Tumores Genitourinarios Ca ncer de Ovario, hacia la Individualizacio n en el Diagno stico y Tratamiento: Importancia de la Secuencia Terape utica

Transcripción

1 Tumores Genitourinarios Ca ncer de Ovario, hacia la Individualizacio n en el Diagno stico y Tratamiento: Importancia de la Secuencia Terape utica Dra. Ana de Juan Ferré, Hospital Universitario Marque s de Valdecilla, Santander

2 Algunos Ejemplos Buscamos Diana Tratamiento Tumor C-KIT Imatinib GIST EGFR Gefitinib CPNM ALK Crizotinib CPNM BRAF Vemurafenib Melanoma HER2 Trastuzumab Mama El tratamiento correcto en el momento adecuado (Secuencia) basado en factores predictores para el paciente apropiado

3 Guión Del cafe para todas a la Individualizacio n 1. Introducción 2. Clasificación molecular e implicaciones terapéuticas 3. La importancia de la secuencia 4. Conclusiones

4 La mayoría de las pacientes RECAEN Supervivencia Libre de Enfermedad Supervivencia Global Du Bois A,, et al. Cancer 2009

5 Tratamientos guiados según el ILP Según el Tiempo transcurrido desde el último ciclo con platino hasta la progresio n Durante QT (5%)* ILP < 6 m (17%)* ILP 6-12 m (23%)* ILP > 12 m (55%)* 0%** <10%** 30%** >60%** Sensibilidad a Platino *Du Bois, et al. Cancer 2009, **Colombo PE, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2014

6 Opciones Terapéuticas ILP < 6 m ILP 6-12 m ILP > 12 m Monoterapia DLP Paclitaxel semanal Gemcitabina Topotecan Combi sin platino Trabectedina + DLP Combi con platino Carbo + DLP Carbo + GEM Carbo + PAC Monoterapia Valoración cirugía Combinación con platino Carbo + DLP Carbo + PAC Carbo + GEM Trabectedina + DLP Si alergia a Carbo Adición de Bevacizumab O Mantenimiento con Olaparib (BRCAm)

7 ILP > 6 m: Combinaciones con platino Study n Prior taxane 6-12 m Tratamiento PFS OS Tox ICON % 25% Carboplatin Carboplatin-Pac 9 m 12 m 24 m 29 m Alopecia Neuropatía GEICO ,2% 42,3% Carboplatin Carboplatin-Pac 8,4 m 12,2 m 17 m - Alopecia Neuropatía AGO- EORTC % 40% Carboplatin Carboplatin-Gem 5,8 m 8,6 m 17,3 m 18 m Mielotox. CALYPSO % 35% Carboplatin-Pac Carboplatin-PLD 9,4 m 11,3 m SPP Mucositis Plaquetop. 1. Parmar M et al. Lancet González A. Ann Oncol Pfisterer J. J Clin Oncol Pujade-Lauraine E. J Clin Oncol 2010 Metanálisis. Ann Oncol 2013 Mejor la combinación: -Paclitaxel previo -ILP -Número de líneas recibidas

8 Proportion progression-free Antiangiogénicos Estudio OCEANS Supervivencia Libre de Progresión INV-assessed Data cutoff date: Sep 17, GC + PL (n=242) GC + BV (n=242) Months CI, confidence interval; DOR, duration of response; INV, investigator-assessed; IRC, independent review committee; ORR, objective response rate PFS by INV GC + PL (n=242) GC + BV (n=242) Median PFS, mos Stratified analysis, HR (95% CI) ( ) Log-rank P value <.0001 PFS by IRC Median PFS, mos Stratified analysis, HR (95% CI) ( ) Log-rank P value <.0001 ORR and DOR by INV ORR, % Median DOR, mos HR (95% CI) 0.53 ( ) Aghajanian C, et al. J Clin Oncol 2012

9 OVA-301: Supervivencia Global Monk BJ, et al. Eur J Cancer 2012 SG SG ILP > 6 m SG ILP 6-12 m

10 Guión 1. Introducción 2. Clasificación molecular e implicaciones terapéuticas 3. La importancia de la secuencia 4. Conclusiones

11 Enfermedad Heterogénea: Diferentes Histologías (y alteraciones Moleculares) Devouassoux-Shisheboran M, et al. Chin J Cancer 2015 Mejor Clasificación Seroso alto grado Seroso bajo grado Endometrioide Mucinoso Mucinoso Células claras Selección Tratamiento - Grupo heterogéneo: distinto comportamiento, respuesta a QT -Permite identificar nuevas dianas y personalizar tratamientos

12 Tratamientos Dirigidos Banerjee S, et al. Clin Cancer Res 2013

13 Estudio 19 Mantenimiento con Olaparib tras Respuesta a Platino Ledermann J, et al. N Engl J Med 2012

14 Olaparib Estudio 19: SLP en BRCAm Mantenimiento con Olaparib tras Respuesta a Platino Según EMA: monotherapy for the maintenance treatment of adult patients with platinum-sensitive relapsed BRCA-mutated (germline and/or somatic) high grade serous epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who are in response (complete response or partial response) to platinum-based chemotherapy". Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014

