Diez años de avances en el tratamiento del melanoma maligno

Transcripción

1 Diez años de avances en el tratamiento del melanoma maligno Otras moléculas y combinaciones Lorena Bellido Hernández CAUSA-IBSAL

2 Introducción Enfermedad avanzada Índice Monoterapia ibraf Combinación ibraf + imek Enfermedad localizada Adyuvancia Otras combinaciones Conclusiones

3 seom.org Avances en melanoma

4 Tratamiento sistémico melanoma avanzado IL-2 Quimioterapia Inmunoterapia IL-2 AcMo Anti-CTLA-4 Anti-PD-1 Combinaciones Quimioterapia ITK ibraf imek Combinaciones Nuevas combinaciones en investigación

5 Algunas publicaciones importantes Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010 (ipilimumab) Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011 (vemurafenib) Hauschild A, et al. Lancet 2012 (dabrafenib) Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2013 (nivolumab + ipilimumab) Long GV, et al. N Engl J Med 2014 (dabrafenib + trametinib vs dabrafenib) Larkin J, et al. N Engl J Med 2014 (vemurafenib + cobimetinib vs vemurafenib) Robert C, et al. Lancet 2014 (pembrolizumab) Robert C, et al. N Engl J Med 2014 (dabrafenib + trametinib vs vemurafenib) Robert C, et al. N Engl J Med 2015 (nivolumab) Robert C, et al. N Engl J Med 2015 (pembrolizumab vs ipilimumab) Larkin J, et al. N Engl J Med 2015 (nivolumab vs nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab) Eggermont AM, et al. N Engl J Med 2016 (ipilimumab adyuvante) Weber J, et al. N Engl J Med 2017 (nivolumab vs ipilimumab adyuvante) Long GV, et al. N Engl J Med 2017 (dabrafenib + trametinib adyuvante) Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2017 (nivolumab + ipilimumab SG) Eggermont AM, et al. N Engl J Med 2018 (pembrolizumab adyuvante)

6 Inhibidores de BRAF: Vemurafenib Dabrafenib Inhibidores de MEK: Trametinib Cobimetinib uptodate.com

7 Introducción Enfermedad avanzada Índice Monoterapia ibraf Combinación ibraf + imek Enfermedad localizada Adyuvancia Otras combinaciones Conclusiones

8 Inhibición de la kinasa BRAF con mut. V600 RAS RTK 50%* of melanomas ATP ATP BRAF V600mut MEK VEMURAFENIB DABRAFENIB ERK Proliferación celular Supervivencia celular *Tasa total de mut V600 en el BRIM-3 (cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test); 9.9% de los casos positivos en el cobas sometidos a secuenciación retrospectiva Sanger tenían mutaciones V600K

9 Sesión Plenaria ASCO 2011 NEJM, 30 Junio 2011

10 Antecedentes Melanoma metastásico: muy mal pco msg 8-18 meses, según subestadificación Dacarbacina: el único fármaco aprobado hasta entonces por la FDA para el tto del melanoma metastásico. TR 7 12%; msg <8 meses 1-4 Poliquimioterapia: No mejoría en SG Ningún tratamiento (hasta 2010, Ipilimumab) había demostrado mejoría en SG en melanoma, incluyendo regímenes con mayores TR. 1 Chapman et al. J Clin Oncol 1999;17: ; 2 Middleton et al. J Clin Oncol 2000;18:158-66; 3 Avril et al. J Clin Oncol 2004;22: ; 4 Bedikian J Clin Oncol 2006;24:

11 Vemurafenib Marcados efectos antitumorales contra líneas celulares con la mutación V600E de BRAF, pero no contra células con BRAF nativo. Fase 1: Dosis máxima tolerada 960mg 2 veces al día TR 56% msg 13.8 meses; SG a 1 año 50%, a 2 años 38% Fase 2 (BRIM 2) Pacientes que habían recibido ttos previos Confirmó TR 53% mdr: 6.7 meses SM no alcanzada, con un seguimiento de 10 meses 1 1 Ribas et al. ASCO 2011; Abstract #8509

12 BRIM-3: Diseño del estudio Screening BRAF V600E mut 2107 pacientes Principal fallo en screening: Test negativo Vemurafenib 960 mg vo bid (N=337) Estratificación Edad ECOG PS (0 vs 1) Nivel LDH ( vs nl) Región geográfica Principales criterios de inclusión: Melanoma estadio IIIC irresecable o IV Sin tratamiento previo Mutación BRAF V600E ECOG PS: 0-1 Sin mts cerebrales activas Randomización 1:1 N=675 Dacarbacina 1000 mg/m 2 iv c/3sem (N=338) Objetivos primarios: SG y SLP Objetivos secundarios: TR, DR, tº hasta respuesta, seguridad.

