Nuevas perspectivas en el abordaje del adenocarcinoma de pulmón.

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1 Nuevas perspectivas en el abordaje del adenocarcinoma de pulmón. Poster no.: S-0977 Congreso: SERAM 2014 Tipo del póster: Presentación Electrónica Educativa Autores: J. M. díaz castella, J. I. Torres Fleta, L. Canales Aliaga, J. A. A. De Marcos Izquierdo; Terrassa/ES Palabras clave: Neoplasia, TC, Tórax, Pulmón, Oncología DOI: /seram2014/S-0977 Cualquier información contenida en este archivo PDF se genera automáticamente a partir del material digital presentado a EPOS por parte de terceros en forma de presentaciones científicas. Referencias a nombres, marcas, productos o servicios de terceros o enlaces de hipertexto a sitios de terceros o información se proveen solo como una conveniencia a usted y no constituye o implica respaldo por parte de SERAM, patrocinio o recomendación del tercero, la información, el producto o servicio. SERAM no se hace responsable por el contenido de estas páginas y no hace ninguna representación con respecto al contenido o exactitud del material en este archivo. De acuerdo con las regulaciones de derechos de autor, cualquier uso no autorizado del material o partes del mismo, así como la reproducción o la distribución múltiple con cualquier método de reproducción/publicación tradicional o electrónico es estrictamente prohibido. Usted acepta defender, indemnizar y mantener indemne SERAM de y contra cualquier y todo reclamo, daños, costos y gastos, incluyendo honorarios de abogados, que surja de o es relacionada con su uso de estas páginas. Tenga en cuenta: Los enlaces a películas, presentaciones ppt y cualquier otros archivos multimedia no están disponibles en la versión en PDF de las presentaciones. Página 1 de 24

2 Objetivo docente El objetivo del trabajo es realizar un análisis retrospetivo y descriptivo de los casos diagnósticados en el Hospital Universitari Mútua de Terrassa de adenocarcinoma pulmonar desde el año 2011, que presentan la mutación en el gen EGFR. Revisión del tema El adenocarcinoma (ADC) es el subtipo histológico más frecuente de carcinoma de pulmón en muchos países del mundo. Histológicamente, es también la forma más variable y heterogénea de cáncer de pulmón. De acuerdo a la nueva clasificación de la IASLC/ATS/ERS Fig. 1 on page 6, el adenocarcinoma puede clasificarse en: LESIONES PREINVASIVAS Hiperplasia adenomatosa atípica (AAH): proliferación localizada y de pequeño tamaño (<5mm). Adenocarcinoma in situ: Adenocarcinoma localizado, de pequeño tamaño (#3 cm) con crecimiento lepídico y ausencia de invasión estromal, vascular o pleural. El AIS se subdivide en variantes no mucinosas, mucinosas y mixtas, aunque virtualmente todos los casos de adenocarcinoma in situ son del tipo no mucinoso. Adenocarcinoma mínimamente invasivo (MIA): adenocarcinoma solitario, de pequeño tamaño (#3 cm), con patrón de crecimiento predominantemente lepídico y componente invasivo #5 mm de diámetro máximo. LESIONES INVASIVAS Supone más del 70-90% de todos los tumores pulmonares resecados. Se clasifican según el subtipo histológico predominante (lepídico, acinar, papilar, micropapilar y solido). Adenocarcinoma predominantemente lepídico (invasión#5mm). Contiene > 5 mm de otro subtipo histológico distinto al lepídico (acinar, papilar, micropapilar o sólido), ó + de 5 mm de estroma miofibroblástico con células tumorales invasivas o bien invasión de linfáticos, vasos sanguíneos o pleura o presenta necrosis tumoral. Adenocarcinoma predominantemente acinar Adenocarcinoma predominantemente papilar Adenocarcinoma predominantemente micropapilar Página 2 de 24

3 Adenocarcinoma predominantemente sólido con producción de mucina. Y las variantes: mucinosa invasiva, coloide, fetal y entérica. El 70% de los cánceres de pulmón son detectados en estadíos avanzados y son irresecables. En estos pacientes se recomienda realizar la determinación de mutaciones en el gen que determina el receptor del EGG (EGFR), teniendo en cuenta que los pacientes que presentan este tipo de mutación presentan una mejor respuesta al tratamiento con inhibidores de la tirosin kinasa (ITK). Los adenocarcinomas invasivos no mucinosos son los que en mayor proporción presentan mutación en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Numerosos casos clínicos publicados han intentado correlacionar las diversas características del tumor con la presencia de mutaciones en el EGFR, sin embargo este aspecto no ha sido conseguido todavía a través de suficientes estudios clínicos. El EGFR es una proteína transmembrana que aumenta la actividad quinasa citoplasmática necesaria para el crecimiento celular Fig. 2 on page 6. En el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), el EGFR se expresa en cantidades mucho mayores que en el tejido pulmonar normal. Las mutaciones en el gen que sintetiza el EGFR, tal y como anteriormente hemos indicado, identifican una subpoblación de pacientes con una mejor respuesta al tratamiento con los inhibidores de la tirosin-kinasa. Gefitinib (Iressa ) y erlotinib (Tarceva ) son 2 inhibidores tirosin-kinasa (ITK) utilizados en el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) que inhiben de forma reversible al EGFR, interrumpiendo la transmisión de la señal de crecimiento celular tumoral. El descubrimiento de las mutaciones activadoras del dominio tirosina-quinasa del gen EGFR como la delección del exón 18, la del exón 19, la mutación L858R del exón 21 se asociaron específicamente a la respuesta al tratamiento con TKIs. De forma global, la frecuencia de la mutación en los CPCNP es del 5-20% dependiendo de la población estudiada, siendo más frecuentes en mujeres, no fumadoras, histología de adenocarcinoma, de raza asiática y en los casos bien o moderadamente bien diferenciados. En nuestro medio, la mutación del gen del EGFR se observa en aproximadamente el 15% de los CPCNP. Alrededor de un 75% de los pacientes con mutación en el gen del EGFR responde al tratamiento con erlotinib/gefitinib, mientras que entre los no mutados solo responde un 10%. A pesar de la buena respuesta inicial, en prácticamente todos los casos se observa una adquisición de resistencia a los inhibidores tirosin-kinasa de EGFR (EGFR-TKI) a medio plazo. Desde el año 2010, en nuestro hospital se realiza la determinación de mutaciones genéticas en aquellos pacientes que tienen un diagnóstico anatomopatológico de adenocarcinoma pulmonar, con el objetivo de facilitarles el acceso a un tratamiento selectivo con inhibidores de la tirosin kinasa. Página 3 de 24

