Nuevas Drogas en Cáncer de Mama Metastásico HER-2 positivo

Transcripción

1 Nuevas Drogas en Cáncer de Mama Metastásico HER-2 positivo XX Congreso de la S.A.C. 2016

2 Clasificación molecular del Ca mama Basal-like HER-2 Normal Luminal B Luminal A HER-2 Perou CM, Sorlie T, et al. Nature 2000; 406: 747

3 HER-2: el comienzo de la historia

4 Vía de señalización HER-2 Immune System ADCC trastuzumab sobreexpresado ó amplificado en ~ 20 %

5 Ensayo pivotal H0648g QT +HER QT AC +HER AC Px +HER Px RC 8% 3% 8% 4% 8% 2% RP 42% 29% 48% 38% 34% 15% RO 50% 32% 56% 42% 42% 17% SLP: 7.4 vs 4.6 (P= <0.001) SG: 25.1 vs 20.3 (p= 0.046)

6 Prognosis of metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment Trastuzumab HER2+ HER2+ No Trastuzumab 25% 13% HER2+ MBC: worse survival Dawood S, JCO 2010

7 Inh. Tirosin Quinasa (TKI): Lapatinib

8 EGF trial: phase III randomized, open-label Study Design Progressive, HER2+ MBC or LABC Previously treated with anthracycline, taxane and trastuzumab* No prior capecitabine Stratification: Disease sites Stage of disease R A N D O M I Z E N=528 Lapatinib 1250 mg po qd continuously + Capecitabine 2000 mg/m 2 /d po days 1-14 q 3 wk Capecitabine 2500 mg/m 2 /d po days 1-14 q 3 wk Patients on treatment until progression or unacceptable toxicity, then followed for survival *Trastuzumab must have been administered for metastatic disease

9 % of patients free from progression Time to Progession ITT Population No. of pts Progressed or died* Median TTP, wk Hazard ratio (95% CI) P-value (log-rank, 1-sided) Lapatinib + Capecitabine (28%) Capecitabine (43%) (0.35, 0.74) Time (weeks) 70 Se cerró la randomización y sin diferencias significativas en SG (L+C se autorizó en 2ª línea)

10 Continuación con trastuzumab: Ensayo GBG-26 Progresión a un tratamiento en primera línea basado en Herceptin + taxane (n=114), monoterapia o no taxano (n=42) R Capecitabina 2500 mg/m 2 d1-14 q21d + continuación con Herceptin 6 mg/kg q3w (n=78) Capecitabina 2500 mg/m 2 bid d1-14 q21d (n=78) Objetivo primario: TTP Objetivos secundarios: RO, SG, seguridad Estudio cerrado con 156 pts debido al lento reclutamiento tras el registro de lapatinib para esta indicación von Minckwitz et al, ASCO 2008

11 Continuación con trastuzumab: Ensayo GBG-26 Probabilidad TTP p= 0,034 HR= 0, (5.6 m) (8.2 m) Herceptin + Xeloda (n=78) Xeloda (n=78) Tiempo (semanas) 120 von Minckwitz et al, ASCO 2008

12 HER2+RH+: HT + lapatinib or trastuzumab

13 HER-2 la historia continúa: Presente Nuevos fármacos según subtipo tumoral RE % mtor inhibitors CDK 4/6 inhibitors HER % Pertuzumab TDM-1 Combinaciones AntiHER2 Triple negativo 15% Nuevos citostáticos (Eribulina) Sales de platino Bevacizumab

14 Los dímeros HER2:HER3 inician la señal mitogénica más potente Homodímeros Heterodímeros HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER Precisan dimerizarse para activar señalización intracelular + Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16: ; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54 65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:

15 Células que sufren apoptosis (% del total) HER3 ofrece una vía de escape para el Ca mama Inhibicion HER1 y HER2 por TKi Horas desde la adición de gefitinib p-her2 p-her3 Control Tratadas con gefitinib El bloqueo de la actividad de HER1 y HER2 por los TKi (p. ej., gefitinib) da lugar a un aumento de la actividad HER3 0 TKi = inhibidor de la tirosin quinasa; p-her = HER fosforilado No transfectadas Control Anti-HER3 sirna Baselga et al. Cancer Cell 2002;2;93 95 Sergina et al. Nature 2007;445:437 44