13 BRIM-3: Supervivencia global (corte: 31 de Marzo 2011)

14 BRIM-3: Supervivencia libre de progresión (Corte: 30 Dic 2010, análisis final planificado, AI) Chapman P, ASCO 2011

15 BRIM-3: Tasas de respuestas objetivas (RECIST 1.1) 439 pacientes (65%) pudieron ser evaluados para respuesta tumoral (randomización 14 semanas antes del 30 de Diciembre 2010 AI-) RC RP TR global Vemurafenib 0.9% (2/219) 47.5% (104/219) 48.4% (106/219) Dacarbacina 0 5.5% (12/220) 5.5% (12/220) p<0.001 Mediana de tº hasta la respuesta: 1.45 (V) y 2.7 (D) meses

16 BRIM-3: Toxicidad 618 pacientes (92%) al menos una evaluación Vemurafenib Dacarbacina Chapman P,B, NEJM % de los pacientes con vemurafenib y 16% con dacarbacina requirieron modificación de dosis por toxicidad

17 msg 13,6 vs 9,7 meses HR 0,70; p 0,0008 mslp 6,9 vs 1,6 meses HR 0,38; p<0,0001

18 Inhibición de la kinasa BRAF con mut. V600 RAS RTK 50%* of melanomas ATP ATP BRAF V600mut MEK VEMURAFENIB DABRAFENIB ERK Proliferación celular Supervivencia celular *Tasa total de mut V600 en el BRIM-3 (cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test); 9.9% de los casos positivos en el cobas sometidos a secuenciación retrospectiva Sanger tenían mutaciones V600K

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20 BREAK-3: Diseño del estudio Criterios de inclusión Melanoma no resecable o metastásico (estadio III/IV) Sin tratamiento tumoral previo (excepto para IL-2) ECOG PS 0/1 Metástasis estable para SNC durante >3 meses después de cirugía o radiocirugía estereotáctica Mutación BRAF V600E Reclutados n=250 Dabrafenib 150 mg bid n=187 3:1 aleatorización DTIC 1000 mg/m 2 IV q3w n=63 Estratificación: Estadio III irresecable, estadio IV; M1a+M1b vs M1c Cruzamiento permitido en progresión radiológica: Dabrafenib 150 mg bid n=35 (55,6% de pacientes) Objetivo primario: SLP evaluada por el investigador Objetivos secundarios: SLP evaluada por comité de revisión independiente, SG, respuestas en ambos grupos y después del cruzamiento, duración de la respuesta, SLP después del cruzamiento, calidad de vida, seguridad y validación test mutación BRAF 1. Hauschild A, J.J. Grob, L.V. Demidov et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: dabrafenib vs Dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E positive mutation Metastatic Melanoma (MM). Poster presentado en: ASCO Annual Meeting; 31 mayo-4 junio, 2013; Chicago, Illinois. Abstract 9013.

21 BREAK-3:SLP evaluada por el investigador (punto de corte: Jun 2012) 1. Hauschild A, J.J. Grob, L.V. Demidov et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: dabrafenib vs Dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E positive mutation Metastatic Melanoma (MM). Poster presentado en: ASCO Annual Meeting; 31 mayo-4 junio, 2013; Chicago, Illinois. Abstract 9013.

22 BREAK-3: Tasa de respuesta global y duración de la respuesta Mediana tiempo de respuesta (dabrafenib): 6.2 semanas 1. Hauschild A, J.J. Grob, L.V. Demidov et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: dabrafenib vs Dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E positive mutation Metastatic Melanoma (MM). Poster presentado en: ASCO Annual Meeting; 31 mayo-4 junio, 2013; Chicago, Illinois. Abstract 9013.

23 BREAK-3: Supervivencia global (Diciembre 2012) Los datos de DTIC incluyen los cruzamientos: 57% (36 pacientes) 1. Hauschild A, J.J. Grob, L.V. Demidov et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: dabrafenib vs Dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E positive mutation Metastatic Melanoma (MM). Poster presentado en: ASCO Annual Meeting; 31 mayo-4 junio, 2013; Chicago, Illinois. Abstract 9013.

24 BREAK-3: Reacciones adversas Dabrafenib 1. Hauschild A, Grob J-J, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9839):

25 BREAK-3: modificaciones de dosis debidas a AEs Modificación del tratamiento Dabrafenib (n=187) n (%) DTIC (n=59) n (%) Suspensión del tratamiento 5 (3) 2 (3) Reducción de dosis 52 (28) 10 (17) 1. Hauschild A, Grob J-J, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9839):

