ONCOLOGÍA DESDE EL AÑO 2000:

Transcripción

1 ONCOLOGÍA DESDE EL AÑO 2000: NUEVOS DATOS... NUEVOS PARADIGMAS? Juan David Cárdenas Ana Karina Santos Rodríguez Servicio de Oncología Médica Hospital Virgen de la Salud 11 Marzo 2015

2 CONTENIDO Introducción Hitos en cáncer Cáncer de mama Melanoma Cáncer renal Cáncer de pulmón Resumen Conclusiones

3 INTRODUCCIÓN

4 HITOS EN CÁNCER Hanahan and Weinberg. Cell 2011.

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6 MICROAMBIENTE TUMORAL

7 CÁNCER DE MAMA

8 Tratamiento Ca. mama HER2+ Enfermedad localizada HER2+ SG a 10 años 75% 84% SLP a 10 años 62% 74% Enfermedad metastásica HER2+ SG <20 meses 30 meses SLP < 5 meses 10 meses N Engl J Med 2005;353: Cochrane Database Syst Rev. 2012;4:CD

9 Trastuzumab Mediana de SG: 45.2 meses Factores que beneficiaron la SG: Inclusión en ensayos clínicos Tratamiento en centros especializados Receptores hormonales positivos Edad menor de 50 años

10 n= 808 Beneficio de la SLP en más de 6 meses. No aumento de la toxicidad cardiaca.

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12 Neoadyuvancia Supervivencia libre de enfermedad prolongada en los subtipos histológicos de peor pronóstico. Her2+ Triple Neg.

13 Neoadyuvancia

14 CASO CLÍNICO 21/03/ /09/ /01/2014

15 MELANOMA MALIGNO Biología Molecular

16 MELANOMA MALIGNO Medicamentos aprobados Dacarbazina: TR 7.5%, SLP 2 meses, msg 7 meses. SV a 5 años < 10%

17 Ipilimumab (anti CTLA-4) SG media 10 meses

18 Inhibición de BRAF

19 Inhibición BRAF/MEK Debido al desarrollo de resistencia a inh. de BRAF se ha estudiado la combinación de estos con inh. de MEK. mslp 9.4 meses Tasa de respuesta 76% Beneficio significativo frente a monoterapia.

20 CASO CLÍNICO

21 CASO CLÍNICO

22 CARCINOMA RENAL La incidencia mundial del carcinoma de células renales (CCR) está aumentado a una velocidad anual aproximada del 2% con unos nuevos casos al año en EEUU Es un tumor propio de los adultos y aparece entre la 4ª y 6ª décadas de la vida Los tipos histológicos más habituales son: - CCR de células claras (70%) - Papilares (10 a 15%) - Cromófogos (5%) - Sin clasificar (menos 5%) De cualquier subtipo celular puede surgir tumores sarcomatoides

23 CARCINOMA RENAL TRATAMIENTO La cirugía es el tratamiento de elección en estadíos iniciales. Luego se recomienda observación, o considerar la opción de terapia adyuvante La nefrectomía citorreductora en pacientes con enfermedad avanzada prolonga la supervivencia, por lo que es un complemento a la terapia sistémica en paciente con buena situación funcional En pacientes seleccionados se pueden resecar lesiones metastásicas con intención curativa. La metastasectomía tiene más probabilidades de ser curativa en paciente con una única lesión a distancia o en una recidiva solitaria identificada más de 2 años después de la nefrectomía definitiva

24 CARCINOMA RENAL TRATAMIENTO La quimioterapia (QT) no tiene un papel definido en el CCR ya que muchos de los agentes químicos demuestran un 10% o menos de respuesta clínica. Esto se debe a que estos tumores expresan el gen de resistencia a múltiples drogas (MDR1) Progesterona, andrógenos, antiandrógenos y megestrol se han utilizado como terapia hormonal, pero tampoco tienen buenos resultados

25 CARCINOMA RENAL TRATAMIENTO La inmunoterapia y la terapia celular se han venido estudiando desde la década de 1980 La combinación elegida por muchos años para la enfermedad avanzada era la interlekina-2 con interferon-alfa Posteriormente han surgido estudios, vacunas, terapia genética y terapia inmune adoptiva. En los años se han realizado trabajos de investigación con linfocitos tumorales en conjunto con interleukina-2 e interleukina-4