16 Pertuzumab: inhibidor de la dimerización de HER2 Ac monoclonal humanizado recombinante dirigido específicamente contra el subdominio de dimerizacion HER2 HER3 Pertuzumab Dominio de dimerización 1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2: ; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93 95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284: Franklin et al. Cancer Cell 2004;5: ; 5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:

17 Trastuzumab y pertuzumab se unen a diferentes epítopos de HER2 y presentan mecanismos de acción complementarios P + T causa un bloqueo más completo de la señalización dirigida por HER2 Trastuzumab HER2 Pertuzumab HER3 Subdominio IV Dominio de dimerización Trastuzumab inhibe la señalización de HER2 independiente de ligando y marca las células para su destrucción por el sistema inmunitario Pertuzumab inhibe la dimerización de HER2 activada por ligando Pertuzumab marca las células para su destrucción por el sistema inmunitario Cho et al. Nature 2003;421: ; Fendly et al. Cancer Res 1990;50: ; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5: ; Nahta et al. Cancer Res 2004;64: ; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:

18 Diseño del estudio n = 406 Placebo + trastuzumab PD 1ª Linea CMM HER2-positivo con confirmacion central (N = 808) 1:1 Docetaxel* recomendado 6 ciclos Pertuzumab + trastuzumab PD 90 % pts no trastuzumab en adyuvancia n = 402 Docetaxel* recomendado 6 ciclos La randomización se realizó según la región geográfica y el tratamiento previo (recibió o no recibió quimioterapia neo/adyuvante) Dosificación del estudio c3s: - Pertuzumab/placebo: 840 mg como dosis de carga, 420 mg de mantenimiento - Trastuzumab: 8 mg/kg como dosis de carga, 6 mg/kg de mantenimiento - Docetaxel: 75 mg/m 2, aumentando hasta 100 mg/m 2 si se tolera - No se permitía tto hormonal. -Tto adyuvante con IL>12 meses *<6 ciclos permitido en caso de toxicidad inaceptable o EP; >6 ciclos permitido a valoración del investigador

19 Supervivencia Libre de Progresión (%) Objetivo principal: SLP por comité de revisión independiente Mediana de seguimiento: 19,3 meses n en riesgo Ptz + T + D Pla + T + D Pertuzumab + T + D: mediana 18,5 meses Pla + T + D: mediana 12,4 meses HR = 0,62 IC 95 % 0,51 0,75 p < 0, Tiempo (meses) = 6,1 meses D: docetaxel; SLP: Supervivencia Libre de Progresión; Pla: placebo; Ptz: pertuzumab; T: trastuzumab 1-Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:

20 Respuesta objetiva revisada de forma independiente Pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio Tasa de respuesta objetiva, n (%) Tasa de respuesta completa, n (%) Tasa de respuesta parcial, n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 336) 233 (69,3) 14 (4,2) 219 (65,2) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 343) 275 (80,2) 19 (5,5) 256 (74,6) p = 0,0011* Enfermedad estable, n (%) 70 (20,8) 50 (14,6) Progresión de la enfermedad, n (%) 28 (8,3) 13 (3,8) Evaluación imposible o no disponible, n (%) 5 (1,5) 5 (1,5) * El resultado de la prueba estadística se considera exploratorio

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23 SLP valorada por el comité de revisión independiente en los subgrupos predefinidos A favor de pertuzumab A favor de placebo n HR IC 95 % Quimioterapia (neo)adyuvante previa Región Grupo de edad Raza Todos No Sí Europa Norteamérica Sudamérica Asia <65 años 65 años <75 años 75 años Blancos Negros Asiáticos Otros Tipo de Enfermedad visceral enfermedad Enfermedad no visceral Positivo Estado RE/RP Negativo Desconocido Estado HER2 IHQ 3+ FISH-positivo 808 0,63 0,52 0, ,63 0,49 0, ,61 0,46 0, ,72 0,53 0, ,51 0,31 0, ,46 0,27 0, ,68 0,48 0, ,65 0,53 0, ,52 0,31 0, ,64 0,53 0, ,55 0,12 2, ,62 0,49 0, ,64 0,23 1, ,68 0,49 0, ,39 0,13 1, ,55 0,45 0, ,96 0,61 1, ,72 0,55 0, ,55 0,42 0, ,60 0,49 0, ,64 0,53 0,78 0 0, RE: receptor de estrógenos; IHQ: inmunohistoquímica; FISH: hibridación in situ con fluorescencia; RP: receptor de progesterona