26 Resistencias!! Problemas...

27 T T Combinación ibraf + imek Aumento de la actividad de PDGFRβ/IGF1R Mutación en RAS RAS El mecanismo más común de resistencia adquirida a ibraf es la reactivación de las MAPK CRAF Mutación en MEK COT Sobre activación de COT BRAF V600 MEK ERK Proliferación descontrolada Vemurafenib Dabrafenib Cobimetinib Trametinib La inhibición de MEK + BRAF previene del desarrollo de resistencia adquirida en modelos preclínicos Se reduce la incidencia de lesiones hiperproliferativas por medio de bloquear la activación paradójica de las MAPK que ocurre al inhibir RAF. 1. Ribas A, et al. SMR Ninth International Congress 2012:Abstr (Oral presentation). 2. Shi H et al. Cancer Discov. 2014;4: Trunzer K et al. J Clin Oncol. 2013;31: Paraiso K et al. Br J Cancer. 2010;102: Long GV et al. J Clin Oncol. 2014;32(5S): Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372: Ribas A et al. Lancet Oncol. 2014;15: Larkin J, et al. N Engl J Med. 2014;371: Su F et al. New Engl J Med. 2012;366: Figura adaptada con permiso de AACR.

28 Introducción Enfermedad avanzada Índice Monoterapia ibraf Combinación ibraf + imek Enfermedad localizada Adyuvancia Otras combinaciones Conclusiones

29 Combinaciones ibraf + imek Dabrafenib + trametinib Vemurafenib + cobimetinib uptodate.com

30 Fase 1-2 Dabrafenib+Trametinib

31 Parte C: Diseño del estudio (fase 2) Key eligibility criteria 18 years of age Unresectable stage IIIC or IV BRAF V600E/K mutant melanoma ECOG PS 0 or 1 No prior treatment with BRAF or MEK inhibitor 1 previous line of chemotherapy Brain metastases allowed if treated and stable for 3 months R A N D O M I Z A T I O N 1:1:1 Dabrafenib 150 mg BID + trametinib 2 mg QD a n = 54 Dabrafenib 150 mg BID + trametinib 1 mg QD a n = 54 Dabrafenib 150 mg BID a n = 54 Primary endpoints: ORR, DOR, PFS, and safety Secondary endpoints: pharmacokinetics and OS Crossover allowed upon progression Dabrafenib 150 mg BID + trametinib 2 mg QD n = 45 a Study treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, or withdrawn consent. BID, twice daily; DOR, duration of response; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ORR, overall response rate; PFS, progression-free survival; PS, performance status; QD, once daily. 1. Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2012;367: ; 2. Long GV, et al. J Clin Oncol. 2016;34: Weber J, ASCO 2017

32 Progression-Free Survival, % Fase 2 D+T: Supervivencia libre de progresión (ITT) 100 Treatment Median (95% CI), mo 80 D+T 150/2 D+T 150/1 D Monotherapy 9.4 ( ) 9.2 ( ) 5.8 ( ) % 9% 3% 13% 13% 9% 9% 3% 3% Patients at risk, n Time From Randomization, months Weber J, ASCO 2017

33 Overall Survival, % Fase 2 D+T: Supervivencia global (ITT) 100 Treatment Median (95% CI), mo 80 D+T 150/2 D+T 150/1 D Monotherapy 25.0 ( ) 22.5 ( ) 20.2 ( ) 60 38% 35% 30% 28% 40 31% 33% 23% 33% 21% Patients at risk, n Time From Randomization, months Weber J, ASCO 2017

34 COMBI-d

35 NP4: N = 947 screened COMBI-d: Diseño Primary Analysis (PFS) [213 events] Aug 2013 Final Analysis (OS) [222 deaths] Jan 2015 BRAF V600E/K Unresectable stage IIIC/IV Treatment naive ECOG PS 0/1 No brain metastases, unless: Treated Stable 12 weeks Stratification BRAF-mutant (V600E vs K) LDH (> ULN vs ULN) N = 423 Dabrafenib + trametinib 150 mg BID + 2 mg QD n = 211 Dabrafenib + placebo 150 mg BID + placebo QD n = 212 Primary Endpoint: investigator-assessed PFS Secondary Endpoints: OS, overall response rate (ORR), duration of response, safety Pre-planned interim OS [95 events] BID, twice daily; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; LDH, lactate dehydrogenase; QD, once daily; ULN, upper limit of normal. Long GV, N Engl J Med 2014 Long GV, Lancet. 2015

36 NP4: PFS Probability OS Probability COMBI-d: SLP y SG Progression-Free Survival 58% of D+T patients alive at 3 years still on D+T Overall Survival 1.0 Dabrafenib + Trametinib 1.0 Dabrafenib + Trametinib 0.8 mslp 11 vs 8,8 meses HR 0, msg 25,1 vs 18,7 meses HR 0, y OS, 52% 3-y OS, 44% y PFS, 30% y PFS, 16% 3-y PFS, 22% y OS, 43% 3-y OS, 32% 0.0 Dabrafenib + Placebo 3-y PFS, 12% 0.0 Dabrafenib + Placebo b D+T 0 Number at risk Months From Randomization Months From Randomization Number at risk D+T D+Pbo D+Pbo a Intent-to-treat population; b Dabrafenib + placebo includes 26 patients who crossed over to combination arm. Flaherty KT, ASCO 2016

