Manuel Valladares Ayerbes UGC Oncología Médica Hospital Universitario Virgen del Rocío IBIS Sevilla

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Carmelo Chávez Alarcón
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1 Manuel Valladares Ayerbes UGC Oncología Médica Hospital Universitario Virgen del Rocío IBIS Sevilla

2 Conflictos de interés Consultor: Sanofi, Amgen, Bayer Ensayos (institucional): Roche, Merck-Serono, Amgen

3 Objetivos / Agenda Aspectos biológicos y clínicos diferenciales de aflibercept Revisar los resultados de eficacia y seguridad de aflibercept Ensayo de registro VELOUR En series de práctica clínica: NPP. Valor de la respuesta y cirugía de metástasis en el tto. de 2ª línea Integración de aflibercept en el tratamiento secuencial de nueva generación

4 Diseño de Aflibercept Glicoproteína de fusión recombinante humana de los principales dominios de los receptores 1 y 2 del VEGF humano con el Fc de una IgG humana¹. Aflibercept se une al VEGF-A humano (constante de disociación en equilibrio KD = 0,5 pm para VEGF-A165 y 0,36 pm para VEGF-A121), al PlGF humano (KD = 39 pm para PlGF-2) y al VEGF-B humano (KD = 1,92 pm) para formar un complejo estable, inerte, sin actividad biológica detectable MAYOR AFINIDAD 1.Holash. Proc Natl Acad Sci. 2002;99: Tew et al Clin Cancer Res. 2010;16:

Aflibercept Activity in CRC Model Progressing Under Bevacizumab Treatment in 3 PDX Models Aflibercept treatment began after bevacizumab treatment resulted in a greater than 2-fold increase in tumor

6 Aflibercept Activity in CRC Model Progressing Under Bevacizumab Treatment in 3 PDX Models Aflibercept treatment began after bevacizumab treatment resulted in a greater than 2-fold increase in tumor volume Switching to aflibercept treatment after bevacizumab treatment resulted in a greater tumor response than continuous bev treatment The tumor volumes were statistically significantly different between the afl and bev groups (T test p values < ) Tumor Volumes Over Time in Control Animals and Animals That Continue on Bev or Switch to Ziv-Aflib Chiron et al. AACR; Mol Cancer Ther. 2013;12(11 Suppl):Abstr B2.

7 Phase II trial of 5FU+irinotecan+bevacizumab for mcrc: Circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance Kopetz et al, J Clin Oncol 2010

8 Analyses of circulating angiogenic factors at baseline and at 1, 2, 4, and 6 months after the onset of FOLFIRI + bevacizumab treatment in mcrc patients Hayashi H et al. Oncotarget 2014;5:

9 Resistencia a Aflibercept BRAF (V600E) ACTIVA STAT3 RESISTENCIA? ONCOGENE 2014; 33:1158 BECKER ET AL.

10 Objetivos / Agenda Aspectos biológicos y clínicos diferenciales de aflibercept Revisar los resultados de eficacia y seguridad de aflibercept Ensayo de registro VELOUR En series de práctica clínica: NPP. Valor de la respuesta y cirugía de metástasis en el tto. de 2ª línea Integración de aflibercept en el tratamiento secuencial de nueva generación

11 Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28):

12 VELOUR: AEs más frecuentes*. No asociados a anti-vegf POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO+FOLFIRI N = 605 AFLIBERCEPT+FOLFIRI N = 611 TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4 Anemia Diarrea Neutropenia Neutropenia complicada Astenia (TAN) Estomatitis y ulceracin (TAN) Trombocitopenia Infecciones (SOC) Pérdida de apetito Pérdida de peso Eritrodisestesia palmoplantar * Con 5% diferencia entre los brazos. Excluyendo eventos de clase anti VEGF. **TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. De laboratorio. Los AAs más frecuentes ocurrieron en un pequeño número de ciclos. La mayoría de los AAs ocurrieron sólo una vez, indicando que fueron bien manejados. La mayoría de los AAs grados 3-4 ocurrieron en los primeros ciclos de tratamiento. Globalmente, en el estudio VELOUR, la incidencia de eventos grado 4 fue similar entre ambos grupos de tratamiento (21.4% vs 17.4%). Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30:

13 POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) VELOUR: Eventos de interés con el tratamiento anti-vegf PLACEBO+FOLFIRI N = 605 AFLIBERCEPT+FOLFIRI N = 611 Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4 Hipertensión Hemorragia Epistaxis Origen GI Disfonía (TP) Cefalea (TP) Evento tromboembólico venoso Embolismo pulmonar Evento tromboembólico arterial Alteraciones cardiacas Fístula (Origen GI) Curación de heridas Perforación GI Fístula de otro origen Disfunción cardíaca Osteonecrosis Anomalías de laboratorio Proteinuria El perfil de seguridad de Zaltrap fue predecible para un agente antiangiogénico, con incremento de hipertensión grado 3-4 y proteinuria. De forma destacable, el 62% de estos pacientes (grado >3) tenían historia previa de hipertensión. Los eventos grado 4 fueron de baja incidencia. No se detectaron nuevas señales de seguridad. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30:

14 VELOUR Response Rate, Independent Review Committee Evaluable population*, % Placebo N = 530 Aflibercept N = 531 Best Overall Response Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluable Overall Response Rate (CR or PR) % CI 8.5 to to 23.2 p= ** *Evaluable population: patients with measurable target lesions that have agreed for third party review ** Stratified, Cochran Mantel test Van Cutsem et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024

15 VELOUR: Impacto bevacizumab previo VELOUR Response Rates ASCO 2012 Allegra C, at 2012 ASCO Annual Meeting; Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: Tabernero J.et al Eur Journal Cancer, 2014, 50: Van Cutsem, et al. Target Oncol Dec 26. [Epub ahead of print]

