Cáncer de Mama Metastásico Her2+

Transcripción

1 Cáncer de Mama Metastásico Her2+ Ana Lluch Jefe de Servicio de Oncologia y Hematolgia Catedrática de Medicina de la Facultad de MV HCU Valencia (España)

2 Trastuzumab ha cambiado la Historia Natural del cáncer de mama HER2+ Los pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 + actualmente presentan un pronóstico comparable a las pacientes HER2 negativas. Dawood S. Et al. JCO 2010

3 Qué hemos Aprendido? ~25% de las pacientes tratadas con Trastuzumab adyuvante pueden recaer en 5 años 1 La mayoria de pacientes con cáncer de mama avanzado Her2+ tratadas con quimioterapia y Trastuzumab pueden progresar en 18 meses 2 Un porcentaje de pacientes (con tratamiento en cáncer de mama metastásico ó en neoadyuvancia) pueden no alcanzar una respuesta 3,4 1. Moreno-Aspitia et al. Breast Cancer Res Treat 2013;138: ; 2. Wardley et al. J Clin Oncol 2010;28: ; 3. Nahta et al. Breast Cancer Res 2006;8:215; 4. Harris et al. Clin Cancer Res 2007;13: HER2 = human epidermal growth factor receptor 2.

4 Monoclonal Antibodies Trastuzumab* Pertuzumab* Small Molecule TKIs Lapatinib* Neratinib Afatinib ONT-380 Immunotoxin: Trastuzumab-DM1* MM-302 Other Targets IGF-IR PI3K mtor HSP90 HDAC *FDA-approved HER2 Targeting Alvarez R, Valero V, and Hortobagyi GN. JCO 2010

5 CMM HER2[+] Primera Línea

6 Pivotal Trials of HER2 First-Line Therapy in HER2+ MBC (2012)

7 Quimioterapia más trastuzumab Trials of Chemotherapy +/- Trastuzumab

8 Probabilidad de Supervivencia Probabilidad de Supervivencia Trials of Chemotherapy +/- Trastuzumab H0648g* 1,2 (Subgrupo de IHC 3+ paclitaxel) M Trastuzumab + paclitaxel (n = 68) Paclitaxel (n = 77) 1.0 Trastuzumab + docetaxel (n = 92) Docetaxel (n = 94) p = % meses Tiempo (meses) meses Tiempo (meses) * Tumores IHC 2+ no confirmados por hibridación in situ; análisis subgrupo p value no reportado. Estadísticamente significativo IHC 3+/FISH-positivo. 1. Smith IE. Anticancer Drugs 2001; 12(Suppl. 4):S3 S10; 2. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344: ; 3. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:

9 QT más trastuzumab Trastuzumab es eficaz en combinación con múltiples agentes de QT (paclitaxel, docetaxel, VNR, capecitabina). -La comparación entre los distintos ensayos sugiere que todas las combinaciones tiene una eficacia similar, y que añadir trastuzumab a la QT mejora la supervivencia.

10 Lapatinib vs Traztuzumab MA. 31/ EGF Gelmon K, et al. JCO 2015

11 Pivotal Trials of HER2 First-Line Therapy in HER2+ MBC (2012)

12 IA + Anti-HER2 vs. IA exclusivo en CMM RE[+]; Beneficios en SLP (no en SG) Trials of Endocrine therapy with and without Anti-HER2 Therapy TAnDEM EGF30008 Study Agents AI AI + anti-her2 p Value TANDEM Anastrazole, trastuzumab Letrozole, lapatinib Johnston S, et al. J Clin Oncol 2009;27: ; Kaufman B, et al. J Clin Oncol 2009;27:

13 Activación vía de señalización Los heterodimeros HER2/HER3 inician la señal mitogénica más potente Homodímeros Heterodímeros HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER Actividad de señalización Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16: ; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54 65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:

14 Bloqueo Dual de Her2 Trastuzumab + PERTUZUMAB Courtesy M Piccart Extracellular Domain Transmembrane portion Her 2 TK Her 3 Es el primero de una nueva clase de fármacos dirigidos, denominados inhibidores de la dimerización de HER2

15 Pivotal Trials of HER2 First-Line Therapy in HER2+ MBC (2013)

16 Pacientes con CMM HER2-positivo confirmado a nivel central (N = 808) Placebo + Trastuzumab + Docetaxel mínimo 6 ciclos Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel mínimo 6 ciclos Tratamiento hasta progresión Tratamiento hasta progresión Objetivo primario: Observar diferencias en el tiempo libre de progresión evaluado de forma independiente

17 RRP 38%

18 Final OS Analysis Median follow-up 50 months

19 Cleopatra: Análisis final OS excluidas pac. Crossover Mediana de SG: 56.5 meses en el grupo pertuzumab y de 34.7 meses en el grupo control. Incremento de 21,8 meses 48 pacientes Swain S. NEJM 2015 (Appendix)