37 NP4: COMBI-d: Eventos Adversos Relacionados con el Tratamiento ( 20% of Patients) Dabrafenib + Trametinib (n = Dabrafenib + Placebo (n = 212) 211) Preferred Term, % All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 Any AE / / 5 Pyrexia 59 7 / / 0 Fatigue 39 2 / / 0 Nausea 36 < 1 / / 0 Headache 34 < 1 / / 0 Chills 32 < 1 / 0 17 < 1 / 0 Diarrhea 31 0 / 0 17 < 1 / 0 Rash 27 < 1 / 0 22 < 1 / 0 Vomiting 26 < 1 / 0 15 < 1 / 0 Arthralgia 26 6 / / 0 Hypertension 25 0 / / 0 Cough 22 < 1 / / 0 Edema peripheral 22 < 1 / 0 9 < 1 / 0 Hyperkeratosis 7 0 / 0 35 < 1 / 0 Alopecia 9 < 1 / / 0 Skin papilloma 2 0 / / 0 Cutaneous squamous cell carcinoma/keratoacanthoma: D+T, n = 8 (4%); D+Pbo, n = 25 (12%) Grade 5 AEs: D+T, n = 5; D+Pbo, n = 1; no new grade 5 AEs with additional follow-up Flaherty KT, ASCO 2016

38 COMBI-v

39 COMBI-v: Diseño del estudio N = 1645 screened Key inclusion criteria BRAF V600E/K mutation Stage IIIC or IV cutaneous melanoma Treatment-naive advanced or metastatic melanoma ECOG PS 0 or 1 No brain metastases, unless: Treated Stable 12 weeks Stratification BRAF-mutant V600E vs K LDH (> ULN vs ULN) N = 704 Dabrafenib + trametinib 150 mg BID + 2 mg QD n = 352 Vemurafenib 960 mg BID n = 352 Interim primary analysis April D + T median follow-up: 11 mo 2-year OS analysis March D + T median follow-up: 19 mo Primary endpoint: OS; secondary endpoints: PFS, ORR, DOR, safety 3-year OS analysis July 2016 D + T median follow-up: 23 mo Patients receiving vemurafenib permitted to crossover to dabrafenib + trametinib after the interim analysis (April 2014) Any crossover benefit was applied to the randomized vemurafenib arm estimates in subsequent analyses Current updated analysis for estimated 3-year OS based on a July 2016 data cutoff (414 events) BID, twice daily; D + T, dabrafenib + trametinib; DOR, duration of response; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; LDH, lactate dehydrogenase; ORR, overall response rate; QD, once daily; ULN, upper limit of normal. 1. Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372:30-39; 2. Robert C, et al. Eur J Cancer. 2015;51(suppl):S663. Robert C, ESMO 2016

40 OS Probability COMBI-v: Supervivencia global (ITT) Dabrafenib + trametinib 1.00 HR, 0.68 (95% CI, ) Median OS, censored pts: 134 (83%) ongoing f/u, of which 66 (49%) are still on study tx y OS, 53% 3-y OS, 45% 0.25 Vemurafenib a Median OS 17.8 mo 2-y OS, 39% 3-y OS, 31% censored pts, 89 (70%) ongoing f/u, of which 10 (11%) are still on study tx Patients at risk, n D + T Vem Months From Randomization a Vemurafenib arm includes 34 patients (10%) who crossed over to the dabrafenib + trametinib arm. D + T, dabrafenib + trametinib; f/u, follow-up; ITT, intent-to-treat; pts, patients; tx, treatment; Vem, vemurafenib. Robert C, ESMO 2016

41 PFS Probability COMBI-v: Supervivencia libre de progresión (ITT) Dabrafenib + trametinib Median PFS, 12.1 mo HR, 0.61 (95% CI, ) Vemurafenib a Median PFS, 7.3 mo 2-y PFS, 30% 2-y PFS, 16% 3-y PFS, 24% 3-y PFS, 10% Patients at risk, n D + T Vem Months From Randomization a Vemurafenib arm includes 34 patients (10%) who crossed over to the dabrafenib + trametinib arm. Robert C, ESMO 2016

42 COMBI-v: Respuestas Best Confirmed Response Overall response rate, n (%) [95% CI] Dabrafenib + Trametinib (n = 352) 236 (67) [62-72] Vemurafenib (n = 352) a 187 (53) [48-58] Complete response (CR), n (%) 68 (19) 41 (12) Partial response (PR), n (%) 168 (48) 146 (41) Stable disease (SD), n (%) 83 (24) 109 (31) Progressive disease, n (%) 22 (6) 37 (11) Not evaluable, n (%) 11 (3) 18 (5) a One patient in the vemurafenib arm did not have a measurable target lesion at baseline. Robert C, ESMO 2016