16 Ruff P. et al. Eur J Cancer. 2015; 51(1): 18-26

17 Objetivos / Agenda Aspectos biológicos y clínicos diferenciales de aflibercept Revisar los resultados de eficacia y seguridad de aflibercept Ensayo de registro VELOUR En series de práctica clínica: NPP. Valor de la respuesta y cirugía de metástasis en el tto. de 2ª línea Integración de aflibercept en el tratamiento secuencial de nueva generación

18 NAMED PATIENT PROGRAM (NPP) Estudios observacional RETROSPECTIVO OBJETIVO PRIMARIO: SEGURIDAD Y EFICACIA 44 centros Febrero 2012 / Septiembre 2013

19 Qué puede aportar el estudio NPP? Seguridad en práctica clínica: pacientes menos seleccionados, comorbilidad, edad, ECOG Eficacia en práctica clínica: Bevacizumab previo, anti-egfr previo, RAS nativo/mutado

44 centros Febrero 2012 / Septiembre 2013 N 89 PS 0-1 60,7 % tratados con

20 44 centros Febrero 2012 / Septiembre 2013 N 89 PS ,7 % tratados con bevacizumab 19.1 % tratados con anti-egfr Salgado et al, Expert Opin Drug Saf. 2015;14(8):1-9

22 Spanish experience Spanish experience Sastre J, et al. ASCO GI SEOM Mee7ng, Madrid Oct-2015 SEOM Mee7ng, Madrid Oct-2015

23 SLP: 5,3 meses (IC 95% 3,7-8,6) Fin de tto. por progresión en 48 pacs (67,6%) Tasa de respuesta: 19,7 % (IC 95%: 11,2 30,9) AA grado 3 (45 pac), más frecuentes: HTA 8 pac, Neutropenia 7 pac Diarrea (n=6 pac) Astenia (6 pac). Perforación G5, 1 paciente. 7 pacientes finalizaron por AA. Cirugía en 6 pacientes (8,5%) R0 (3 pac) 7,7% (47 pacs) en VELOUR

24 SLP: 5,3 meses (IC 95% 3,7-8,6) Feliú y col. SEOM Abstract: 314P

26 Sastre et l. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 689) Benoist Chibaudel et al. The Oncologist 2011;16:

27 Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress

28 Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress

29 Met Surgery a+er FOLFIRI-Aflib Treatment Clinical Characteristics n:16 FOLFIRI-A=libercept 2 nd line 3 rd line FOLFIRI-A=libercept-treatmentresponse (RECIST 1.1 ) Progressive disease Stable disease Partial response Complete response Median number cycles before surgery Median time from last cycle to surgery Results no. (%) 15 (93.75%) 1 (6.25%) 0 11 (68.75) 4 (25) 1(6.25) days (6.5 weeks) Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress

30 Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress

31 Results-summary Postoperative mortality was 0% and morbidity 18.75%. Only 1 patient required reintervention (for intestinal anastomosis leakage) R0 resection rate was achieved in 75% of patients After median follow-up of 22 months, 14/16 are still alive without relapse (22 & 17 months after surgery) Presented By Andres Muñoz at 2015

32 Objetivos / Agenda Aspectos biológicos y clínicos diferenciales de aflibercept Revisar los resultados de eficacia y seguridad de aflibercept Ensayo de registro VELOUR En series de práctica clínica: NPP. Valor de la respuesta y cirugía de metástasis en el tto. de 2ª línea Estudios de práctica clínica: ASPQoP / QoLITRAP Integración de aflibercept en el tratamiento secuencial de nueva generación

33 Frassineti et al. ESMO; Annals of Oncology. 2014; 25 (Supplement 4): Abstr 528P ESTUDIOS ASQoP / AFEQT

34 Hofheinz R et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 681)

35 Conclusiones En pacientes con CCRm que han progresado a un esquema con oxaliplatino, Aflibercept/FOLFIRI incrementa de forma significativa SG, SLP y tasa de respuestas frente a FOLFIRI. El beneficio obtenido de la combinación es consistente y se incrementa a lo largo del tiempo. La actividad se mantiene en pacientes tratados previamente con Bevacizumab /anti-egfr, es independiente del estado mutacional de RAS y no se ve influenciado por la edad. La toxicidad de FOLFIRI/Aflibercept es predecible, manejable y más frecuente, en su presentación, en los primeros ciclos de tratamiento. La experiencia clínica ( Eficacia y seguridad) en la práctica clínica: Estudios ASQoP/AFECT, QoLiTrap y Programa de Acceso Individualizado de Aflibercept en nuestro medio. En casos seleccionados, la integración de cirugia de metástasis con FOLFIRI- Aflibercept es segura y potencialmente eficaz

$wt/mut AFLIBERCEPT + FOLFIRI (VELOUR, ASP, QoLITRAP, NPP) CIRUGÍA TTO. LOCAL 3ª L & refractarios Regorafenib TAS-102 PD-1 /PD-L1 inh. En MSI? STAT3 inh ruxolitinib? Inhibidores IL?$

36 Aflibercept en el tratamiento secuencial de nueva generación Next generation sequencing - Tx 2L RAS wt/mut Positive Data OS PFS RR First-line regimen*: Oxali-based Any Biologic RAS wt/mut AFLIBERCEPT + FOLFIRI (VELOUR, ASP, QoLITRAP, NPP) CIRUGÍA TTO. LOCAL 3ª L & refractarios Regorafenib TAS-102 PD-1 /PD-L1 inh. En MSI? STAT3 inh ruxolitinib? Inhibidores IL?

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