Enfermedad Resecable Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib Decepciones: bevacizumab, sorafenib Esperanzas: regorafenib, telatinib Enfermedad resecable Otros biológicos Decepciones: anti-egfr, everolimus, anti-met/hgf? Esperanzas: Inmunoterapia Conclusiones

41 Cetuximab and Panitumumab Two negative P III: EXPAND and REAL-3 USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

42 Everolimus mtor inhibitor P. III GRANYTE-1 1 Advanced Gastric Cancer, 2nd, 3rd line 656 pts Primary endpoint: OS Everolimus Placebo OS (median) 5.4 m p 0,12 4,3 m DFS(median) 1,7 m p<0,0001 1,4 m 1) Ohtsu A, et al. J Clin Oncol, 2013 USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

43 Anti HGF/c-Met in Advanced Gastric Cancer P III with Rilotumumab and Onartuzumab Ongoing P III RILOMET-1 ECX-Rilotumumab (15 mg/kg) 1st line, c-met +, HER2 - ECX-Placebo 450 pts, Primary endpoint: OS Ongoing P. III METGASTRIC mfolfox-onartuzumab 1st line, c-met +, HER2 - mfolfox-placebo 800 pts, Primary endpoint: OS USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

44 Anti HGF/c-Met in Advanced Gastric Cancer P III with Rilotumumab and Onartuzumab Rand P.II 1 Advanced Gastric Cancer, 1st line MET +/-, HER2-123 pts FOLFOX-onartuzumab FOLFOX-Pcb Primary endpoint: PFS (ITT population) Primary endpoint: PFS (MET+ population) 37 pts (30%) OS 1) Shah M, et al. ASCO-GI 2015 USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

45 Anti HGF/c-Met in Advanced Gastric Cancer AMG 337 (anti MET TKI) AMG 337) F I AMG 337 (90 pts) MET 21 pts con C Esof-Gast Av 13 pts MET amplif Rta: 8/13: 62% Kwak EL et al. ASCO-GI 2015 USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

46 Immunomodulators Pembrolizumab

47 P I Pembrolizumab in refractory Advanced Gastric Cancer 39 pts, (19 asian) Tumours PD-L1 + (40%) RR 22%, PR+SD: 36% (Central Review) Muro K et al, ASCO-GI 2015 USO EXPERIMENTAL/FUERA DE INDICACIÓN

48 Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Guión Introducción Anti-HER 2 Exito: Trastuzumab Dudas: Lapatinib Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab Enfermedad Resecable Antiangiogenicos Exito: Ramucirumab, Apatinib Decepciones: bevacizumab, sorafenib Esperanzas: regorafenib, telatinib Enfermedad resecable Otros biológicos Decepciones: anti-egfr, everolimus, anti-met/hgf? Esperanzas: Inmunoterapia Conclusiones

49 Conclusiones Incorporación de nuevas drogas en cáncer gástrico Anti-HER-2 ÉXITO con Trastuzumab, Pero DUDAS con Lapatinib En ESPERA de los F III cont-dm1 y Pertuzumab Lento desarrollo en ENFERMEDAD RESECABLE Antiangiogenicos ÉXITO con Ramucirumab y Apatinib DECEPCIÓN con Bevacizumab y Sorafenib En ESPERA de otros antiangiogenicos y MAGIC-B Otros Biologicos DECEPCIÓN: AntiEGFR, Everólimus, Anti HGF/cMET? ESPERANZAS con Inmunoterapia

50 Gracias

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