43 Patients Patients COMBI-v: Duración de la respuesta Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib Complete response Partial response Survival, months Complete response Partial response Survival, months Median DOR (95% CI), months Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib All responders (CR + PR) 13.8 ( ) 7.9 ( ) Complete responders 39.6 (26.5-NR) 29.9 (16.7-NR) Partial responders 10.8 ( ) 7.3 ( ) 36 of 68 patients (53%) with a CR on dabrafenib + trametinib are still in CR 21 of 41 patients (51%) with a CR on vemurafenib are still in CR Robert C, ESMO 2016

44 OS Probability COMBI-d y COMBI-v: Curvas de SG 1.00 D + T in COMBI-v D + T in COMBI-d 1 2-year OS 53% (95% CI, 48-58) 52% (95% CI, 45-59) year OS 45% (95% CI, 39-50) 44% (95% CI, 37-51) Vem in COMBI-v D + Pbo in COMBI-d 1 2-year OS 39% (95% CI, 34-45) 43% (95% CI, 36-50) 0.00 Patients at risk, n COMBI-d: D + Pbo COMBI-d: D + T COMBI-v: D + T COMBI-v: Vem 3-year OS 31% (95% CI, 26-36) 32% (95% CI, 25-38) Months From Randomization Pbo, placebo. 1. Flaherty KT, et al. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl) [abstract 9502]. Robert C, ESMO 2016

45 Combinaciones ibraf + imek Dabrafenib + trametinib Vemurafenib + cobimetinib uptodate.com

46 Cobimetinib + vemurafenib Diseño del estudio BRIM-7 1 cobrim 2 Fase de estudio Ib III Pacientes n = 129 Pacientes naïve para un inhibidor BRAF o que habían progresado previamente a vemurafenib Objetivos primarios Seguridad de la combinación Identificación de toxicidad limitante de dosis y dosis máxima tolerada Objetivos secundarios Eficacia (TR, SLP evaluada por investigador, DdR, SG) n = 495 Melanoma localmente avanzado irresecable o metasásico con mutación BRAFV600 previamente no tratados Eficacia (SLP evaluada por el investigador) Eficacia (SG, TRO, DdR, SLP por CRI) Seguridad CRI= comité revisor independiente 1. Ribas A, et al. Lancet Oncol. 2014;15: Larkin J et al. N Engl J Med. 2014;371:

47 Ribas A, et al. Lancet Oncol. 2014;15: Daud A, SMR 2017 BRIM-7

48 BRIM-7: SLP y SG a 5 años 39,2% Daud A, SMR 2017

49 cobrim Actualización McArthur SMR 2016: SG 3 años Corte de datos de 20 Junio 2016 Larkin J, et al. N Engl J Med. 2014;371: Ascierto P et al. Lancet Oncol. 2016;17(9):

50 cobrim: Diseño Melanoma localmente avanzado irresecable o metastásico (n = 495) Mutación BRAF V600 (cobas 4800) No terapia sistémica previa para enfermedad avanzada ECOG PS 0/1 1:1 Vemurafenib 960 mg 2veces/día 28 días (Días 1-28) + Cobimetinib 60 mg 1 vez/día 21 días (Días 1-21) Estratificación Región geográfica Extensión de la enfermedad (M1c vs otros) Vemurafenib 960 mg 2 veces/día 28 días (Días 1-28) + Placebo Progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento Objetivos primarios SLP evaluada por el investigador Objetivos secundarios SG, TRO, duración de la respuesta, SLP evaluada por CRI, seguridad, farmacocinética, calidad de vida (QLQ-C30 y EQ-5D) ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EQ, EuroQol; CRI, comité de revisión independiente; PS, performance status (estado funcional); QLQ, cuestionario de calidad de vida;, randomizado. 1. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014;371:

51 Función de Distribución de la Supervivencia (%) cobrim: Supervivencia libre de progresión Población por intención de tratar Cobimetinib + Vemurafenib n = 247 Vemurafenib+Placebo n = Cobimetinib+ Vemurafenib (n=247) Placebo + Vemurafenib (n=248) Censurado Eventos de SLP, n (%) 143 (57.9) 180 (72.6) SLP mediana, meses (IC 95%) HR (IC 95%) ( ) 0.58 ( ) p< ( ) N. de pacientes en riesgo Vemurafenib + cobimetinib Vemurafenib + placebo 1 Mes 5 Meses 9 Meses 13 Meses 17 Meses 21 Meses 25 Meses Tiempo Ascierto et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAFV600-mutant melanoma (cobrim): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol Sep;17(9): Corte base de datos: 16 enero 2015.

