Tratamiento del cáncer colorrectal

Transcripción

1 Tratamiento del cáncer colorrectal Dr. Xavier Bessa Caserras Servicio Digestivo Hospital del Mar Barcelona Coordinador Grupo Oncología de la Asociación Española de Gastroenterología

2 Introducción 2ª causa de mortalidad asociada a neoplasia en Occidente muertes/año en el mundo.

3 Estadiaje TNM Estadiaje según n TNM definido por la AJCC

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5 Tratamiento quirúrgico del C.COLON NO metastásico Colectomía y resección en bloque de los ganglios linfáticos regionales El examen de un mínimo de 12 ganglios linfáticos es fundamental para confirmar el estadio II Igualdad de eficacia de la colectomía convencional abierta respecto a la asistida por laparoscopia Considerar la resección laparoscópica cuando: - Experiencia del cirujano - No lesiones en el recto o transverso - No detección adhesiones intraabdominales - Enfermedad localmente no avanzada o metastásica

6 Colectomía abierta vs. Laparoscópica 100 Supervivencia libre enfermedad All stages Stage I Años Años Stage II OC n=542 LC n= Stage III Años Años Color Trial Lancet Oncol 2009

7 Colectomía abierta vs. Laparoscópica Supervivencia libre enfermedad Supervivencia global All stages Stage I Años Años Stage II Stage III Años Años Color Trial Lancet Oncol 2009

8 Tratamiento Adyuvante C. COLON NO metastásico TNM Tis N0 T1-2 N0 T3N0 T4 N0 T1-2 N1 T3-4 N1 Tx N2 Tx Nx 0 I IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV Seguimiento sin Quimiot Quimioterapia adyuvante Seguimiento sin Quimiot. Quimioterapia adyuvante

9 Tratamiento Adyuvante C. COLON NO metastásico TNM Tis N0 T3N0 T1-2 N0 T4 N0 T1-2 N1 T3-4 N1 Tx N2 Tx Nx 0 IIA IIB I IIIA IIIB IIIC IV Seguimiento sin Quimiot Seguimiento sin Quimiot. Quimioterapia adyuvante Quimioterapia adyuvante

11 Tratamiento Adyuvante C. COLON NO metastásico TNM Tis N0 T1-2 N0 T3N0 T4 N0 T1-2 N1 T3-4 N1 Tx N2 Tx Nx 0 I IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV Seguimiento sin Quimiot Seguimiento sin Quimiot. Quimioterapia adyuvante Quimioterapia adyuvante

12 n=3151 QT n=836 No QT n=2215 SEER Database II Probabilidad supervivencia Quimioterapia No Quimioterapia 78% 75% HR 0.91 (IC95%: ) Años Schrag. J Clin Oncol 2002

13 Figueredo. J Clin Oncol 2004

14 Figueredo. J Clin Oncol 2004

15 No QT QUASAR trial II Supervivencia Recurrencia RR: 0.82 (IC95% ) RR: 0.78 (IC95% ) Quasar. Lancet 2007

16 Patológico Terapia adyuvante Tis; T1, N0, MO T2, N0, T3, N0, (sin criterios riesgo) T3, N0, (criterios riesgo) T1-3, N1-2, T4, N1-2, ESTADIO Ninguna II bajo riesgo Observación 5-FU/Leucovorin 5-FU/Leucovorin/Oxaliplatino o Capecitabina o 5-FU/Leucovorin Observación 5-FU/Leucovorin/Oxaliplatino o Capecitabina o 5-FU/Leucovorin ESTADIO II alto riesgo Benson. J Clin Oncol 2004

17 ESTADIO II alto riesgo Tumores T4 (IIB) Grado histológico pobre (mal o indiferenciado) Afectación vascular peritumoral Debut obstructivo T3 con perforación localizada Margen indeterminado o positivo Muestreo nódulos insuficiente (< 12) Benson. J Clin Oncol 2004

19 Tratamiento Adyuvante C. COLON NO metastásico TNM T1-2 N1 T3-4 N1 Tx N2 Tis N0 T1-2 N0 T3N0 T4 N0 Tx Nx 0 I IIIA IIA IIB IIIB IIIC IV Seguimiento sin Quimiot Seguimiento sin Quimiot. Quimioterapia adyuvante Quimioterapia (6 adyuvante meses)

