Combinaciones Terapéuticas: el principio del fin del melanoma o del SNS

Transcripción

1 Combinaciones Terapéuticas: el principio del fin del melanoma o del SNS

2 Posibilidades ilimitadas de combinacion

3 Combinación con quimioterapia Estudios preclínicos han demostrado que La quimioterapia aumenta liberación de antígenos que inician células T Quimioterapia sensibiliza células a la muerte por linfocitos T Quimioterapia destruye población Treg Algunas quimioterapias pueden por tanto aumentar eficacia de ipilimumab Hay datos disponibles de la asociación con DTIC Temozolomida Fotemustina Cisplatino y etoposido Reck M, et al. Ann Oncol Aug 2. [Epub ahead of print] Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364(26): Di Giacomo AM, Lancet Oncol 2012 ;13(9): Patel SP, et al. Presented at ESMO P1126

4 Survival (%) Combinación con radioterapia Modelo de ratón con carcinoma de mama muy poco inmunogenico Bloqueo de CTLA-4 no afecta crecimiento ni supervivencia en el ratón La radioterapia retrasa crecimiento tumoral tanto sola como asociada a anti-ctla-4 Supervivencia mejor para los tratados con combinación El aumento de supervivencia se asocio a reducción de metástasis pulmonares mediado por linfocitos T CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4; igg = immunoglobulin isotype G; RT = radiotherapy; 9H10 = monoclonal antibody; against CTLA lgg 9H10 RT+lgG RT+9H Days post-tumour inoculation Demaria S, et al. Clin Cancer Res 2005;11:

5 Efectos inmunológicos de la inhibición b-raf

6 Asociación dabrafenib + Ipilimumab Triplete se asoció a colitis grado 3 con perforación en 2/7 Doblete sin DLT Puzanov I et al. ASCO 2014

7 Combinación con agentes hipometilantes

8 Bases preclínicas de la combinación con inmunoterapia Los modelos preclínicos demuestran potenciación de la combinación de inmunoterapias Hamster IgG BL6/GM + Hamster IgG Anti-CTLA4 100 BL6/GM + Anti-CTLA4 0 (0/5) Day 4 Post-Challenge Melanoma murino con GVAX Davila E, et al. Cancer Res 2003;63(12): Van Elsas A, et al. J Exp Med1999;190(3):355-66

9 Supervivencia Ipilimumab interleuquina El seguimiento a largo plazo de el estudio fase II con 36 pacientes tratados con ipilimumab e interleuquina demuestra una tasa de respuestas completas superior a la esperada con un 25% supervivientes a 5 años Ipilimumab + gp100 vaccine Ipilimumab + IL-2 Ipilimumab dose escalation Peter A. Prieto et al. Clin Cancer Res 2012;18:

10 Checkpoints actúan en diferentes compartimentos Creelan BC. Cancer Control 2014:21;80-89

11 Sequenced Therapy Concurrent Therapy Diseño del estudio CA Cohort 1 (N = 14) Nivo Ipi 3 Q3W x 4 Q3W Nivo 0.3 x 4 Nivo Ipi 3 Q12W x 8 Cohort 2 (N = 17) Nivo 1 + Ipi 3 Q3W x 4 Q3W Nivo 1 x 4 Nivo 1 + Ipi 3 Q12W x 8 Cohort 2a (N = 16) Nivo 3 + Ipi 1 Q3W x 4 Q3W Nivo 3 x 4 Nivo 3 + Ipi 1 Q12W x 8 Cohort 3 (N = 6) Nivo 3 + Ipi 3 Q3W x 4 Q3W Nivo 3 x 4 Nivo 3 + Ipi 3 Q12W x 8 Cohort 8 (N = 41) Nivo 1 + Ipi 3 Q3W x 4 Nivo 3 Q2W x 48 Cohort 6 (N = 17) Cohort 7 (N = 16) Prior standard ipilimumab therapy Nivo 1 Nivo 3 Q2W x 48 Q2W x 48 All dose units are mg/kg. Ipi = ipilimumab; Nivo = nivolumab; Q2W = every 2 weeks; Q3W = every 3 weeks; Q12W = every 12 weeks