52 cobrim: Tasas y duración de respuesta Cobimetinib + Vemurafenib n = 247 Vemurafenib+ placebo n = 248 Respuestas Completas (RC), % (n) 16% (39) 10% (26) Respuestas Parciales (RP), % (n) 54% (133) 40% (98) ORR, % (n) (IC 95%) 70% (172) ( ) 50% (124) ( ) Duración de la Respuesta Pacientes con evento, n (%) Mediana, meses (IC 95%) 84 (49) 13.0 ( ) 73 (59) 9.2 ( ) Corte base de datos: 16 enero Ascierto P et al. Lancet Oncol. 2016;17(9):

53 SG cobrim: Supervivencia global a 3 años Mediana SG, meses (IC 95%) HR (IC 95%); valor de p Placebo + Vemurafenib 17.4 (15.0, 19.8) 0.76 ( ); p= Cobimetinib+ Vemurafenib 22.5 (20.3, 28.8) SG a 1 año, 74,5% SG a 2 años, 49,1% SG a 3 años, 37,4% SG a 1 año, 63,8% SG a 2 años, 38,6% SG a 3 años, 31,1% Censurado Pacientes en riesgo, n Tiempo, meses Datos del corte del 20 junio de SG: supervivencia global 1. Ascierto P et al. Lancet Oncol. 2016;17(9): McArthur GA, SMR 2016

54 cobrim: Toxicidad La mayoría de EAs fueron tolerables, de grado 1-2, y se manejaron con tratamiento de soporte o modificación de dosis Corte base de datos: 30 Septiembre Ascierto et al, Lancet Oncol Sep;17(9):

55 cobrim: suspensiones de tratamiento P + V (n = 246) 30 Sept 2015 P + V (n = 245) 20 June 2016 C + V (n = 247) 30 Sep 2015 C + V (n = 248) 20 June 2016 Discontinued both V and C/P 216 (88) 225 (92) 193 (78) 209 (84) Disease Progression 180 (73) 185 (76) 127 (51) 135 (54) Adverse Events 21 (8.5) 21 (8.6) 36 (14.6) 38 (15.3) Deaths 2 (0.8) 3 (1.2) 3 (1.2) 4 (1.6) Other a 13 (5.3) 16 (6.5) 27 (10.9) 32 (12.9) 1. McArthur GA et al, Efficacy of Long-Term Cobimetinib + Vemurafenib in Advanced BRAFV600-Mutated Melanoma: 3- Year Follow-up of cobrim (Phase 3) and 4-year Follow-Up of BRIM7 (Phase 1b). Society for Melanoma Research Congress November 6-9, Boston (USA). Corte base de datos: 20 de junio de 2016.

56 cobrim: Tiempo hasta 1ª aparición de EAs de interés La línea refleja el rango, y la caja el 1er cuartil, la mediana y el 3er cuartil para la primera aparición de EAs La mayoría de EAs comunes de interés tuvieron una aparición temprana, en los primeros 3 ciclos de tratamiento 1. Dréno B et al, Ann Onc 2017

57 cobrim: Evolución de la incidencia de Acontecimientos Adversos Comunes Tras el primer ciclo, la incidencia de acontecimientos adversos comunes disminuyó en el tiempo 1. Ascierto PA, Lancet Oncol Sep;17(9): Dréno B et al, Ann Onc 2017 Corte base de datos: 30 Septiembre 2015.

58 cobrim:tiempo hasta resolución de 1ª aparición de EAs de interés La línea refleja el rango, y la caja el 1er cuartil, la mediana y el 3er cuartil hasta la resolución de la primera aparición de EAs de cualquier grado La mayoría de los EAs comunes se resolvió con una mediana de tiempo inferior a 2 meses 1 1. Dréno B et al, Ann Onc 2017

59 Otros ibraf + imek

60 COLUMBUS: Diseño

61 COLUMBUS

62 Combinaciones ibraf + imek Dabrafenib + trametinib Vemurafenib + cobimetinib Encorafenib + binimetinib uptodate.com

63 Introducción Enfermedad avanzada Índice Monoterapia ibraf Combinación ibraf + imek Enfermedad localizada Adyuvancia Otras combinaciones Conclusiones

64 SG MAPK pathway COMBI-AD: Justificación RAS mutbraf Dabrafenib Beneficio en SG en melanoma estadio IV BRAF V600 Mut. 1.0 Podemos evitar el estadio IV? MEK perk Trametinib 0.8 Proliferation, survival, invasion, metastasis 0.6 Dabrafenib + trametinib 0.4 Dabrafenib + placebo Dabrafenib 0.2 DTIC Tiempo desde la randomización, meses MAPK, mitogen-activated protein kinase; mut, mutated; perk, phosphorylated extracellular signal-regulated kinase. 1. Long GV, et al. J Clin Oncol. 2011;29: ; 2. Jakob JA, et al. Cancer. 2012;118: ; 3. Long GV, et al. Ann Oncol. 2017;28: ; 4. Chapman PB, et al. J Clin Oncol. 2017;35:[abstract 9526]. ADAPTADO DE: LONG GV, WCM/SMR 2017