26 CARCINOMA RENAL Motzer RJ, et al. Massachusetts Medical Society, 1996; 335, 12

27 CARCINOMA RENAL TRATAMIENTO Efectos tóxicos asociados con interleucina-2: Aumenta la permeabilidad vascular necesario vigilancia hospitalaria, en ocasiones en una unidad de cuidados intensivos. Aumento de incidencia 4% de muerte relacionada con el tratamiento sólo se ofrece a pacientes con función cardiaca, renal y pulmonar normal

28 CARCINOMA RENAL Law TM, et al. Cancer Sep 1;76(5):824-32

29 CARCINOMA RENAL Entre el 20 y el 40% de los casos de CCR en estadíos iniciales intervenidos desarrollarán metástasis y requerirán tratamiento sistémico en un futuro cercano, afectándose su supervivencia La mayoría de pacientes que tienen metástasis en el momento de la intervención quirúrgica, o que presentan metástasis o recidiva local durante el año siguiente a la intervención, fallecen en 2 años si no reciben tratamiento Hoy en día, contamos con varios agentes nuevos llamados terapia dirigida, que trabajan a nivel molecular y que están demostrando una mayor sobrevida y una mejor calidad de vida en estos pacientes

30 CARCINOMA RENAL NUEVOS FARMACOS Existen 6 tratamientos moleculares dirigidos autorizados para el tratamiento del CCR avanzado, que pueden dividirse en: - Terapias dirigidas con el VEGF * Bevacizumab (anticuerpo monoclonal) * Sunitinib, Sorafenib y Pazopanib (inh. de la tirosina cinasa-tki's) - Inhibidores de la diana de la ripamicina en mamíferos (mtor) * Everolimus * Temsirolimus

31 MECANISMOS DE ACCIÓN CARCINOMA RENAL

32 NUEVOS FARMACOS Sunitinib CARCINOMA RENAL Ensayo fase III, randomizado 750 pacientes aleatorizados a recibir sunitinib versus IFN-α Objetivo principal: Supervivencia libre de progresión (SLP) Motzer R.J, et al. N Engl J Med 2007;356:115-24

33 NUEVOS FARMACOS Sunitinib CARCINOMA RENAL SLP de 11 meses en el grupo experimental frente a 5 meses en el grupo control Mayor tasa de respuesta en los pacientes que recibieron sunitinib que los que recibieron IFN-α (31% frente 6%, P<0,001) Motzer R.J, et al. N Engl J Med 2007;356:115-24

34 CARCINOMA RENAL Sunitinib Motzer R.J, et al. N Engl J Med 2007;356:115-24

35 NUEVOS FARMACOS Everolimus CARCINOMA RENAL 410 pacientes aleatorizados a recibir everolimus (272) versus placebo (138) Objetivo principal: Supervivencia libre de progresión (SLP) Motzer RJ, et al. Lancet Aug 9;372(9637):449-56

36 Motzer RJ, et al. Lancet Aug 9;372(9637): CARCINOMA RENAL Everolimus Mediana de SLP 4 0 [95% IC ] vs 1 9 [ ] meses

37 CARCINOMA RENAL Cada vez más se ven nuevos avances y se obtienen mejores resultados clínicos con mejor expectativa de vida en el carcinoma renal... Además de lo que aún queda por investigar

38 CARCINOMA RENAL CASO CLÍNICO Varón de 59 años Historia Oncológica: - Diagnosticado e intervenido hace 14 años, mediante nefrectomía dcha. de hipernefroma estadio II Robson - En seguimiento periódico, se identifica en noviembre/2006 nódulo subcutáneo y nódulo suprarenal - Se extirpa nódulo subcutáneo, con el diagnóstico anatomopatológico de metástasis de carcinoma renal de células claras

39 TAC TORAX Y ABDOMEN 09/10/2006 Ausencia de riñon dcho y suprrarrenal dcha por cirugía Nódulo suprarrenal izq de 23 x 22 mm, de mayor densidad que el músculo y sugestivo de metástasis como primera posibilidad. Nódulo presacro drcho de 19 x 17 mm de probable significación metástasica ganglionar. Nódulo en tejido celular subcutáneo de 1 cm de zona lumbar izq ( metástasis?)