12 OS (%) CA Supervivencia yr OS 94% 2-yr OS 88% yr OS 85% 2-yr OS 79% 1-yr OS 70% Censored Cohorts 2 (Nivo 1 + Ipi 3) Concurrent Cohorts 1 3 Sequenced Cohorts Month Patients at Risk Cohort 2 (Nivo 1 + Ipi 3) Concurrent Cohorts Sequenced Cohorts Cohort 2 dose is similar to the dose/schedule used in phase 3 clinical studies June 2014 data analysis. Kluger et all. Oral presentation. SMR 2014

13 CA toxicidad All Concurrent Cohorts (N = Patients with an event, % 94) All Sequenced Cohorts (N = 33) Any 3/4 Any 3/4 All drug-related AEs Rash Pruritus Fatigue Diarrhea Nausea Lipase increased Pyrexia AST increased ALT increased Amylase increased Sorted from high to low by total AEs of any grade reported in all concurrent cohorts (1 3 and 8; N = 94). ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase. April 2014 data analysis Kluger et all. Oral presentation. SMR 2014

14 Postow et all. NEJM. April 2015

15 CheckMate CA : Estudio fase II randomizado Eligible patients with unresectable stage III or IV melanoma Treatment-naïve BRAF WT (N = 100) or MT (N = 50) Stratified by BRAF status R 2:1 Arm A Arm B NIVO 1 mg/kg + 3 mg/kg Double-blind Placebo + 3 mg/kg Q3W x4 Q3W x4 NIVO 3 mg/kg Placebo Q2W Q2W Treat until: disease progression a or unacceptable toxicity a Treatment beyond initial investigator-assessed RECIST v1.1- defined progression is permitted in patients experiencing clinical benefit and tolerating study therapy. Arm B patients have option to receive nivolumab monotherapy after progression. Upon confirmed progression and change of treatment, all patients are unblinded. MT = mutation; PFS = progression-free survival; Q3W = every 3 weeks; WT = wild type Primary endpoint: ORR in BRAF WT patients Secondary endpoints: PFS in BRAF WT patients ORR and PFS in BRAF MT patients Safety 15

16 Respuestas objetivas

17 Patients Alive and Progression-Free (%) SLP en pacientes BRAF WT Death or disease progression, n/n Median PFS, mo (95% CI) NIVO + 30/72 NR monotherapy 25/ ( ) HR 0.40 (95% CI, 0.23, 0.68; P < 0.001) NIVO + (N = 72) (N = 37) Patients at risk PFS (Months) NIVO Similar PFS among BRAF MT patients (8.5 mo for NIVO +, 2.7 mo for alone) Database lock: January 30, 2015

18 Resumen de seguridad Patients Reporting, n (%) NIVO + (N = 94) a Any 3 4 Any (N = 46) a 3 4 Treatment-related AEs 86 (91) 51 (54) 43 (93) 11 (24) Treatment-related AEs leading to discontinuation 44 (47) 36 (38) 8 (17) 6 (13) Treatment-related death 3 (3) 0 a Safety was evaluated in all patients who received at least one dose of study treatment Summary of treatment-related deaths (n = 3) History of cardiac issues; death due to ventricular arrhythmia, 29 days after last treatment Sudden death 69 days after last treatment, while patient was clinically improving from pneumonitis/iatrogenic pneumothorax Sudden death 3 days after resolution of grade 3 pneumonia and grade 4 hypercalcemia, 86 days after last treatment

19 Importantes costes Para el paciente Mas del doble de toxicidades grado 3-4 Mas del doble de interrupciones de tratamiento Para el sistema sanitario Nivolumab (Opdivo) $ mes de tratamiento ( $ año) Pembrolizumab (Keytruda) $ mes de tratamiento ( $ año) Ipilimumab (Yervoy) $ ciclo de tratamiento ( $ año)