65 Key eligibility criteria Completely resected stage IIIA (lymph node metastasis > 1 mm), IIIB, or IIIC cutaneous melanoma BRAF V600E/K mutation Surgically free of disease 12 weeks before randomisation ECOG performance status 0 or 1 No prior radiotherapy or systemic therapy COMBI-AD: Diseño R A N D O M I S A T I O N 1:1 Treatment duration: 12 months Dabrafenib 150 mg BID + trametinib 2 mg QD (n = 438) 2 matched placebos (n = 432) Median follow-up for primary analysis: 2.8 years Follow-up until end of study Stratification BRAF mutation status (V600E, V600K) Disease stage (IIIA, IIIB, IIIC) N = 870 Primary endpoint: RFS Secondary endpoints: OS, DMFS, FFR, safety Long GV, et al. N Engl J Med. 2017

66 Proportion Alive and Relapse Free Proportion Alive COMBI-AD Primary Analysis: SLP y SG Seguimiento: 2.8 años Relapse-Free Survival (primary endpoint) Overall Survival y, 88% y, 97% 2 y, 91% 3 y, 86% y, 56% 2 y, 67% 3 y, 58% y, 94% 2 y, 83% 3 y, 77% Group Events, n (%) 2 y, 44% Median (95% CI), mo 3 y, 39% HR (95% CI) Dabrafenib plus trametinib 166 (38) NR (44.5-NR) 0.47 Placebo 248 (57) 16.6 ( ) ( ); P < Group Events, n (%) Median (95% CI), mo HR (95% CI) Dabrafenib plus trametinib 60 (14) NR (NR-NR) 0.57 Placebo 93 (22) NR (NR-NR) ( ); P =.0006 a Months From Randomisation No. at Risk No. at Risk Months From Randomisation a Prespecified significance boundary (P = ); next interim analysis planned when 50% of events have occurred. NR, not reached. Long GV, et al. N Engl J Med Data cutoff: 30 June 2017.

67 COMBI-AD: SLR por subgrupos V600K (n = 78) V600E (n = 792) Male (n = 482) Female (n = 388) < 65 years (n = 712) 65 years (n = 158) Disease stage IIIA (n = 154) Disease stage IIIB (n = 356) Disease stage IIIC (n = 347) Micrometastasis (n = 309) Macrometastasis (n = 319) Micrometastasis and ulceration (n = 143) Micrometastasis and no ulceration (n = 165) Macrometastasis and ulceration (n = 116) Macrometastasis and no ulceration (n = 201) 1 nodal metastatic mass (n = 360) 2 3 nodal metastatic masses (n = 308) 4 nodal metastatic masses (n = 145) HR Favours Dabrafenib Plus Trametinib Favours Placebo Long GV, et al. N Engl J Med Data cutoff: 30 June 2017.

68 COMBI-AD: Seguridad Most common AEs in the dabrafenib plus trametinib arm were pyrexia (63%) and fatigue (47%) AE Category, n (%) Dabrafenib Plus Trametinib (n = 435) Placebo (n = 432) Any AE 422 (97) 380 (88) AEs related to study treatment 398 (91) 272 (63) Grade 3/4 AEs related to study treatment 136 (31) 21 (5) Any SAE 155 (36) 44 (10) SAEs related to study treatment 117 (27) 17 (4) AEs leading to dose interruption 289 (66) 65 (15) AEs leading to dose reduction 167 (38) 11 (3) AEs leading to treatment discontinuation a 114 (26) 12 (3) Fatal AEs related to study drug 0 0 AE, adverse event; SAE, serious adverse event. a Most common AEs leading to treatment discontinuation in the dabrafenib plus trametinib arm were pyrexia (9%) and chills (4%). Long GV, et al. N Engl J Med Sep 10. [Epub ahead of print]. Data cutoff: 30 June 2017.

69 Segundos tumores Dabrafenib Plus Trametinib Placebo (n = 435) (n = 432) New primary melanoma 11 (3) 10 (2) New cuscc or keratoacanthoma 8 (2) 7 (2) New basal cell carcinoma 19 (4) 14 (3) New nonskin malignancies 10 (2) Endometrial, n = 2 Lung, breast, renal cell, adenocarcinoma NOS, chronic myeloid leukaemia, B-cell lymphoma, lymphoma, prostate, n = 1 each 4 (1) Colon, pancreatic, renal cell, bladder transitional cell, n = 1 each a Includes events occurring after randomisation. cuscc, cutaneous squamous cell carcinoma; NOS, not otherwise specified. Data cutoff: 30 June 2017.