20 Tratamiento Adyuvante C. COLON NO metastásico Patológico Terapia adyuvante Tis; T1, N0, MO T2, N0, T3, N0, (sin criterios riesgo) T3, N0, (criterios riesgo) T1-3, N1-2, T4, N1-2, Ninguna Observación 5-FU/Leucovorin ESTADIO III 5-FU/Leucovorin/Oxaliplatino o Capecitabina o 5-FU/Leucovorin Observación 5-FU/Leucovorin/Oxaliplatino (FOLFOX) o Capecitabina o 5-FU/Leucovorin NCCN 2009

21 Oxaliplatino Formación de un aducto con el DNA conduciendo al fallo replicación DNA y la muerte por apoptosis celular

22 i- i- MOSAIC TRIAL II-III Andre. J Clin Oncol 2009

23 MOSAIC TRIAL II-III Efecto adverso FOLFOX i5-fu-lv Diarrea Grado ¾ 10.8 % 6.7% Andre. J Clin Oncol 2009

24 b- b- NSABP C-07 II-III 76.1 % 71.8 % 73.6 % 67 % Kuebler. J Clin Oncol 2007

25 i- i- NSABP C-07 II-III 32.2 % 76.1 % 38 % 73.6 % 71.8 % 67 % Kuebler. J Clin Oncol 2007

26 Capecitabine

27 Randomización ESTADIO III X-ACT Trial Capecitabina n= 1004 b-fu/lv n= 983 II-III Twelves. NEJM 2005

28 Randomización ESTADIO III X-ACT Trial Capecitabina n= 1004 b-fu/lv n= 983 II-III Twelves. NEJM 2005

29 Irinotecan Inhibición Topoisomerasa I (catalizador rotura y unión DNA durante replicación) SN-38 causa fragmentación DNA y apoptosis

30 b-cpt-11/fu/lv n= 635 Randomización ESTADIO III n=1264 b-fu/lv n= 629 CALGB III Supervivencia global Supervivencia libre enfermedad ns ns Saltz. J Clin Oncol 2007

31 CPT-11/FU/LV n= 635 Randomización ESTADIO III FU/LV n= 629 Toxicidad > 10% o > grado 3 Supervivencia global CALGB III Supervivencia libre enfermedad Saltz. J Clin Oncol 2007

32 Tratamiento del CCR Metastásico Aproximadamente un 50-60% de los pacientes con CCR desarrollaran metástasis Aproximadamente un 15-25% de los pacientes con CCR debutan con metástasis hepáticas sincrónicas (en un 80-90% de los casos irresecables) La presencia de metástasis sincrónicas se asocia a enfermedad más diseminada y un peor pronóstico

33 Tratamiento quirúrgico del CCR Metastásico Autor Butler Surg Gyn Obstet 1986 Scheele Surgery 1991 Nordlinger Cancer 1996 Fong Ann Surg 1999 Minagawa Ann Surg 2000 Hamady Eur J Surg Oncol 2006 Jonas World J Surg 2007 n Mortalidad operatoria ,5 3 años años %

34 Tratamiento quirúrgico del CCR Metastásico Factores mal pronóstico Nordlinger (Cancer 1996) Tiempo < 24 m Primario-M1 CEA > 300 ng/ml N+ tumor primario Numero nódulos > 3 Tamaño nódulo > 5 cm Margen quirúrgico < 1 cm Edad > 60 años Score 0 a 7 Fong (Ann Surg 1999) Tiempo < 12 m Primario-M1 CEA > 200 ng/ml N+ tumor primario Numero nódulos > 1 Tamaño nódulo > 5 cm Score 0 a 5 Margen quirúrgico < 1 cm (factor independiente)

35 Sincrónicas Metástasis hepáticas Metacrónicas Resecable Resección del tumor primario Irresecable Resecable >1 factor mal pronóstico <1 factor mal pronóstico Quimioterapia enfermedad avanzada Resección Quimio 4 ciclos Rescate ASA ASA No III-IV I-II respuesta Respuesta Si No Cambio pauta QT Quimio 2ciclos Resección diferida Valorar Quimio 3-4 semanas Resección primario Reseccion simultanea Valorar Quimioterapia enfermedad avanzada Resección diferida

36 Tratamiento quirúrgico del CCR Metastásico Quimioterapia pre o post intervención quirúrgica Potenciales ventajas del tratamiento preoperatorio: - Tratamiento precoz enfermedad micrometastásica - Valoración respuesta QT (planificación QT post) - Evitar la terapia local agresiva en pacientes con progresión precoz Potenciales desventajas tratamiento preoperatorio - Daño hepático inducido quimioterapia - Perdida oportunidad tratamiento por progresión precoz El benefició mayor de la QT preoperatoria es conseguir la reducción tumoral y permitir la resección metástasis

37 Intergroup N9741 n= (3.3%) Superv Mitja: 42.4 m Delaunoit. Annals Oncol 2005

38 Seguimiento n= pacientes (RO) 5-FU/AF (6 meses) n=86 AURC 9002 Trial Supervivencia libre enfermedad Supervivencia global OR 0.66 (IC95% ) OR 0.73 (IC95% ) Portier. J Clin Oncol 2006

39 Tratamiento quirúrgico del CCR Metastásico Nuevas pautas quimioterapia pre intervención quirúrgica Recientemente se ha empleado Becazizumab en combinación con FOLFOX y FOLFIRI en el tratamiento preoperatorio El principal efecto adverso es la complicación en curación de las heridas (13% vs 3.4%, en las pautas sin Becazizumab) Se recomienda intervalo 6 semanas (corresponde a dos midas medias) entre última dosis Becacizumab y la cirugía electiva Para limitar toxicidad QT la cirugía debe efectuarse lo mas precozmente, y usualmente no más allá de 3-4 meses

40 Tratamiento del CCR Metastásico NO resecable Wolpin. Gastroenterology 2008

41 Tratamiento del CCR Metastásico NO resecable Wolpin. Gastroenterology 2008

42 Tratamiento del CCR Metastásico NCCN 2009

43 Tratamiento del CCR Metastásico NCCN 2009

44 Tratamiento del CCR Metastásico En pacientes con enfermedad diseminada y buena tolerancia al tratamiento intensivo se recomienda uno de los 4 regimenes de quimioterapia 1. FOLFOX (FOLFOX4 o mfolfox6) 2. CapeOx 3. FOLFIRI 4. 5-FU/LV (si no toleran oxaliplatino o irinotecan) + Becazizumab /cetuximab (KRAS wild type) NCCN 2009

45 BEVACIZUMAB (Avastin ; Genentech Inc) Primer tratamiento antiangiogénico aprobado por la FDA. Ac-Mo recombinante humanizado que inhibe la angiogénesis mediante la unión a VEGF (Vascular endothelial growth factor), sintetizado por las células tumorales como señal para inducir formación nuevos vasos. Poon. J Clin Oncol 2001

46 BEVACIZUMAB Efectos secundarios: Hemorragias Tromboembolismo HTA Nefropatía Perforación intestinal Molécula de Avastin (Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593 9) Aprobado para el tratamiento del adenocarcinoma de colon metastásico en primera y segunda línea, asociado a QTP. No combinar con Cetuximab / Panitumumab. Tol. NEJM

47 IFL n= 402 ESTADIO IV Naive n=813 IFL+Becazizumab n= 411 Intergroup N9741 Hurwitz. NEJM 2004

48 ESTADIO III Naive IFL n= 402 IFL+Becazizumab n= 411 Hurwitz. NEJM 2004

49 ESTADIO IV (Tto previo IFL) ECOG FOLFOX n= 286 FOLFOX + Becazizumab n= 291 Becazizumab n= 243 E3200 HR HR FOLFOX vs. FOLFOX+becazizumab Giantonio. J Clin Oncol 2007

50 ESTADIO IV (Tto previo IFL) ECOG FOLFOX n= 286 FOLFOX + Becazizumab n= 291 Becazizumab n= 243 E3200 Giantonio. J Clin Oncol 2007

51 CETUXIMAB (Erbitux ; Bristol-Myers Squibb) Ac-Mo humanizado (IgG1) que actúa sobre EGFR. Bloquea el receptor (sobreexpresado en 25-77% CCR) para evitar su activación. Reacciones adversas: o Cuadros de hipersensibilidad. o Rash cutáneo. o Astenia. o Diarrea. Aprobado en primera y segunda línea de CCR avanzado en combinación n con QTP.

52 ESTADIO IV (Tto previo FU/IRI/OX o contraindicado) Expresión Receptor EGF (EGFR) n= 572 Cetuximab n= 285 Soporte n= 287 Clinical Gov Trial NCT HR 0.77 (IC95% ) HR 0.68 (IC95% ) Jonker. NEJM 2007

53 ESTADIO IV (Tto previo FU/IRI/OX o contraindicado) Expresión Receptor EGF (EGFR) Cetuximab n= 285 PRESENCIA RASH Soporte n= 287 Clinical Gov Trial NCT HR 0.33 (IC95% ) HR 0.77 (IC95% ) HR 0.68 (IC95% ) Jonker. NEJM 2007

54 ESTADIO IV (Tto previo FU/OX o contraindicado) Expresión Receptor EGF (EGFR) Clinical Gov Trial NCT HR (IC95%: ) HR (IC95%: ) 46.9% Grupo Irinotecan recibieron Cetuximab Sobrero. J Clin Oncol 2008

55 ESTADIO IV (Tto previo CTP-11) Expresión Receptor EGF (EGFR) Cetuximab+IRI (n= 218) Cetuximab (n= 111) IRI (*Progresión) (n= 56) HR 0.91 ( ) Cetuximab+IRI Cetuximab Superv. Media 8.6 meses 6.9 mese HR 0.55 ( ) Cetuximab+IRI Cetuximab Respuesta 22.9% ( ) 10.8% ( ) Cunningham. NEJM 2004

56 ESTADIO IV (Tto previo FU/IRI/OX o contraindicado) Expresión Receptor EGF (EGFR) Cetuximab (n= 285) Soporte (n= 287) Tejido (n=198) Tejido (n=196) KRAS mutado (n=81) KRASwild-type (n= 83) Clinical Gov Trial NCT Karapetis. NEJM 2008 KRAS mutado KRAS mutado HR 0.55 ( ) KRAS wild-type KRAS wild-type HR 0.40 ( )

57 Allegra. J Clin Oncoll 2009

58 PANITUMUMAB (Vectibix ; Amgen) Ac-Mo totalmente humano (IgG2) que actúa sobre EGFR. Efectos adversos = Cetuximab (* Reacciones de hipersensibilidad). Aprobado en tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en progresión tras QTP consistente en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan (3ª línea).

59 ESTADIO IV (Tto previo FU/OX/IRI Van Cutsem. J Clin Oncoll 2007

60 Enfermedad estable Enfermedad progresiva Respuesta parcial Nicolantonio. J Clin Oncol 2008

61 Nicolantonio. J Clin Oncol 2008

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63 Introducción El cáncer de recto se define como aquella lesión cancerosa en los 12 cm del margen anal medido rectoscopia rígida La evaluación inicial del estadio local debe ser muy precisa (Ecografía endorectal o RMN). La sensibilidad y especificidad de ambas técnicas es similar en la detección enfermedad adenopática (67% vs 66% y 78% vs 76, para ECO y RMN, respectivamente). La RM en neoplasias avanzada permite una mayor valoración del margen de circunferencia radial La determinación del margen circunferencial de resección es fundamental, pues una afectación positiva (tumor <1-2 mm) es un factor predictivo recidiva

64 T1N0 T2N0 T3-4N0 T1-4N1-2 <50-75% circunferencia < 18 cm margen superior Bajo riesgo ganglionar Cirugía local: Resección local/tem Resección quirúrgica Tratamiento PREOPERATORIO Márgenes negativos Seguimiento Márgenes positivos Ampliar márgenes Recidiva TRATAMIENTO QUIRÚRGICO CÁNCER RECTO Tercio superior Tercio medio o Inferior (hasta 4 cm Tumor a < 4 cm Escisión subtotal mesorecto Escisión total mesorecto Escisión total mesorecto

65 T1N0 T1N0 T2N0 T3-4N0 T1-4N1-2 Márgenes negativos <50-75% circunferencia < 18 cm margen superior <50-75% circunferencia Bajo riesgo ganglionar < 18 cm margen superior Bajo riesgo ganglionar Cirugía local: Resección Resección quirúrgica local/tem Cirugía local: Resección local/tem Márgenes Recidiva positivos Tratamiento PREOPERATORIO Resección quirúrgica Seguimiento Márgenes negativos Ampliar márgenes Márgenes positivos Recidiva Tercio superior Seguimiento Ampliar Tercio medio o márgenes Inferior (hasta 4 cm Tumor a < 4 cm Escisión subtotal mesorecto Escisión total mesorecto Escisión total mesorecto

66 Escisión transanal Indicaciones TEM (Transanal Endoscopic microsurgery Tumores pequeños 3-4 cm Bien-moderada diferenciación En los primeros 18 cm recto Afectación 50-75% circunferencia T1 o T2 (recurrencia 11-45%) (Baxter J Clin Oncol 2007) Valoración NO fragmentada pieza Presencia criterios mal pronóstico Mala diferenciación Márgenes positivos Afectación linfovascular o perineural Resección transabdominal

67 T1N0 T2N0 T3-4N0 T1-4N1-2 <50-75% circunferencia < 18 cm margen superior Bajo riesgo ganglionar Cirugía local: Resección local/tem Resección quirúrgica Tratamiento PREOPERATORIO Márgenes negativos Márgenes positivos Recidiva Seguimiento Ampliar márgenes Tercio superior Tercio medio o Inferior (hasta 4 cm Tumor a < 4 cm Escisión subtotal mesorecto Escisión total mesorecto Escisión total mesorecto

68 Escisión total del mesorecto (TME) El mesorrecto está constituido por tejido graso que contiene estructuras linfáticas, vasculares y nerviosas y rodea al recto en forma de circunferencia; empieza en el promontorio sacro y desde ahí desciende, e inmediatamente por debajo de la fascia rectosacra, a la altura del tercio distal, disminuye de grosor Mesorecto completo Mesorecto incompleto Probabilidad recidiva Nagteggal. J Clin Oncol 2002

69 Margen circinferencial de resección Hosseinalikhani. Colorectal Dis 2007

70 TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO CANCER DE RECTO I II-III IV Resecable Irresecable Seguimiento Quimioradioterapia 1. Cirugía + 2. Quimioradioterapia neoadyuvante + 3. Quimioterapia adyuvante post Radioterapia neoadyuvante 1. Quimioradioterapia neoadyuvante + 2. Cirugía a + 3. Quimioterapia adyuvante post Irresecable Resecable Quimioterapia sistémica Cirugía Quimioterapia

71 Tratamiento cáncer de recto NO metastásico T3, N0 o Tx, N1-2 5-FU/RDT continua * o Bolus 5-FU+LV/RDT o Capecitabina/RDT Resección transabdominal 5-FU±LV * o FOLFOX o Capecitabina T4 y/o localmente irresecable 5-FU/RDT continua * o Bolus 5-FU+LV/RDT o Capecitabina/RDT Resección Si posible 5-FU±LV * o FOLFOX o Capecitabina * Pauta preferida (categoría a 1)

72 Tratamiento neoadyuvante Tratamiento neoadyuvante por elevado riesgo de recidiva local (proximidad estructuras pélvicas, ausencia de serosa, dificultades técnicas obtención márgenes quirúrgicos) Ventajas del tratamiento con RDT preoperatoria - Reducción tamaño tumoral para facilitar resección - Irradiación precirurgia en tejido mas oxigenado aumenta sensibilidad RDT - RDT preoperatoria evita daño intestino delgado por adherencias postquirúrgicas - Aumenta probabilidad anastomosis colon sano

73 T3-4 o N >1 n=823 German Rectal Cancer Study Group Pre-QT/RDT n=421 Post-QT/RDT n=421 OR 0.96 (IC95% ) OR 0.87 (IC95% ) Sauer R. NEJM 2004

74 P<0.006 OR 0.46 (IC95% ) OR 0.84 (IC95% ) Sauer R. NEJM 2004

75 Recurrencia local 25 Gy RDT en 5 dosis (5-7 días) 10.9% 5.6% Recurrencia distancia 64.2% 63.4% Supervivencia Duch Colorectal Cancer Group. Ann Surg 2007

76 Capecitabina + RDT pélvica GERCOR Fase II 12-20% Dupruis. Oncology 2007

77 Tratamiento adyuvante La terapia adyuvante (4 meses duración) se recomienda para todos los pacientes tras el tratamiento con quimioradioterapia independientemente del estado patológico postquirúrgico. Pocos estudios han evaluado el efecto de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer rectal y su rol no está bien definido.

78 GI INT 0144 Smalley. J Clin Oncol 2006

79 Randomización 1011 RDTpre n=252 QT/RDTpre n=253 RDTpre+QTpost n=253 QT/RDTpre+QTpost n=253 EORTC Trial RDT: 45 GY en 24 fracciones 1.8 Gy QT: 5-FU/LV Supervivencia global 65.2% Bosset. NEJM 2006

80 EORTC Trial % 8.7% 9.6% 7.6% Bosset. NEJM 2006

81 Pautas tratamiento adyuvante Cáncer Colon

82 Pautas tratamiento adyuvante CCR Metastásico

83 Pautas tratamiento adyuvante CCR Metastásico

84 Pautas tratamiento Cáncer Recto