40 CARCINOMA RENAL CASO CLÍNICO Historia Oncológica: - Pendiente de cirugía de rescate de nódulo SR, en en Rx de tórax se identifica masa mediastínica-paratraqueal dcha. - Tras broncoscopia, TAC torax y TAC-PET, se diagnostica de recidiva politópica (mediastínica, subcutanea, presacra y suprarrenal izqda.) de carcinoma renal

41 TAC TORAX 04/12/2006 Masa a nivel mediastínico que asienta preferentemente en localización paratraqueal derecha y que mide aproximadamente 45 x 32 mm de diámetro. Con el contraste i.v. presenta un importante realce y, sugiere como primera posibilidad metastasis ganglionar de su neoplasia de base (hipernefroma). La tumoración desplaza anteriormente la vena cava superior y sobre todo ambas venas braquiocefalicas

42 CARCINOMA RENAL CASO CLÍNICO Historia Oncológica: - Inició en enero de 2007 tratamiento con sunitinib 50mg 4 semanas/6 semanas - Se administran 20 ciclos hasta julio/2009 con RESPUESTA PARCIAL MANTENIDA desde el 6ºciclo - Desde julio/2009 continúa tratamiento con sunitinib 50mg 4 semanas/3 semanas de descanso (ciclos 21-24) - Toxicidades: hipotiroidismo en tto. sustitutivo con levotiroxina; pigmentacion amarilla de piel; astenia grado 1; dermatitis palmoplantar grado 1; emesis durante la toma del tto. controlado con 1 comp de ondasetron 4 mg

43 CARCINOMA RENAL CASO CLÍNICO Historia Oncológica: - Desde junio/2010 ciclos cada 8 semanas (4 semanas de tto/4 semanas de descanso) - MANTIENE RESPUESTA PARCIAL con buen estado general. Última revisión en febrero/2015 con TAC de reevaluación

44 TAC TORAX ABDOMEN Y PELVIS 03/02/2015 Persiste de tamaño y apariencia similar la adenopatia paratraqueal alta derecha (18 x 16 mm). Estabilidad del tamaño del nódulo perirrenal izquierdo (10 x 8 mm), y periesplénico (8 x 7 mm). CONCLUSION: Estudio sin cambios significativos respecto a previo

45 CARCINOMA RENAL CASO CLÍNICO SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN 96 MESES (8 AÑOS)

46 CARCINOMA DE PULMÓN Tumor con un mal pronóstico a pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad y en la aprobación de nuevos tratamientos en los últimos años Una de las mayores revoluciones del cáncer de pulmón en particular, ha sido la identificación de alteraciones moleculares (mutaciones, amplificaciones génicas) que son responsables de la supervivencia tumoral El pronóstico de los pacientes cuyos tumores expresan estas alteraciones moleculares y son tratados con terapias específicas, es más favorable al de la población general de CA de pulmón

47 CARCINOMA DE PULMÓN NUEVOS FARMACOS Una de estas dianas en el cáncer de pulmón es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que forma parte de una red de señalización siendo el componente central de varios procesos celulares críticos, como el crecimiento, la proliferación y la motilidad celulares Erlotinib y Gefitinib son 2 inhibidores tirosin-kinasa (TKI) utilizados en el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) que inhiben de forma reversible al EGFR, interrumpiendo la transducción de la señal de crecimiento y produciendo un efecto antitumoral

48 Molécula EGFR dimerizada vinculada por el ligando EGF Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:

49 CARCINOMA DE PULMÓN NUEVOS FARMACOS De forma global, la frecuencia de la mutación en los CPCNP es del 5 20% dependiendo de la población estudiada, siendo más frecuentes en mujeres, no fumadores, histología de adenocarcinoma y raza asiática En nuestro medio, la mutación del gen del EGFR se observa en aproximadamente el 15% de los CPCNP Alrededor de un 75% de los pacientes con mutación en el gen del EGFR responde al tratamiento con erlotinib/gefitinib, mientras que entre los no mutados solo responde un 10%

50 CARCINOMA DE PULMÓN Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:

51 CARCINOMA DE PULMÓN Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:

52 CARCINOMA DE PULMÓN Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:

53 CARCINOMA DE PULMÓN Mok TS, et al. N Engl J Med 2009;361:947-57

54 Mok TS, et al. N Engl J Med 2009;361:947-57

55 CARCINOMA DE PULMÓN Mok TS, et al. N Engl J Med 2009;361:947-57

56 CARCINOMA DE PULMÓN Li N, Yang L, Ou W, Zhang L, Zhang S, et al. (2014) Meta-Analysis of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Compared with Chemotherapy as Second-Line Treatment in Pretreated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE 9(7): e102777