15 Cáncer de Ovario Seroso de bajo Grado Fase II GOG 239: Selumetinib (inhibidor MEK-1/2) n= 52 pacientes Selumetinib 100 mg vo cada 12 horas 58% 3 líneas de quimioterapia Respuestas: 1 RC; 7 RP; 34 EE SLP mediana: 11 meses Toxicidad: 3 grado 4 (cardiaca, dolor, pulmonar); 46 grado 3 (GI, dermatológica, metabólica) Análisis exploratorio: respuestas independientes a las mutaciones RAS/RAF Farley J, et al. Lancet Oncol 2013

16 Vía PI3K/AKT: Endometrioides y Células Claras Yap TA, et al. Nat Rev Cancer 2009 PI3K mutación <10% PI3K amplificado 20-40% AKT mutación <5% AKT amplificado 12-18%

17 Subtipos moleculares de CO seroso de alto grado según TCGA Tothill et al The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2011

18 Subtipos moleculares Implicación pronóstica Konecny G et al. J Natl Cancer Inst 2014

19 Predicción de Respuesta a Bevacizumab En los subtipos Proliferativo y Mesenquimal se mantiene el beneficio de bevacizumab Winterhoff B, et al. ASCO 2014

20 Guión 1. Introducción 2. Clasificación molecular e implicaciones terapéuticas 3. La importancia de la secuencia 4. Conclusiones

21 Etapa III-IV Cáncer Ovario Patrón de Recaída ILP < 6 m ILP 6-12 m ILP > 12 m ILP < 6 m ILP 6-12 m ILP > 12 m ILP < 6 m ILP 6-12 m ILP > 12 m 1ª Recaída 2ª Recaída 3ª Recaída Secuencia Cuestiones 1. BRCAm? 2. Beva previo? 3. Respuesta y toxicidades a platino? N Recaída

22 Quimioterapia Sin Platino: Objetivos A. Extender el Intervalo Libre de Platino Kavanagh J, et al. J Clin Oncol 1995 Bookman MA. Oncologist 1999 Pignata S, et al. Oncology 2006 Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2010 B. Revertir la sensibilidad al platino C. Por qué es importante la Secuencia?

23 OVA-301 Supervivencia Global en ILP 6-12 m y Platino Subsiguiente Poveda A, et al. Cancer Treat Rev 2014 Este análisis genera la hipótesis de que prolongar el tiempo libre de platino con una combinación sin platino en pacientes con ILP 6-12 meses, puede aumentar la sensibilidad a platino en el retratamiento

24 Estudio INOVATYON: Diseño Relapsed ovarian cancer with progression-free interval of 6-12 months after end of last platinum-taxane therapy R (1:1 ) Group A: PLD 30 mg/m 2 as a 1-hour IV infusion + carboplatin AUC minutes IV day 1 q 4 weeks Up to 6 cycles or PD Group B*: PLD 30 mg/m 2 IV infusion followed by trabectedin 1.1 mg/m 2 3- hour IV day 1 q 3 weeks At PD, subsequent therapy at investigator discretion At PD, subsequent platinum rechallenge is mandatory unless refused by the patient *Dexamethasone premedication Follow Up: Until Death Primary Endpoint Secondary Endpoints To evaluate OS in patients with relapsed To evaluate the time from randomization to ovarian cancer progressing within 6-12 months subsequent chemotherapy and the OS counted after end of last platinum from the administration of subsequent chemotherapy Sponsor MaNGO (Mario Negri Gynecologic Oncology) To evaluate serologic response of CA-125 Quality of life Safety profile, PFS, ORR

25 73.9% and 21.7% ase. The most freneutropenia, leucootransferases. ectedin represents ents with platinum- BRCA mutation or tiple platinum lines. N cleotide-excision repair (NER) machinery induce Trabectedina: Mecanismo de Acción BRCA cancer (AOC) have CA-like tumors are aging agents such f impaired BRCAms [1,2]. NER in germline can be, as it increases the ysfunction leading igenic mutations. ermline BRCA muf patients. Mar, Madrid, Spain) greater sensitivity to trabectedin. Figure 2. Trabectedin mechanism of action Strati Trea This AOC BRC respo Clinic vival In thi Thes do no cells

26 Sequence Effect Hypothesis: May Trabectedin Resensitize Ovarian Cells to Next Platinum? Solid tumor NER-proficient cell sensitive to trabectedin, reduced sensitivity to platinum NER-deficient cell sensitive to platinum, reduced sensitivity to trabectedin 26 Treatment with platinum Tumor at relapse Trabectedin Tumor after platinum Increased sensitivity to Pt

27 OVA 301: Trabectedina en pacientes con BRCA mutado PFS and OS by BRCA1 Genotypes in Treatment Groups BRCA1-mutated patients treated with T + PLD showed longer PFS and OS compared to PLD. BRCA1 mut may predict improved outcome to T + PLD treatment Monk B, et al. Ann Oncol. 2015

28 Guión 1. Introducción 2. Clasificación molecular e implicaciones terapéuticas 3. La importancia de la secuencia 4. Conclusiones

29 Conclusiones La Clasificación y el Tratamiento del CO está cambiando Mejor Clasificación Mejor Selección Biomarcadores Tratamiento dirigido 1. Enfermedad Heterogénea 1. Las opciones terapéuticas dependen del tipo tumoral, de las características del paciente y de los tratamientos previos (respuestas y toxicidades) Identificación de factores predictores/biomarcadores 2. La secuencia Trabectedina-DLP Platino permite incrementar el intervalo libre de platino y posiblemente revertir resistencias