70 Introducción Enfermedad avanzada Índice Monoterapia ibraf Combinación ibraf + imek Enfermedad localizada Adyuvancia Otras combinaciones Conclusiones

71 Percent alive Percent alive Percent alive Inmunoterapia + tto dirigido: Justificación Targeted therapy Immunotherapy Combination Rapid and clinically significant tumour response Less frequent tumour response, but clinically significant durability Durable tumour response and prolonged survival? Years Years Years 1. Figure modified from Ribas A et al. Clin Cancer Res 2012 and Hamid O et al. SMR Ascierto PA, EADO 2017

72 Triple terapia para melanoma BRAF mut. CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4; D, dabrafenib; ERK, extracellular signal-regulated kinase; HLA, human leukocyte antigen; Iso, isotope control; MAPK, mitogen-activated protein kinase; MHC, major histocompatibility complex; mtor, mechanistic target of rapamycin kinase; PD-1, programmed death 1; PD-L1, programmed death-ligand 1; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; PTEN, phosphatase and tensin homolog; T, trametinib; TCR, T-cell receptor. 1. McArthur GA, Ribas A. J Clin Oncol. 2013;31: ; 2. Hu-Lieskovan S, et al. Sci Transl Med. 2015;7:279ra41. Dummer R, AACR 2018

73 Dummer R, AACR 2018 Ensayos clínicos combinando ibraf + imek + Anti PD-1/L1 BRAFi, BRAF inhibitor; CR, complete response; D/C, discontinued; MEKi, MEK inhibitor; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease; SLD, sum of lesion diameters. a Patients with CR and < 100% change in sum of diameters (SOD) have (a) 100% change in non-nodal target lesions and all nodal target lesions are < 10 mm and (b) CR for nontarget lesions. b Patients with PR and 100% change in SOD have (a) 100% change in all target lesions and (b) non-cr/non-pd response for nontarget lesions. 1. Ribas A, et al. J Clin Oncol. 2015; 33(suppl) [abstract 3003]; 2. Ribas A, et al. J Clin Oncol. 2016; 34(suppl) [abstract 3014]; 3. Ribas A, et al. Ann Oncol. 2017; 28(suppl 5) [abstract 1216O]; 4. Hwu P, et al. Ann Oncol. 2016; 27(suppl 6) [abstract 1109PD]; 5. Dummer, R, et al. J Clin Oncol. 2018;36(suppl 5S) [abstract 189].

74 COMBI-i Part 3: Randomized, Double Blind, Placebo Controlled N = 500 Key eligibility criteria Unresectable or metastatic melanoma (stage IIIC/IV) BRAF V600 mutation Previously untreated No active brain metastasis ECOG PS 2 R A N D O M I Z A T I O N 1:1 Spartalizumab 400 mg Q4W + dabrafenib 150 mg BID + trametinib 2 mg QD Placebo + dabrafenib 150 mg BID + trametinib 2 mg QD PD a or unacceptable toxicity Randomization Stratification: ECOG PS (0 vs 1 vs 2) LDH (< 1 x ULN vs 1 to < 2 x ULN vs 2 x ULN) a Treatment beyond PD RECIST v1.1 is permitted if protocol-specific criteria are met. Primary endpoint: PFSRECIST v1.1 Secondary endpoints: OS, ORR, DOR, DCR, safety, PRO, PK PRO, patient-reported outcomes; ULN, upper limit of normal. Dummer R, AACR 2018

75 IMspire150 TRILOGY: A phase 3 study of Atezo + Cobi + Vem in BRAF V600 mutant melanoma Previously untreated advanced melanoma BRAF V600 mutation ECOG PS 0 1 Measurable disease by RECIST v1.1 N=500 R 1:1 Primary endpoint: Investigator-assessed PFS Days 1 21 Days Cobi 60 mg QD Vem 960 mg BID 28-day run-in period Cobi 60 mg QD Vem 960 mg BID Vem 960 mg BID Vem 720 mg BID Placebo 240 mg BID Placebo Q2W Cobi 60 mg QD 21/7 Vem 960 mg BID Treatment until progressive disease or unacceptable toxicity Atezo 840 mg Q2W Cobi 60 mg QD 21/7 Vem 720 mg BID + placebo 240 mg BID Secondary endpoints: IRC-assessed PFS, OR, DOR, OS, 2-year landmark survival Safety, PK analysis, patient-reported outcomes Immune response, biomarkers 21/7, treatment for 21 days followed by no treatment for 7 days DOR, duration of response; IRC, independent review committee; OR, objective response; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PK, pharmacokinetics; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; Q2W, every 2 weeks; R, randomisation 75

76 IMspire170: Phase 3. Atezo + cobi vs pembro in BRAF WT melanoma

77 Introducción Enfermedad avanzada Índice Monoterapia ibraf Combinación ibraf + imek Enfermedad localizada Adyuvancia Otras combinaciones Conclusiones

78 Conclusiones Avances importantísimos en el tratamiento del melanoma en los últimos 10 años, que han cambiado la evolución de la enfermedad Además de la inmunoterapia Combinación de ibraf + imek en BRAFmut. En enfermedad avanzada Beneficio en respuestas y supervivencia Rapidez de acción alivio sintomático Posibilidad de largos supervivientes En enfermedad localizada Beneficio en SLR y SG Investigación, EECC Seguir avanzando

79 Gracias!