Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado HER2 Positivo Qué sabemos?, Qué hay de nuevo?

Transcripción

1 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado HER2 Positivo Qué sabemos?, Qué hay de nuevo? César A. Rodríguez Sánchez Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario de Salamanca. IBSAL.

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3 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos?

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6 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Slamon D et al. N Engl J Med 2001; 344:

7 Docetaxel + Trastuzumab vs. Docetaxel (M77001) Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea

8 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Docetaxel + Trastuzumab vs. Vinorelbina + Trastuzumab (HERNATA)

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10 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea

11 Diseño del estudio EGF CMLA o CMM HER2+, en progresión Previamente tratado con antraciclinas, taxanos y trastuzumab Sin capecitabina previa Enfermedad medible por RECIST FEVI? rango normal del centro Estratificación: Localizaciones de mts Estadio de la enfermedad R A N D O M I Z A T I O N N=324 (hasta 15.Nov.2005) Lapatinib mg/día v.o. continuo + Capecitabina mg/m 2 /día v.o., días1-14 cada 3 semanas Capecitabina mg/m 2 /día v.o., días 1-14 cada 3 semanas Tratamiento hasta progresión o toxicidad inaceptable, posteriormente seguimiento para valoración de supervivencia

12 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina

13 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina

14 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina

15 Trastuzumab vs Lapatinib en 1ª línea de CMM

16 Trastuzumab vs Lapatinib en 1ª línea de CMM

17 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina

18 EGF CEREBEL Study Design and Endpoints HER2+ MBC, stage IV, prior anthracycline or taxane therapy No CNS mets at baseline confirmed by MRI Stratification prior trastuzumab therapy (Y/N) # of prior treatments for MBC (0 vs 1line ) R A N D O M I Z E Lapatinib 1250 mg QD Capecitabine 2000 mg/m 2 /day for 14 days in 21-day cycle Trastuzumab q3 weekly Capecitabine 2500 mg/m 2 /day for 14 days in 21-day cycle PD follow up for survival 1 and subsequent anti-cancer therapy Primary endpoint Incidence of CNS metastases as site of first relapse Secondary endpoints PFS (time from randomisation to progression and/or death) OS,ORR, CBR, Time to CNS progression, Incidence of CNS progressions at any time Safety

19 Investigator-assessed PFS (ITT population) 19

20 OS (ITT population) 20

21 PFS and OS in patients with no prior trastuzumab treatment (ITT) 21

22 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina

23 PFS and OS in patients with no prior trastuzumab treatment (ITT) 23

24 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina

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29 Mecanismo de Acción. Trastuzumab y Pertuzumab

30 Study design San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 6-10, 2011 n=406 Placebo + trastuzumab PD Patients with HER2-positive MBC centrally confirmed (N = 808) 1:1 Docetaxel*?6 cycles recommended Pertuzumab + trastuzumab PD n=402 Docetaxel*?6 cycles recommended Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status (neo/adjuvant chemotherapy received or not) Study dosing q3w:? Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance? Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance? Docetaxel: 75 mg/m 2, escalating to 100 mg/m 2 if tolerated * <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact them at JBASELGA@PARTNERS.ORG for permission to reprint and/or distribute. 4

31 Pertuzumab en CMM HER2 pos

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33 San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 6-10, 2011 Independently assessed PFS by prior trastuzumab therapy in patients with (neo)adjuvant therapy Prior (neo)adjuvant trastuzumab treatment (n = 88) No prior (neo)adjuvant trastuzumab treatment (n = 288) Placebo + trastuzumab + docetaxel Median PFS, months Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel Median PFS, months Hazard ratio (CI) 0.62 (0.35?1.07) 0.60 (0.43?0.83) PFS, progression-free survival Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact them at JBASELGA@PARTNERS.ORG for permission to reprint and/or distribute. 15

34 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina

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38 T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA).