24 PHEREXA study design (NCT ) HER2-positive MBC (centrally confirmed) Prior taxane and Trastuzumab Progression during or after H-based therapy for MBC N = 452 First pt included: Jan 30, 2010 Last pt included: Aug 12, 2013 Clinical cut-off: May 29, Herceptin (8 mg/kg 6 mg/kg) + Xeloda (1,250 mg/m 2 ) n = 224 Herceptin (8 mg/kg 6 mg/kg) + Xeloda (1,000 mg/m 2 ) + Pertuzumab (840 mg 420 mg) n = 228 Arm A: H + X (n = 224) Arm B: H + X + P (n = 228) Events, n (%) 158 (71) 168 (74) mpfs (months) (months) 2.1 HR (95% CI) a 0.82 ( ) Log-rank p-value a 0.07 mfu (months)

25 T- DM1: fármaco conjugado (Ac - Qt) Trastuzumab dirige el agente quimioterápico (DM1) directamente hasta el interior de las células neoplásicas DM1 es un maitansinoide, un derivado del fármaco antimicrotúbulos maitansina 1 DM1 DM1 se une directamente a los microtúbulos para inhibir su polimerización, causando la detención del ciclo celular y la consiguiente muerte celular 2 por apoptosis 1. Junttila TT, et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 128: 347.

26 T-DM1. Mecanismo de Acción T-DM1 binds to the HER2 protein on cancer cells Receptor-T-DM1 complex is internalised into HER2- positive cancer cell Potent antimicrotubule agent is released once inside the HER2-positive tumour cell Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

27 EMILIA Study Design HER2-positive LABC or MBC (N=991) Prior taxane and trastuzumab Progression on metastatic treatment or within 6 months of adjuvant treatment 1:1 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV Capecitabine 1000 mg/m 2 PO bid, days 1 14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day PO qd PD PD Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease Primary endpoints: PFS by independent review, OS, and safety Key secondary endpoints: PFS by investigator, ORR, DOR

28 Proportion progression-free Progression-Free Survival by Independent Review Median No. of (months) events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P< Time (months) No. at risk by independent review: Cap + Lap T-DM Unstratified HR=0.66 (P<0.0001).

29 Proportion surviving Overall Survival: Confirmatory Analysis % 85.2% Median (months) No. of events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P= Efficacy stopping boundary P= or HR= % % Time (months) No. at risk: Cap + Lap T-DM Data cut-off July 31, 2012; Unstratified HR=0.70 (P=0.0012).

30 Patients, % Proportion progression-free EMILIA trial: Results Objective response rate (ORR) P= % % 120/ /397 Cap + Lap T-DM No. at risk Cap + Lap T-DM1 Duration of response (DOR) Cap + Lap Median, months (CI) 6.5 (5.5, 7.2) T-DM (8.4, 20.8) Time (months)

31 EMILIA Trial Adverse Events

32 TH3RESA Study Schema HER2-positive (central) advanced BC a (N=600) 2 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV (n=400) PD 2 prior HER2-directed therapies for advanced BC Prior treatment with trastuzumab, lapatinib, and a taxane 1 Treatment of physician s choice (TPC) b (n=200) PD T-DM1 c (optional crossover) Stratification factors: World region, number of prior regimens for advanced BC, d presence of visceral disease Co-primary endpoints: PFS by investigator and OS Key secondary endpoints: ORR by investigator and safety a Advanced BC includes MBC and unresectable locally advanced/recurrent BC. b TPC could have been single-agent chemotherapy, hormonal therapy, or HER2-directed therapy, or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy, hormonal therapy, or other HER2-directed therapy. c First patient in: Sep Study amended Sep 2012 (following EMILIA 2nd interim OS results) to allow patients in the TPC arm to receive T-DM1 after documented PD. d Excluding single-agent hormonal therapy.

