CA NCER COLORRECTAL Ma s alla de la 1a li nea: Integracio n nuevos antiangioge nicos

Transcripción

1 CA NCER COLORRECTAL Ma s alla de la 1a li nea: Integracio n nuevos antiangioge nicos Dra. Encarnacio n Gonza lez, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada

2 Angiogenesis is a Complex Process Involving Numerous Angiogenic Factors and Biological Processes EXTRACELLULAR MATRIX TUMOR CELL Hypoxia, acidosis activates hypoxia response genes (eg, VEGF-A) Proteolytic processing: Plasminogen, Prolactin, Procollagen XVIII, MMP-2 Troponin Thrombospondin Angiostatin* PEX Proteolysis of ECM: MMPs, tpa, UPA, PAI,TIMPs Integrins mediate ECM interactions Synthesis of new ECM: tenascin, type IV collagen, laminin High dose TNFα Low dose Regulates sprouting and branching: Dll4 EC-specific growth factors: VEGFs A D, placental growth factor (PlGF) Local angiogenic stimulators: TGF-α, TGF-β, afgf, bfgf, PDGF Capillary organization mediated by cytokines and angiopoietins Ang-1 Ang-2** Data is equivocal for the role of these factors: *Endostatin, 16 KDa prolactin. **Ang-3, Ang-4.? Binding partner for troponin on endothelial cells is unknown. CXC-chemokines (eg, IP-10, PF4) Recruitment of monocytes and leukocytes by chemokines promotes inflammation BLOOD VESSEL LUMEN 1. Adapted from Accessed January 2011.

3 The Multiple Isoforms and Receptors of VEGF VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF, and their receptors VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3 are the major mediators of angiogenesis¹ VEGF-A primarily interacts with VEGFR-1 and VEGFR-2¹ VEGF-A binds to VEGFR-2 with the highest relative affinity² PlGF and VEGF-B interact with VEGFR-1² PIGF Angiogenic Factors in Solid Tumors VEGF-A VEGF-B P P P P VEGFR-2 Lymphangiogenic Factors VEGF-C VEGF-D 1. Adapted from Thurston. Br J Cancer Brave. Angiogenesis. 2010;13:

4 Mecanismos de escape a tratamientos anti-vegf-a VEGF-A Agentes anti-vegf-a VEGF-B Células tumorales PIGF Producción elevada Mecanismos compensatorios de resistencia al tratamiento Crecimiento tumoral independiente de VEGF-A El bloqueo mantenido de VEGF-A aumenta los niveles de PlGF y VEGF-B 1. Niveles elevados de VEGF-B y PlGF se relacionan con mecanismos de escape a tratamientos anti-vegf-a 1. El bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PlGF podría ser una estrategia clínicamente efectiva Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

5 Aflibercept Bevacizumab PIGF VEGF-B VEGF-A VEGF-A Lymphangiogenic Factors VEGF-C VEGF-D P P P P VEGFR-2 Regorafenib 1. Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21: ; 2. Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7): ; 3.Zhang et al. PNAS 2009; 106 (15): c; 4. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11; 5. Kanda et al. Journal of Surgical Oncology 2008; 98:

6 RAMUCIRUMAB

7 (A) Overall design (Study 1) (B) Experimental design for switch studies (Study 2)

8 The relative changes of tumor volume in response to treatment were determined at end point in 48 patient-derived xenograft (PDX) models of colorectal cancer

9 El cambio o switch al tratamiento con aflibercept tras progresión a bevacizumab, en modelos PDX, mostró una mayor respuesta tumoral que el tratamiento continuo con bevacizumab. Estos resultados preclínicos son consistentes con los observados en la clínica. Chiron et al. Poster presented at AACR-NCI-EORTC 2013

10 Colorectal Cancer Epidemiology & Treatment Flow 15% 10% 15% 35% 25% Stage I Stage IIa Stage IIb Stage III Stage IV Metastatic progresions Surgery 91% Treated 1L Surgery Adjuvant Chemotherapy 75% Treated 2L 34% BSC 65% Cured Treated 3L Cueto C. et al. Journal of American colleage of surgery. Inpress 31-May-2011

11 Clinical evidence TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA CON TERAPIAS ANTIANGIOGÉNICAS 1. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA CON AFLIBERCEPT 2. MANTENIMIENTO EN SEGUNDA LINEA DE TERAPIA CON BEVACIZUMAB 3. NUEVOS FÁRMACOS: RAMUCIRUMAB

12 VELOUR : Aflibercept fase III en segunda línea CCRm pts Pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de un régimen basado en oxaliplatino 1,2 R 1:1 FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN: Prior Bevacizumab (Y/N) ECOG PS (0 vs 1 vs 2) Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI q 2 semanas 614 pts Placebo + FOLFIRI q 2 semanas PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD MUERTE Población de estudio: 1226 randomizados, 1216 tratados Análisis final de 863 OS eventos Objetivo primario: SG Objetivos secundarios: TR, SLP, seguridad, FC VELOUR es un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, incluye revisión de los datos por un comité independiente 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30:

13 VELOUR. Esquemas de quimioterapia previa POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI (N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI (N=612) QUIMIOTERAPIA Solo adyuvancia (recaída < 6 meses desde finalizar adyuvancia)* Adyuvante + mestatásico Solo mestastásico ÚLTIMA QUIMIOTERAPIA PREVIA A LA ALEATORIZACIÓN Basada en oxaliplatino Oxaliplatino agente único Oxaliplatino + fluoropirimidinas únicamente Oxaliplatino + fluoropirimidinas + biológico Bevacizumab previo * Se podía seleccionar a los pacientes que se convirtieran en metastásicos dentro de los 6 meses posteriores a haber recibido la adyuvancia 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30:

14 VELOUR: Análisis de OS en el tiempo Time (months) Ziv-Aflibercept/FOLFIRI vs Placebo/FOLFIRI HR (95% CI) 0 t ( ) 6 < t ( ) 12 < t ( ) T > ( ) Ruff P. et al., Eur J Cancer (2014),

15 VELOUR: Tasas de respuesta POBLACIÓN EVALUABLE* (%) PLACEBO (N=530) AFLIBERCEPT (N=531) Mejor Respuesta Global Respuesta completa Respuesta parcial Enfermedad estable Progresión enfermedad No evaluable Tasa Respuesta Global CR or PR % CI P-value** *Evaluable population: Patients with measurable target lesions that have agreed for third party review. **Stratified, Cochran Mantel test. 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30:

16 VELOUR: Análisis de subgrupos según factores de estratificación 1,2 OS Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor PFS Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: Tabernero J.et al European Journal of Cancer, 2014, 50:

17 VELOUR: Análisis Post-Hoc OS en pacientes pretratados con bevacizumab Van Cutsem et al. Poster presented at ESMO 2013

18 VELOUR. EA más frecuentes *. No asociados a anti-vegf Población evaluable, % PLACEBO+FOLFIRI N = 605 AFLIBERCEPT+FOLFIRI N = 611 TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4 Anemia Diarrea Neutropenia Neutropenia complicada Astenia (TAN) Estomatitis y ulceración Nauseas *Con 5% diferencia entre los brazos. Excluyendo eventos de clase anti VEGF. **TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. De laboratorio. Los AAs más frecuentes ocurrieron en un pequeño número de ciclos. La mayoría de los AAs ocurrieron sólo una vez, indicando que fueron bien manejados. La mayoría de los AAs grados 3-4 ocurrieron en los primeros ciclos de Van tratamiento. Cutsem E et al. Globalmente, Addition of Aflibercept en to el Fluoracil, estudio Leucovorin, VELOUR, and Irinotecan la incidencia Improves de Survival eventos in a Phase grado III Randomized 4 fue similar Trial in Patients entre With ambos Metastatic grupos Colorectal de Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J tratamiento Clin Oncol. 2012; (21.4% 30 vs 17.4%) Trombocitopenia Infecciones (SOC) Pérdida de apetito Pérdida de peso Eritrodisestesia palmo-plantar

19 VELOUR. Toxicidades asociadas a anti-vegf Población evaluable, % PLACEBO+FOLFIRI N = 605 AFLIBERCEPT+FOLFIRI N = 611 Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4 Hipertensión Hemorragia Epistaxis Origen GI Disfonía (TP) Cefalea (TP) Evento tromboembólico venoso Embolismo pulmonar Evento tromboembólico arterial Alteraciones cardiacas Fístula (Origen GI) Curación de heridas Perforación GI Fístula de otro origen Disfunción cardíaca Osteonecrosis Anomalías de laboratorio Proteinuria Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30

20 ML18147 Diseño del Estudio BEV + standard first-line CT (either oxaliplatin or irinotecan-based) (n=820) PD Randomise 1:1 CT switch: Oxaliplatin Irinotecan Irinotecan Oxaliplatin Standard second-line CT (oxaliplatin or irinotecanbased) until PD BEV (2.5 mg/kg/wk) + standard second-line CT (oxaliplatin or irinotecanbased) until PD Primary endpoint Secondary endpoints included Overall survival (OS) from randomisation Progression-free survival (PFS) Best overall response rate Safety Stratification factors First-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based) First-line PFS ( 9 months, >9 months) Time from last BEV dose ( 42 days, >42 days) ECOG PS at baseline (0/1, 2) Post-hoc exploratory analysis to determine whether KRAS mutational status and/or CT backbone influenced outcomes in Avastin-treated patients in ML18147

21 Mantenimiento en segunda línea de Bevacizumab tras progresión. Estudio TML varones % Mediana Edad ECOG % 2 PFS 1ª linea < 9 meses >9 meses QT 1ªlinea % Irinotecan Oxaliplatino TPO desde ultima dosis de Bev hasta randomizacion <42 dias >42 dias Metastasis hepaticas solo% No Si QT QT+ BEV Arnold et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA3503) 2.Jaafar Bennouna et al., The Lancet,2012,S (12)

22 OS estimate Objetivo Principal: SG (ITT) CT (n=410) BEV + CT (n=409) Unstratified a HR: 0.81 (95% CI: ) p= (log-rank test) Stratified b HR: 0.83 (95% CI: ) p= (log-rank test) mo 11.2 mo Time (months) No. at risk CT BEV + CT Median follow-up: CT, 9.6 months (range ); BEV + CT, 11.1 months (range ) a Primary analysis method; b Stratified by first-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based), first-line PFS ( 9 months, >9 months), time from last dose of BEV ( 42 days, >42 days), ECOG performance status at baseline (0, 1)

23 Subgroup analysis of OS: ITT population Category Subgroup n HR (95% CI) All All ( ) Patient population a AIO ( ) ML ( ) Gender Female ( ) Male ( ) Age <65 years ( ) 65 years ( ) ECOG performance status ( ) ( ) First-line PFS 9 months ( ) >9 months ( ) First-line CT Oxaliplatin-based ( ) Irinotecan-based ( ) Time from last BEV 42 days ( ) >42 days ( ) Liver metastasis only No ( ) No. of organs with metastasis Yes ( ) ( ) > ( ) HR a Patient population refers to sequential enrolment of patients in original AIO and subsequent enrolment in ML18147 when study was transferred to Roche. All patients listed under AIO were included in primary analysis

24 Nuevos fármacos antiangiogénicos: ramucirumab Uso experimental Fuera de indicación

25 Uso experimental Fuera de indicación Nuevos fármacos antiangiogénicos: ramucirumab

26 Nuevos fármacos antiangiogénicos: ramucirumab Uso experimental Fuera de indicación

27

28 Podemos seleccionar a los pacientes? VELOUR J Clin Oncol 2012 ML Lancet 2012 RAISE Lancet ª línea: FOLFOX- 30% BEVA SEGUIMIENTO: 22M OS: 13,5m( 1, 4m) OR: 20% ES 820 FOLFIRI-FOLFOX- BEVA La eficacia clinica del mantenimiento de la inhibición de la angiogénesis ha sido C. Inclusión: Progresión <= de 6 meses demostrado en 3 estudios fase III con Bevacizumab, Aflibercept y Ramucirumab Pro durante o<3m tras 1º linea de la última dosis de 1ª SELECCIÓN: MECANISMO DE ACCIÓN/CRITERIOS CLINICOS/ PFS a 1ºLinea>3m línea. BIOMARCADORES?? 11.1m 11,2m( 1,4m) 5% 1000 FOLFOX-BEVA 21,7m 13,3m(1,6m) 13% NS TOXICIDAD>=GRADO3 HTA: 19% DIARREA: 19% NEUTROPENIA: 23% 2% 10% 16% 11% 10% 38,4%

29