20 CLEOPATRA Conclusions The addition of pertuzumab to standard 1L therapy significantly improved median OS by 15.7 months Benefit consistent across subgroups No new safety concerns Long-term cardiac safety maintained The 56.5-month median OS is unprecedented in this indication and confirms the pertuzumab regimen as first-line standard of care for patients with HER2-positive MBC

21 Patients with HER2-positive mbc benefit from targeted therapy combined with CT 18.5 Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel 18.5 months 12.4 Trastuzumab + docetaxel Baselga et al Trastuzumab + docetaxel 6.1 Docetaxel 11.7 months Marty et al Trastuzumab + chemo 4.6 Chemo 7.4 months Slamon et al PFS (months) 1. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366: ; 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23: ; 3. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:

22 Probability of Survival, % Conclusiones 100 HER2 positive, Herceptin (n = 191) HER2 negative (n = 1782) HER2 positive, no Herceptin (n = 118) HER2 positive, pertuzumab, TDM1? Time From Diagnosis, months

23 Slide 2 Presented By Shanu Modi at 2014 ASCO Annual Meeting

24 Preguntas en primera línea Podemos combinar Pertuzumab y Trastuzumab con Otros taxanos Otras quimioterapias (Vinorelbine/Capecitabina) Otros biológicos T-DM1/Bevacizumab Duración de las terapias target en pacientes respondedoras

25 MSKCC Estudio Fase II Pertuzumab + Trastuzumab + Paclitaxel semanal (1ª y 2ª L Ttº CMm HER2+) 25

26 MSKCC Estudio Fase II Pertuzumab + Trastuzumab + Paclitaxel semanal (1ª y 2ª L Ttº CMm HER2+) 26

27 MARIANNE Study Design HER2-positive (central) LABC a or MBC No prior chemotherapy for LABC/MBC >6 months from prior neo-/adjuvant vinca alkaloid or taxane chemotherapy N = 1095 Trastuzumab + docetaxel (8 mg/kg LD then 6 mg/kg or 75 mg/m 2 q3w) OR Trastuzumab + paclitaxel (4 mg/kg LD then 2 mg/kg + 80 mg/m 2 qw) T-DM1 + placebo b (3.6 mg/kg mg LD then 420 mg q3w) T-DM1 + pertuzumab (3.6 mg/kg mg LD then 420 mg q3w) Stratification factors: World region, Prior neo-/adjuvant therapy (if Yes: prior trastuzumab/lapatinib), Visceral disease Primary end point: PFS by independent review facility (IRF), non-inferiority and superiority assessed Key secondary end points: OS, PFS by investigator, ORR, Safety, Patient-reported outcomes LD, Loading dose. a Locally progressive or recurrent and not amenable to resection with curative intent; b Pertuzumab placebo.

28 Progression-Free Survival (%) Progression-Free Survival by IRF HT T-DM1 T-DM1+P 100 Median PFS (mo.) Events (no.) Stratified HR (97.5% CI) vs HT 0.91 ( ) P= ( ) P= HT T-DM1 T-DM1+P Stratified HR (97.5% CI) vs T-DM ( ) No. at Risk Time (mo.) HT T-DM1 T-DM1+P Non-inferiority: Established if the upper limit of the 97.5% CI for the HR is below (non-inferiority margin).

29 Current 2014 Guideline Presented By Shanu Modi at 2014 ASCO Annual Meeting

30 CMM HER2[+] Tras Progresión a Trastuzumab (Segunda Línea)

31 Therapy of MBC After Progression on First- Line Anti-HER2 Treatment

32 Cómo Tratabamos a las pacientes cuando progresaban a Trastuzumab?

33 Cómo Tratabamos a las pacientes cuando progresaban a Trastuzumab?

34 Therapy of MBC After Progression on First- Line Anti-HER2 Treatment

35 Cumulative proportion alive Cumulative proportion alive HR-negative HR-positive Lapatinib+trastuzumab Lapatinib Lapatinib+trastuzumab Lapatinib Time from randomisation (months) Time from randomisation (months) Lap+Tras N=75 Lap N=75 OS hazard ratio (95% CI) Lap+Tras N=75 Lap N=75 OS hazard ratio (95% CI) Median OS, months (0.42, 0.90) Median OS, months (0.58, 1.23) OS, overall survival; HR, hormone receptor; Lap, lapatinib; Tras, trastuzumab; CI, confidence interval. Blackwell et al, JCO 2012 Tyverb Assessment report EMEA/H/C/000795/II/ June Available at: _Variation/human/000795/WC pdf (accessed October 2013). 35

36 Therapy of MBC After Progression on First- Line Anti-HER2 Treatment

37 T-DM1: first-in-class ADC Target expression: HER2 Monoclonal antibody: trastuzumab Cytotoxic agent: DM1 Highly potent chemotherapy (maytansine derivative) Linker T-DM1 Systemically stable Breaks down in target cancer cell