33 Proportion progression-free PFS by Investigator Assessment TPC (n=198) T-DM1 (n=404) Median (months) No. of events Stratified HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661) P< No. at risk: TPC T-DM Time (months) Median follow-up: TPC, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months. Unstratified HR=0.521 (P<0.0001)

34 Patients, % ORR in Patients With Measurable Disease By Investigator Assessment Difference: 22.7% (95% CI, 16.2, 29.2) P< % % /163 TPC 108/345 T-DM1

35 Proportion surviving Final Overall Survival Analysis TPC (n=198) T-DM1 (n=404) Median (months) Stratified HR=0.68 (95% CI: ) P= (Prespecifed crossing boundary: HR<0.748; P<0.012) Time (months) No. at risk TPC T-DM

36 Combinación de fármacos anti-her2 Treatment with lapatinib plus trastuzumab resulted in complete tumor remission Effect was durable: no tumor relapse observed after 8 mo post treatment Lapatinib induced accumulation of inactive HER2 at plasma membrane Trastuzumab-mediated cytotoxicity was higher with the addition of lapatinib in MCF7/HER2 cells In vivo activity was consistent with in vitro data demonstrating the Combination of Lapatinib and Trastuzumab has Synergistic Anti-tumor Activity. Scaltriti, et al. Oncogene 2009;28(6): , Konecny, et al. Cancer Res 2006;66: ; Xia, et al.oncogene 2004;23:

37 EGF104900: Phase III Study of Dual HER2 Blockade Crossover allowed to lapatinib + trastuzumab if progression after at least 4 weeks on therapy Stratification factors: - Visceral/Non visceral disease - Hormone receptor status Staging occurred at 4, 8, 12, 16 weeks, and then every 8 weeks Steady state of single-agent lapatinib occurs at approximately 7 days

38 Cumulative % Alive without Progression Progression-Free Survival in ITT L N = 145 L+T N = 146 Progressed or Died, N Median, weeks Hazard ratio (95% CI) 0.73 (0.57, 0.93) Log-rank P value Patients At Risk L 148 L+T % % 6 Month PFS Time from Randomization (weeks) O Shaughnessy, et al. ASCO 2008; Blackwell, et al. J Clin Oncol, 2008

39 80% 70% 6 Month OS 56% L N =145 L+T N =146 Died, N (%) 113 (78) 105 (72) Median, months Hazard ratio (95% CI) 0.74 (0.57, 0.97) Log-rank P value % 12 Month OS

40 MARIANNE: A clinical trial of pertuzumab and T-DM1 in first-line metastatic breast cancer Pertuzumab + T-DM1 HER2-positive, progressive or recurrent, locally advanced or untreated MBC (N = 1092) R Placebo + T-DM1 Trastuzumab + taxane (docetaxel or paclitaxel) Primary endpoint : PFS T-DM1 ± pertuzumab: blinded, placebo-controlled Trastuzumab + taxane: open-label ASCO 2015 First patient in July 2010 Last patient in Q2 2012

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43 Enfermedad HER-2 + y RH + Cross-Talk Between Signal Transduction Crosstalk vías and HER-2 Endocrine y RE: Pathways resistencia endocrina Adapted from: Johnston SRD. Clin Cancer Res. 205;11:889s-899s. Habría que actuar sobre ambas vías para superar resistencia

44 Ensayo TAnDEM: Anastrozol +/- Trastuzumab RESPUESTAS OBJETIVAS RE+ con confirmacion central

45 EGF30008 trial: Letrozol +/- Lapatinib en CMM HER-2 positivo

46 Si una paciente es HER2+ y RH+, los clínicos pueden recomendar: Terapia anti-her2 + quimioterapia Basada en la evidencia. Calidad alta. Recomendación fuerte. Terapia endocrina + trastuzumab o lapatinib (en casos seleccionados) Basada en la evidencia. Calidad alta. Recomendación moderada. Terapia endocrina sola (en casos seleccionados). Basada en la evidencia. Calidad intermedia. Recomendación débil. Si una paciente ha iniciado tratamiento con anti-her2 en combinación con quimioterapia, los médicos pueden añadir hormonoterapia a la terapia anti-her2, cuando la quimioterapia termina y/o cuando el cáncer progresa. Basada en un consenso informal. Calidad intermedia. Recomendación débil Aunque los clínicos pueden discutir el uso de terapia endocrina, con o sin terapia anti-her2, la mayoría de las pacientes recibirán tratamiento anti-her2 + quimioterapia