20 Es mejor combinación que monoterapia? KEYNOTE-006 (AACR 2014) Pembro ipi-naïve (SMR 2014) CheckMate 066 BRAF wt (SMR 2014) Pembro 10q2 Pembro 10q3 Ipi Nivolumab ipi-nivo Cohort 8 ipi-naïve (SMR 2014) 34% 33% 12% 39% 40% 44% (vs 43% all concurrent) ORR 5% CR 6% CR 1% CR 10% CR 8% CR 7% CR (vs 13% all concurrent) OS 74% at 12 mos 68% at 12 mos 58% at 12 mos 74% at 12 mos 73% at 12 mos ~80% at 9 mos (16 pts at risk)?? At 12 mos (0 pts at risk) 3-4 TRAEs 3-4 TRAEs 3-4 TRAEs 3-4 TRAEs 3-4 TRAEs 3-4 TRAEs 11% 7% 18% 15% 12% 66% Safety Discon due to AEs: 4% Discon due to AEs: 7% Discon due to AEs: 9% Discon due to AEs: 6% Discon due to AEs: 2% Discon due to AEs: 23% 1 death

21 Población CheckMate 069 mas favorable ChkMt 004 CheckMate 069 (ph2) KEYNOTE-006 (ph3) Cohort 8 BRAF WT Patients All Randomized Patients NIVO + (N = 41) NIVO + (N = 72) (N = 37) NIVO + (N = 95) (N = 47) Total (N = 142) PEM 10q2 (N=279) PEM 10q3 (N=277) Age, median (yr) (N=278) Male/female (%) 44/56 67/33 62/38 66/34 68/32 58/42 63/37 58/42 AJCC stage IV (%) M1c stage (%) ECOG performance status (%) 67/ Baseline LDH levels (%) ULN >ULN History of brain metastases (%) BRAF V600 mutant (%) No prior systemic therapy (%)

22 Tasas de Respuesta CheckMate 69 investigator assessed vs Keynote 006 Central review ORR, % (95% CI) ChkMt 004 Cohort 8 NIVO + (N=41) 44 BRAF WT Patients NIVO + (N=72) 61 (49, 72) CheckMate 069 (N=37) 11 (3, 25) BRAF MT Patients NIVO + (N=23) 52 (31, 73) (N=10) 10 (0, 45) PEM 10q2 (N=279) 34 (28, 40) PEM 10q3 (N=277) 33 (27, 39) KEYNOTE-006 (N=278) 12 (8, 16) BRAFM T naive PEM vs 41 vs 13 BRAF MT prior PEM vs 21 vs 6 P value for comparison <0.001 Not evaluated Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Unable to determine

23 Supervivencia libre de progresión Keynote 006 incluye pacientes de primera y segunda línea ChkMt 004 CheckMate 069 KEYNOTE-006 Cohort 8 BRAF WT Patients BRAF MT Patients NIVO + (N=41) NIVO + (N=72) (N=37) NIVO + (N=23) (N=10) PEM 10q2 (N=279) PEM 10q3 (N=277) (N=278) Median PFS, months (95% CI)? NR 4.4 ( ) 8.5 (?) HR (95% CI) (0.23, 0.68)? P value for comparison 6 month PFS rate (95% CI) 2.7 (?) 5.5 (3.4, 6.9) 0.58 (0.46, 0.72) 4.1 (2.9, 6.9) 0.58 (0.47, 0.72) ? ? ~68% (est) ~30% (est)?? 47.3 (41.2, 53.2) 46.4 (40.3, 52.3) 2.8 (2.8, 2.9) 26.5 (20.9, 32.4)

24 Seguridad CheckMate 069 KEYNOTE-006 Patients Reporting, n (%) NIVO + PEM 10q2 (N = 94) a (N = 46) a (N=278) PEM 10q3 (N=277) (N=256) Any 3 4 Any 3 4 Any 3 4 Any 3 4 Any 3 4 Treatment-related AEs 86 (91) 51 (54) 43 (93) 11 (24) 221 (80) 31 (11) 202 (73) 18 (7) 187 (73) 45 (18) Treatment-related AEs leading to discontinuation 44 (47) 36 (38) 8 (17) 6 (13) 24 (9) 19 (7) 11 (4) 9 (3) 19 (7) 12 (4) Treatment-related death 3 (3) (<1)

25 Supervivencia a largo plazo CA de Nivolumab Mas de un tercio de los pacientes se sobre-tratarían y expondrían a toxicidad de forma innecesaria Hodi, S. SMR 2014

26 Conclusiones Las terapias de combinación son extraordinariamente atractivas en el tratamiento del melanoma metastásico Los incrementos de supervivencia parece que corren parejos a incrementos en la toxicidad Para no sobre-tratar a una considerable proporción de pacientes es necesario Abordaje secuencial Identificación de factores predictivos