39 T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). HER2+ (central) LABC or MBC (N=980) T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV PD Prior taxane and trastuzumab Progression on metastatic tx or within 6 mos of adjuvant tx 1:1 Capecitabine 1000 mg/m 2 orally bid, days 1 14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day orally qd PD Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease Primary end points: PFS by independent review, OS, and safety Key secondary end points: PFS by investigator, ORR, duration of response, time to symptom progression

40 Proportion progression-free T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). PFS (IRC) Median (mos) No. events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P< Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap T-DM

41 Proportion surviving T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA) % 85.2% Overall Survival Confirmatory Analysis 51.8% Median (months) No. of events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P= Efficacy stopping boundary P= or HR= % Time (months) No. at risk: Cap + Lap T-DM

42 Percent Proportion progression-free T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). ORR & DoR Patients with Measurable Disease ORR DOR 50 Difference: 12.7% (95% CI, 6.0, 19.4) P= % 1.0 Median, mos (95% CI) Cap + Lap 6.5 (5.5, 7.2) T-DM (8.4, 20.8) % /389 Cap + Lap 173/397 T-DM No. at risk Cap + Lap T-DM

43 T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). PROs Time to Symptom Progression The FACT-Breast Trial Outcome Index evaluates Physical Well-Being Functional Well-Being Breast Cancer-Specific Symptoms Symptom progression defined as 5-point decrease from baseline Time to symptom progression Cap + Lap (n=445) T-DM1 (n=450) Median, mos HR (95% CI) P value 0.80 (0.67, 0.95)

44 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina

45 T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). T-DM1 for HER2-Positive MBC: Primary Results From TH3RESA, a Phase 3 Study of T-DM1 vs Treatment of Physician s Choice H Wildiers, 1 S-B Kim, 2 A Gonzalez-Martin, 3 PM LoRusso, 4 J-M Ferrero, 5 M Smitt, 6 R Yu, 6 A Leung, 6 IE Krop 7 1 University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium; 2 Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea; 3 Centro Oncológico MD Anderson International España, Madrid, Spain; 4 Karmanos Cancer Institute, Wayne State University, Detroit, MI, USA; 5 Department of Medical Oncology, Centre Antoine Lacassagne, Nice, France; 6 Genentech, Inc, South San Francisco, CA, USA; 7 Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA 2013

46 T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). HER2-positive (central) advanced BC a (N=600) 2 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV (n=400) PD 2 prior HER2-directed therapies for advanced BC Prior treatment with trastuzumab, lapatinib, and a taxane 1 Treatment of physician s choice (TPC) b (n=200) PD T-DM1 c (optional crossover) Stratification factors: World region, number of prior regimens for advanced BC, presence of visceral disease Co-primary endpoints: PFS by investigator and OS Key secondary endpoints: ORR by investigator and safety 2013

47 T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). Characteristic TPC (n=198) T-DM1 (n=404) ER and/or PR-positive, % Visceral involvement, % Disease extent at study entry, % Metastatic Unresectable locally advanced/recurrent BC Number of prior regimens for advanced BC, median (range) 3, % 4 5, % >5, % (1 19) (1 14) Brain metastasis at baseline, %

48 T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). TPC treatment category Combination with HER2-directed agent, % Chemotherapy b + trastuzumab Lapatinib + trastuzumab Hormonal therapy + trastuzumab Chemotherapy b + lapatinib TPC (n=184 a ) T-containing 80.4 Single-agent chemotherapy, b % 16.8 a Includes patients who received study treatment. b The most common chemotherapy agents used were vinorelbine, gemcitabine, eribulin, paclitaxel, and docetaxel. 2013

49 Proportion progression-free T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA) TPC (n=198) T-DM1 (n=404) Median (months) No. of events Stratified HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661) P< Time (months) No. at risk: TPC T-DM Median follow-up: TPC, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months. Unstratified HR=0.521 (P<0.0001). 2013

50 Proportion surviving T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). 1.0 Observed 21% of targeted events No. at risk: TPC 198 T-DM Time (months) TPC (n=198) T-DM1 (n=404) Median (months) 14.9 NE No. of events Stratified HR=0.552 (95% CI, 0.369, 0.826); P= Efficacy stopping boundary HR<0.363 or P<

51 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina T-DM1 es activo Politratadas

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59 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina T-DM1 es activo Politratadas

60 Role of mtor in HER2 + Breast Cancer S6K 4E-BP1 Higgins MJ and Baselga J. J Clin Invest. 2011;121(10): ; Steelman LS, et al. Aging (Albany, NY). 2011;3(3): ; Bender LM and Nahta R. Front Biosci. 2008;13: ; Houghton PJ. Clin Cancer Res. 2010;16(5): ; Pohlmann PR, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:

61 PI3K mutation and low PTEN predict low response to trastuzumab

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64 Phase 3, randomized, double-blind, placebocontrolled multicenter trial of daily everolimus plus weekly trastuzumab and vinorelbine in trastuzumabresistant, advanced breast cancer BOLERO-3

65 BOLERO-3: Study Design 1,2 N = 572* Locally advanced or metastatic HER2 + breast cancer Prior taxane required Resistance to trastuzumab required Measurable disease only Randomize 1:1 Everolimus (5 mg PO daily) + Vinorelbine (25 mg/m 2 weekly) + TRAS (2 mg/kg week ) (n = 284) Placebo (PO daily) + Vinorelbine (25 mg/m 2 weekly) + TRAS (2 mg/kg weekly*) (n = 285) Stratification by prior lapatinib use (yes/no) Key Endpoints: Primary: PFS Secondary: OS, ORR, time to deterioration of ECOG PS, safety, DoR, CBR, and QoL Therapy until PD or intolerable toxicity Primary endpoint: Progression-free Survival (PFS) *Actual enrollment was 569. Trastuzumab resistance was defined as progression on or within 12 months (adjuvant) or 4 weeks (metastatic) since last infusion of trastuzumab. Following a 4-mg/kg loading dose on day 1, cycle 1 (1 cycle = every 21 days). Abbreviations: CBR, clinical benefit rate; DoR, Duration of response; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; ORR, overall response rate; OS overall survival; PD, progressive disease; PFS, progressive-free survival; PO, oral; PS, performance status; QoL, quality of life O Regan RM, et al. ASCO Abstract

66 BOLERO-3: Prior Therapy Characteristic, % Everolimus + Trastuzumab + Vinorelbine (N = 284) Placebo + Trastuzumab + Vinorelbine (N = 285) Prior hormonal therapy Prior chemotherapy Taxane Anthracyclines Cyclophosphamide Capecitabine Platinum Gemcitabine Prior lines of chemotherapy in metastatic setting 0 1 line 2 lines 3 lines O Regan RM, et al. ASCO Abstract

67 Probability, % BOLERO-3: Primary Endpoint Progression-Free Survival by Local Assessment Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.65, 0.95] Log-rank P value =.0067 Median PFS Everolimus: 7.00 months; 95% CI [6.74, 8.18] Placebo: 5.78 months; 95% CI [5.49, 6.90] Censoring times Everolimus (n/n = 196/284) Placebo (n/n = 219/285) Time, weeks Number of Patients Still at Risk Everolimus Placebo Abbreviations: CI, confidence interval. O Regan RM, et al. ASCO Abstract

68 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina T-DM1 es activo Politratadas Everólimus + Trastuzumab

69 HER2 COMO DIANA TERAPÉUTICA EN CMM. TRASTUZUMAB + HORMONOTERAPIA EGFR/HER2 P P p21ras Raf Núcleo p42/44 MAPK p38 MAPK pp90rsk Mek Tam RE RE P P AIB1 CBP Crecimiento independiente de hormonas c-jun c-fos Proliferación celular MAPK

70 Pacientes posmenopáusicas con CMM HER2+ (IHC 3+ y/o FISH+) RE positivo y/ o RP positivo Permitido Tamoxifeno en adyuvancia y 1ª línea de CMM No QT previa para CMM ECOG 0-1 FEVI basal >50%, HER2-positivo, RH-positivo CMM (n=208) Diseño estudio TAnDEM R Anastrozol 1 mg diario + Trastuzumab 4 mg/kg (carga) 2 mg/kg/semana hasta progresión de la enfermedad Anastrozol 1 mg diario hasta progresión de la enfermedad Ofrecido cruce a trastuzumab a todas las pacientes que progresaron a anastrozol en monoterapia RH, receptor hormonal; CMM, cáncer de mama metastásico; R, randomización

71 Probabilidad1.0 Supervivencia libre de progresión Events Median PFS 4.8 months 2.4 months 95% CI 3.7, , 4.6 p value Probabilidad Supervivencia global Events Median OS 28.5 months 23.9 months 95% CI 22.8, , 37.4 p value No. at risk A + H A Meses CI, confidence interval PFS = time from randomisation to date of progressive disease or death No. at risk A + H A Meses /104 pacientes (70%) recibieron H posteriormente

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