38 T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). T-DM1 en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). HER2+ (central) LABC or MBC (N=980) Prior taxane and trastuzumab Progression on metastatic tx or within 6 mos of adjuvant tx 1:1 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV Capecitabine 1000 mg/m 2 orally bid, days 1 14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day orally qd PD PD Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease Primary end points: PFS by independent review, OS, and safety Key secondary end points: PFS by investigator, ORR, duration of response, time to symptom progression

39 Proportion progression-free T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). T-DM1 en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). PFS (IRC) Median (mos) No. events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P< RRP 35% Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap T-DM

40 Proportion surviving T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). Overall Survival Confirmatory Analysis 78.4% 85.2% Median (months) No. of events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P= Efficacy stopping boundary P= or HR= % RRM 32% 51.8% Time (months) No. at risk: Cap + Lap T-DM

41 T-DM1 Fase III. (EMILIA). SABC 2015

42 Slide 2 Presented By Shanu Modi at 2014 ASCO Annual Meeting

43 TH3RESA Study Schema HER2-positive (central) advanced BC a (N=600) 2 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV (n=400) PD 2 prior HER2-directed therapies for advanced BC Prior treatment with trastuzumab, lapatinib, and a taxane 1 Treatment of physician s choice (TPC) b (n=200) PD T-DM1 c (optional crossover) Stratification factors: World region, number of prior regimens for advanced BC, d presence of visceral disease Co-primary endpoints: PFS by investigator and OS Key secondary endpoints: ORR by investigator and safety a Advanced BC includes MBC and unresectable locally advanced/recurrent BC. b TPC could have been single-agent chemotherapy, hormonal therapy, or HER2-directed therapy, or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy, hormonal therapy, or other HER2-directed therapy. c First patient in: Sep Study amended Sep 2012 (following EMILIA 2nd interim OS results) to allow patients in the TPC arm to receive T-DM1 after documented PD. d Excluding single-agent hormonal therapy. BC, breast cancer; IV, intravenous; ORR, objective response rate; PD, progressive disease; q3w, every 3 weeks. Krop I, Lancet Oncol 2014

44 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, RRP 47% This presentation is the intellectual property of Hans Wildiers. Contact him at for permission to reprint and/or distribute.

45 THERESA: Overall Survival Cross-over 45% de pacientes Wildiers H, SABCS 2015

46 Estrategia Terapéutica en CMM HER+ Tras Progresión a 1ª Línea Segunda Línea T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina T-DM1 es activo Politratadas

47

48 Outline Tratamiento de primera línea Tratamiento de segunda línea y posteriore Aproximación individualizada (Abordaje individualizado) Algoritmo y observaciones finales.

49 Updated Treatment Algorithm for use of Currently Available Drugs Presented By Shanu Modi at 2014 ASCO Annual Meeting

50 Recent clinical trials in advanced HER2-positive breast cancer that have shown a PFS and OS gain First-line setting (CLEOPATRA n=808) Second-line setting (EMILIA n=991) Third-/fourth-line setting (EGF n=291) Trastuzumab+ pertuzumab+ docetaxel Trastuzumab+ docetaxel T-DM1 Lapatinib+ capecitabine Lapatinib+ trastuzumab* Lapatinib OS results Side effects? Prior trastuzumab exposure? CNS disease? Median OS not reached Gain of 15.7 months (versus 37.6 months) Gain of 5.8 months Gain of 4.5 months despite crossover in 52% Minimally increased In favour of T-DM1 Minimally increased Minimal (10%) and interval of 12 months required Excluded 100% (if adjuvant, free interval <6 months) (~16% of patients) Absent or controlled (11%) 100% ( 3 regimens) Absent or controlled (~12%) Adapted from Piccart-Gebhart et al. Oral presentation at 2013 ASCO Annual Meeting,. ONCE/LPD/0062/13. Date of preparation: October 2013

51 Current 2014 Guideline Presented By Shanu Modi at 2014 ASCO Annual Meeting

52 CONCLUSIONES El pronóstico de los pacientes con cáncer de mama Her2 + ha mejorado de manera significativa en las últimas dos décadas.

53 CONCLUSIONES El pronóstico de los pacientes con cáncer de mama Her2 + ha mejorado de manera significativa en las últimas dos décadas. Las nuevas drogas diana están mejorando la supervivencia y reduciendo la toxicidad en pacientes con cáncer de mama avanzado.

54 CONCLUSIONES El pronóstico de los pacientes con cáncer de mama Her2 + ha mejorado de manera significativa en las últimas dos décadas. Las nuevas drogas diana están mejorando la supervivencia y reduciendo la toxicidad en pacientes con cáncer de mama avanzado. El futuro parece prometedor, pues podemos concebir una aproximación específica para algunos de esos pacientes y una supervivencia general de más de 5 años para algunos de nuestros pacientes.