57 CARCINOMA DE PULMÓN CASO CLÍNICO Mujer de 44 años Historia oncológica: - Desde diciembre de 2011 presenta cuadro clínico de tos con expectoración hemoptoica ocasional y dolor intermitente en base de hemitórax izquierdo y hombros. Pérdida de peso (5 kg en 2 meses)

58 RX DE TORAX CARCINOMA DE PULMÓN CASO CLÍNICO

59 CARCINOMA DE PULMÓN Historia oncológica: CASO CLÍNICO - Se inicia estudio en Neumología realizándose las siguientes pruebas complementarias: - TC TORACO - ABDOMINAL (17/1/2012): Masa pulmonar LII segmento 6 contornos mal definidos, lobulados, contacta con la pleura posterior sin afectacion costal. (Ca broncogenico) Se observa algún pequeño nódulo satelite perilesional en dicho LII menor de 1 cm. No se observan adenopatías mediastínicas de tamaño patológico Pequeñas imágenes nodulares hipodensas en hígado sugestivas de quistes simples. Bazo, suprarrenales, páncreas y riñones sin hallazgos. No se observan masas retroperitoneales o pelvicas. CONCLUSION: Masa pulmonar LII segmento 6 contornos mal definidos, lobulados, contacta con la pleura posterior sin afectación costal. (Ca broncogenico)

60 CARCINOMA DE PULMÓN CASO CLÍNICO Historia oncológica: - FIBROBRONCOSCOPIA (19/1/2012): Se introduce fibrobroncoscopio a través de narina derecha. VAS y faringe normales. Cuerdas vocales presentan morfología y movilidad conservadas. Tráquea y ambos sistemas bronquiales sin alteraciones inflamatorias excepto en LII que muestra signos inflamatorios agudos y estenosis parcial en B6, por engrosamiento mucoso en subsegmentario (se toma una única muestra de biopsia debido al abundante sangrado y se cepilla en dos ocasiones). Resto de exploración sin otros hallazgos. Se remite muestras de BAS, cepillo y biopsia a AP. También muestra a bacteriología. DIAGNÓSTICOS: - ENGROSAMIENTO MUCOSO + INFLAMACIÓN B6 LII

61 CARCINOMA DE PULMÓN CASO CLÍNICO Historia oncológica: - ANATOMÍA PATOLÓGICA: Biopsia bronquial: Adenocarcinoma moderadamente diferenciado. EGFR mutado - PET (al diagnóstico): Alta probabilidad de malignidad en masa pulmonar izquierda conocida, con afectación hiliar y mediastínica homolateral (a nivel mediastínico se aprecia adenopatía en ventana aortopulmonar, a pesar de tener carácter subcentimétrico, presenta incremento de actividad metabólica, con SUV máximo de 1.8. En región hiliar izquierda existe un gran incremento focal del metabolismo glicídico SUV máximo de 2.4, en relación con afectación adenopática a dicho nivel

62 CARCINOMA DE PULMÓN CASO CLÍNICO Historia oncológica: - Con el juicio diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón T2N2M0, estadio IIIA, la paciente es derivada a Oncología Médica para valoración de tratamiento neoadyuvante - Ante hallazgo de mutación de EGFR se pauta tratamiento con Gefitinib diario iniciándolo en febrero de 2012 y manteniéndolo hasta el momento actual con respuesta parcial de su enfermedad neoplásica

63 RX DE TORAX 08/05/2012 Masa en segmento apical de LII que ha disminuido de tamaño respecto a estudio anterior compatible con ca. broncogénico. Resto del parénquima pulmonar sin alteraciones. No evidencia de adenopatias mediastinicas de tamaño patologico

64 RX DE TORAX 11/12/2012 Distorsion hiliar izquierda y aumento de densidad mal delimitado en LII,apical objetivandose como hallazgo nuevo un componente de atelectasia segmentaria del lobulo inferior. Resto del parénquima pulmonar sin alteraciones No evidencia de adenopatías mediastínicas de tamaño patologico

65 CARCINOMA DE PULMÓN CASO CLÍNICO Historia oncológica: - En el momento actual la paciente presenta ECOG 0, manteniendo actividad laboral, con ocasional tos irritativa - Se deriva al Servicio de Cirugía Torácica de Hospital Puerta de Hierro para valoración de rescate quirúrgico con intención curativa