47 PERTAIN trial design (NCT )

48 HER-2 la historia continúa: Futuro Potential Molecular Mechanisms of Trastuzumab Resistance Disrupted antibodyreceptor interaction Potential antineoplastic activity: Inmune System HER-2 Increased receptor signaling: HER members, IGF-IR MAPK PI3K Alterations in downstream molecules: PTEN downregulation, increased Akt signaling, reduced p27 kip1 p27-cdk2 cyclin D1

49 HER-2 y vía PI3K-mTOR Mutaciones activantes de PI3kCA y/o pérdida de expresión de PTEN en un % de pts con CMM HER-2 positivo

50 BOLERO-1 trial

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52 Neratinib is an oral, irreversible TKI, targeting HER2, HER4 and EGFR kinases 240 mg daily was the neratinib dose selected for phase II trials: - diarrehea es the main toxicity

53 NALA trial

54 Fármacos conjugados: MM-302

55 HERMIONE study

56 Sistema inmunitario y terapia anti-her2 Capacidad de los tumores para eludir la respuesta del sistema inmune

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59 HER-2: el viaje continúa

60 Terapia anti-her2

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62 Lapatinib puede sensibilizar las células ErbB2+ a subsecuentes tratamientos con trastuzumab (hallazgos in vitro) Lapatinib impide la fosforilación, proteolisis y degradación de ErbB2. Lapatinib induce la acumulación de las formas inactivas de ErbB2, aumentando así la toxicidad celular mediada por anticuerpos. NK cell K K Lapatinib K K trastuzumab FcR ErbB2 ErbB2 homodimer heterodimer K K K K K K K K K K ATP K K Dimerización, fosforilación reducida e inhibición de la señalización. Acúmulo de receptores inactivos, Estabilización de los dímeros, permite aumento de la ADCC. K = kinase domain ADCC = antibody-dependent cell cytotoxicity Scaltriti M et al. Oncogene 2009; 28:

63 TAM trastuzumab

64 Impacto del crossover

65 HER-2 y vía PI3K-mTOR antiher2 + CDK 4/6 inh.

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68 NCIC CTG MA.31 trial: results (PFS) An open-label, randomized, phase III trial comparing taxane-based chemotherapy with lapatinib or trastuzumab as a first-line therapy for women with HER2-positive MBC Gelmon KA, et al. ASCO Annual Meeting Abstracts 2012;30:LBA671

69 % of patients free from progression* Time to Progession ITT Population No. of pts Progressed or died* Median TTP, wk Hazard ratio (95% CI) P-value (log-rank, 1-sided) Lapatinib + Capecitabine (28%) Capecitabine (43%) (0.35, 0.74) Time (weeks) 70 * Censors 4 patients who died due to causes other than breast cancer

70 HER-2 la historia continúa: Presente Nuevos fármacos según subtipo tumoral RE % mtor inhibitors CDK 4/6 inhibitors Mayor conocimiento biológico de los reecptores de la familia HER HER % Pertuzumab TDM-1 Combinaciones AntiHER2 Triple negativo 15% Nuevos citostáticos (Eribulina) Sales de platino Bevacizumab

71 Combination of Lapatinib and Trastuzumab has Synergistic Anti-tumor Activity Treatment with lapatinib plus trastuzumab resulted in complete tumor remission Effect was durable: no tumor relapse observed after 8 mo post treatment Lapatinib induced accumulation of inactive HER2 at plasma membrane Trastuzumab-mediated cytotoxicity was higher with the addition of lapatinib in MCF7/HER2 cells In vivo activity was consistent with in vitro data demonstrating the combination as synergistic Scaltriti, et al. Oncogene 2009;28(6): , Konecny, et al. Cancer Res 2006;66: ; Xia, et al.oncogene 2004;23: