Utilidad clínica de la biopsia líquida. J.L. González Larriba Hospital Clínico San Carlos Universidad Complutense. Madrid

Transcripción

1 Utilidad clínica de la biopsia líquida J.L. González Larriba Hospital Clínico San Carlos Universidad Complutense. Madrid

2 Oncología de Precisión: Medicina del Cáncer dirigida por la Genómica

3 Oncología de Precisión Ca mama 1987 Receptores hormonales Tamoxifeno e Inhibidores Aromatasa Ca mama Her-2/Neu Trastuzumab Linfoma no Hodgkin CD20+ Rituximab Siglo XXI Ca pulmón Gefitinib (tratamiento empírico) (Estudios IDEAL 1 y 2) 2004: Identificación de la mutación de dominio tirosin kinasa como diana de los TKI s

4 Baseline Imaging TAC tórax basal TAC tórax post-tratamiento con Erlotinib 8 weeks later

5 Oncología de Precisión (Siglo XXI) Ca colon KRAS y NRAS Selección de terapias dirigidas a EGFR Cetuximab, Panitumumab Inestabilidad de los microsatélites GIST ckit Imatinib Ca renal VHL; mtor Agentes dirigidos antiangiogénicos Ca mama Plataformas génicas Identificación de pacientes que se benefician de una QT u HTP adyuvante Ca gástrico Her-2/Neu Trastuzumab (+ 10%) Ca cabeza y cuello HPV Selección de tratamientos RT y/o QT Linfomas Agentes dirigidos a Ag de superficie del linfocito

6 Oncología de Precisión (Siglo XXI) Mieloma Agentes dirigidos específicos Ca pulmón Farmacogenómica y Farmacogenética Enfermedad localizada (tratamientos adyuvantes) y selección de tratamientos Segundas y terceras generaciones de fármacos anti-egfr ALK; ROS-1; MET, RET, KRAS, NTRK1, BRAF Identificación de patrones de resistencias adquiridas a 1ª líneas EGFR y T790M Osimertinib Inmunoterapia y PDL-1 Melanoma BRAF Vemurafenib y Dabrafenib BRAF I s + MEK I s (Vemurafenib + Cobimetinib // Dabrafenib + Trametinib) Identificación de patrones de resistencias adquiridas a 1ª líneas Inmunoterapia. Papel de PDL-1. Nuevos Checkpoints y agentes dirigidos Etc, Etc, Etc.

7 Probability of Survival NIVO DTIC 46.3% 70.7% 26.7% 57.7% Months Number of Patients at Risk Median OS, mo (95% CI) NIVO (N = 210) NR (23.1, NR) NIVO DTIC DTIC (N = 208) 11.2 (9.6, 13.0) HR (95% CI) 0.43 (0.33, 0.57); P < Probability of Survival All Patients (events: 69/107), median and 95% CI: 17.3 ( ) NIVO 3 mg/kg (events: 11/17), median and 95% CI: 20.3 (7.2 NR) Number of Patients at Risk Months All Patients NIVO 3 mg/kg

8 Adenocarcinoma pulmonar Mas allá de la mutación de EGFR y reordenamiento de ALK Lung Cancer Mutation Consortium: SG por Mutación y Tratamiento HRAS (0.4%) NRAS (0.4%) RET fusion (0.9%) MAP2K1 (0.9%) ALK fusion (1.3%) ROS1 fusion (1.7%) ERBB2 (1.7%) MET amp (2.2%) NF1 8.3% ERBB2 amp (0.9%) RIT1 (2.2%) 24.4 % None OS (%) INTERES POR ESTUDIAR EN CADA PACIENTE LOS GENES DRIVERS Y HACER UN TRATAMIENTO DIRIGIDO MET ex14 BRAF EGFR 4.3% 7.0% 11.3 % 32.2 % KRAS 20 0 Driver mutation + targeted therapy (n = 313) Driver mutation + no targeted therapy (n = 265) No driver mutation (n = 361) Yrs HER2 amplification (12%)+ BRAF mutation (1%)+ Unknown mechanis m (30%) With EGFR amp T790M (49%) PIK3CA (5%) SCLC transformation (14%) Met amp (5%) Mecanismos de Resistencia Adquirida a TKI s de EGFR

9 Para que puede servir la biopsia líquida? DIAGNOSTICO PRECOZ DETERMINACIÓN DE DIANAS TERAPUETICAS BIOPSIA LÍQUIDA INFORMACIÓN PRONÓSTICA SEGUIMIENTO DE LA ENFERMEDAD Y MECANISMOS RESISTENCIA

10 Para que puede servir la biopsia líquida? Diagnóstico Los niveles de CTCs, cfdna y exosomas son superiores en los pacientes con cáncer que en los controles sanos. La monitorización seriada de pacientes con factores de riesgo, podría teóricamente ser una herramienta no invasiva para el diagnóstico precoz del cáncer Rabinowits et al Clinicla Lung cancer (2009) Jiang et al Lung Cancer (2015)

11 Biomarcadores --> Decisión Terapéutica

12 Decisión terapéutica para la selección de terapias anti-egfr wt Anti-EGFR RAS mut NO Anti-EGFR

13 Datos de concordancia KRAS tisular vs KRAS plasmático

14 Concordancia en distintos momentos evolutivos KRAS in tissue vs KRAS in plasma 76%

15 Para que puede servir la biopsia líquida? Identificación de dianas terapéuticas CP no mut TR 20-35% SLP 3-4 m SG m Para ver esta película, debe disponer de QuickTime y de un descompresor. Para ver esta película, debe disponer de QuickTime y de un descompresor. CP mut TR 45-83% SLP>12 m SG m

16 Para que puede servir la biopsia líquida: Identificación de dianas terapéuticas Autor Año Método detección Muestra Sensibilidad % Especificidad % Concordancia % Kimura Kimura He Yung Kuang Jiang( Sriram Taniguchi Brevet Hu Xu Yam Goto Nakamura Liu Lv Zhang Zhao Kim Kim Li Li Douillard Weber ARMS ARMS ME-PCR Digital PCR ARMS Mutant-enriched seq ME-PCR BEAMing Sequenom HRM ARMS AS-ASPEX AS-ASPEX Inh PCR-quenching probe ARMS DHPLC MEL ME-PCR PNAClamp PNA-LNA PCR clamp ARMS ARMS ARMS Cobas EGFR blood test Serum Serum Serum Serum Serum Serum Serum Serum Serum NA NA 84.6 NA NA NA NA 84.9 NA

17 Para que puede servir la biopsia líquida? Identificación de dianas terapéuticas Nilsson et al. Cancer Oncotarget. (2015)

18 Para que puede servir la biopsia líquida? Pronóstico y Predictivo SUPERVIVIENCIA GLOBAL SUPERVIVIENCIA GLOBAL SUPERVIVIENCIA LIBRE DE PROGRESION SUPERVIVIENCIA LIBRE DE PROGRESION Hofman et al. CCR. (2010)

19 Para que puede servir la biopsia líquida?pronóstico y predictivo 59 pacientes con CPCP (21 con EL/ 38 con EE) Menores niveles de CTCs se observaron en los pacientes con EL (median = 6, range 0 220) comparado con 38 con EE (median = 63, range ) La ausencia de detección de CTCs se asoció a una mayor supervivencia, y la disminución de CTCs después de el primer ciclo de tratamiento se asocio a respuesta de la enfermedad. (HR 3.4; P 0.001). Hiltermann et al. Annals of Oncology. (2012)

20 DNAct. Valoración de la respuesta a la QT

21 DNAct: Valoración de respuesta a QT y Cirugía

22 Para que puede servir la biopsia líquida? Monitorización de la adquisición de resistencias

23 Para que puede servir la biopsia líquida?: Seguimiento de la enfermedad y aparición de resistencias La eficacia del tratamiento puede residir en la erradicación de células tumorales o material genetico tumoral del torrente circulatorio. Su reaparición puede indicar recurrencia y/o resistencia al tratamiento. La monitorización seriada de las mutaciones del exon 19, 20 y 21 demuestra una correlación con el estado de la enfermedad. wt allele mutated allele La detección de clonas resistentes a traves de la presencia de mutaciones en el cfdna, puede identificar la resistencia 10 meses antes de la progresión radiológica. Nakamura et al. J Thorac Oncol. 2012

24 Monitorización de la aparición de resistencias

25 Modelos de Progresión

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27 Cuantificación del DNAcf en Melanoma BRAF+ para seguimiento de la enfermedad Implicaciones terapéuticas Schreuer M, Meersseman G, Van den Herrewegen S. Et al. J.Transl.Med 2016;14:95

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