66 CARCINOMA DE PULMÓN CASO CLÍNICO SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN 39 MESES (3.3 AÑOS)

67 CARCINOMA DE PULMÓN NUEVOS FARMACOS Bevacizumab es un inhibidor de la angiogénesis usado para tratar el cáncer de pulmón no microcítico avanzado Es un anticuerpo monoclonal (versión artificial de una proteína específica del sistema inmunológico) que ataca el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) Es usado conjuntamente con la QT estandar y dependiendo de la respuesta se puede administrar de mantenimiento y suspender la QT

68 CARCINOMA DE PULMÓN NUEVOS FARMACOS Crizotinib Los reajustes cromosómicos en el gen del receptor tirosin-quinas de ROS1 define un nuevo subgrupo molecular de NSCLC En líneas celulares, las recombinaciones de ROS1 llevan a la expresión de quinasas de fusión oncogénicas presentando sensibilidad a inhibición de la quinasa ROS Se examinó la eficacia y seguridad de crizotinib, una pequeña molécula tirosin-quinasa inhibidor de MET, ALK y ROS, en pacientes con NSCLC avanzado con recombinaciones ROS1

69 CARCINOMA DE PULMÓN NUEVOS FARMACOS Crizotinib Cappuzzo F, et al. Lung Cancer Feb;87(2):89-95

70 CARCINOMA DE PULMÓN NUEVOS FARMACOS Crizotinib Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:

71 Crizotinib en CNMP ALK mutados Shaw AT, et al. N Engl J Med :

72 CARCINOMA DE PULMÓN Crizotinib Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:

73 Crizotinib Kwak EL, et al. N Engl J Med 2010; 363:

74 CARCINOMA DE PULMÓN NUEVOS FARMACOS Crizotinib Se ha demostrado alta actividad antitumoral en pacientes con NSCLC avanzado que poseen recombinaciones en ROS1 Como ALK, ROS define una subpoblación de pacientes con NSCLC en los cuales el tratamiento con crizotinib puede ser muy efectivo Este estudio representa la primera validación clínica de ROS como diana terapeútica en cáncer

75 RESUMEN Mediana de SG antes del año 2000 Mediana de SG actual Carcinoma de mama HER2 positivo Menos de 20 meses(1) 30 meses (2) Melanoma 7 meses (3) Hasta 20% de pacientes vivos a 5 años Carcinoma renal 5 meses (5) 11 meses (6) Carcinoma de pulmón EGFR mutado ALK mutado Tasa de supervivencia a 12 meses: 6,7% (7) Tasa de supervivencia a 12 meses: 24% (7) 32 meses (8) (1) N Engl J Med 2005;353: (2) Cochrane Database Syst Rev. 2012;4:CD (3) N Engl J Med 2011; 364: (4) Law TM, et al. Cancer Sep 1;76(5): (5) Motzer R.J, et al. N Engl J Med 2007;356: (6) Mok TS, et al. N Engl J Med 2009;361: (7) Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013; 368:

76 CONCLUSIONES En los últimos 20 años, ha habido un tremendo aumento en nuestro conocimiento de los mecanismos moleculares y la fisiopatología del cáncer humano Muchos de estos mecanismos han sido explotados como nuevos objetivos para el desarrollo de medicamentos con la esperanza de que van a tener una mayor actividad antitumoral con menor toxicidad para el paciente Uno de los temas más prometedores en el desarrollo de medicamentos específicos para tratar el cáncer es dirigir estos fármacos a procesos específicos de células cancerígenas en lugar de dirigirlos a procesos comúnes para todas las células

77 CONCLUSIONES Debido a que estos medicamentos no son directamente tóxicos y a que sólo afectan células cancerígenas, ofrecen la esperanza de ser altamente específicos con pocos efectos secundarios El fruto de estos esfuerzos en la clínica recién ahora está siendo realizado con unos resultados alentadores Si bien el desarrollo de los tratamientos dirigidos es un gran avance en el tratamiento contra el cáncer, solo algunos tipos de cáncer pueden eliminarse con estos medicamentos solos. Salvo algunas excepciones, los pacientes por lo general, reciben una combinación de terapia dirigida y cirugía, quimioterapia, radioterapia y/o terapia hormonal

78 GRACIAS