4 En el momento de realizar esta revisión (diciembre 2013), en el Hospital Universitario Mútua de Terrassa, se habían realizado un total de 144 determinaciones de mutaciones, de las cuales 21 resultaron positivas para la mutación EGFR. A día de hoy, abril del 2014, el total de determinaciones asciende a 169, de las cuales 24 han sido positivas (un 14,7%). Del total de mutaciones positivas un 64,12% corresponden a adenocarcinomas y un 15,29 a carcinomas de células grandes. De estos 21 pacientes, 13 fueron mujeres y 8 hombres. El promedio de edad fue de 68 años. De ellos 15 eran no fumadores y 6 fumadores o exfumadores. (el 100% de las mujeres fueron no fumadoras) En el 100 % de ellos se detectó la mutación del receptor del EGF a través de muestra procedente de biopsia o citologia (17 biopsias y 4 citologías). En 6 casos se detectó una mutación a nivel del exón 21 (L858R) y en 12 casos la mutación detectada fue una delección a nivel del exón 19. En 3 pacientes no se indicó el tipo de mutación. De los 21 pacientes, 15 fueron tratados con inhibidores de la tirosinkinasa (gefitinib y erlotinib), siendo la media de tiempo de tratamiento 9 meses con un rango comprendido entre 2 y 26 meses y la moda fue de 2 meses. La causa de la interrupción del tratamiento fue en 12 casos por progresión de la enfermedad, en 2 casos por toxicidad hepática. Únicamente, 1 paciente continua en tratamiento. La Rx de tórax fue la prueba inidical diagnóstica en 16 de los 21 pacientes, en los 5 pacientes restantes la prueba que permitió el diagnóstico fue el TC de tórax. En relación al estadiaje inicial de la patología en 12 de los 21 casos fueron clasificados como Estadío IV (cualquier T, cualquier N, M1 a, b).fig. 3 on page 7 A continuación se expondrán diversos ejemplos de casos con mutaciones positivas del gen del EGFR incluidos en la revisión: Paciente 1 Mujer de 71 años, no fumadora, con el diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón con mutación en el gen EGFR. El estadio al diagnóstico fue T4 M1. La paciente fue tratada con inhibidores de la tirosin-kinasa durante 9 meses El tratamiento se suspendió por progresión de la enfermedad. Página 4 de 24

5 Fig. 4 on page 8 Fig. 5 on page 9 Paciente 2 Mujer de 63 años, no fumadora, con el diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón con mutación en el gen EGFR con delección del exón 19. Al diagnóstico la patología presentó un estadio IV. La paciente fue tratada durante 9 meses con inhibidores de la tirosinkinasa. El tratamiento se suspendió por progresión de la enfermedad. Fig. 6 on page 10 Fig. 7 on page 11 Paciente 3 Mujer de 56 años, no fumadora, con el diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón con mutación en el gen EGFR en el exón 21 del tipo L858R. Al diagnóstico la patología presentó un estadio IV. La paciente fue tratada durante 2 meses con inhibidores de la tirosin-kinasa. El tratamiento se suspendió por ausencia de respuesta al tratamiento. Fig. 8 on page 12 Fig. 9 on page 13 Paciente 4 Hombre de 51 años, fumador, diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón con mutación en el gen EGFR con delección del exon 19. Al diagnóstico la patología presentaba un estadío IV. El paciente tras 21 meses, continua en tratamiento con inhibidores de la tirosin-kinasa. Presenta mejoría de su patología. Fig. 10 on page 14 Fig. 11 on page 15 Paciente 5 Hombre de 73 años, fumador, con diagnóstico de adenocarcinoma que presenta la mutación EGFR positivo en exon 19 tipo Al diagnóstico la patología presentaba un estadío IV. El paciente fue tratado con inhibidores de la tirosin-kinasa durante un periodo de 10 meses. El tratamiento se suspendió por progresión de la enfermedad. Fig. 12 on page 16 Fig. 13 on page 17 Paciente 6 Hombre de 73 años, no fumador, con diagnóstico de adenocarcinoma que presenta la mutación EGFR positivo en exon 19 tipo Al diagnóstico la patología presentaba un estadío IV. El paciente fue tratado con inhibidores de la tirosin-kinasa durante un Página 5 de 24

6 periodo de 10 meses. El tratamiento se suspendió por progresión de la enfermedad. Fig. 14 on page 18 Fig. 15 on page 19 Fig. 16 on page 20 Paciente 7 Paciente varón de 83 años, fumador, con diagnóstico de el diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón con mutación del gen del EGFR. Al diagnóstico la patología presentaba un estadío IV. La paciente fue tratada con inhibidores de la tirosin-kinasa durante un período de 2 meses. El tratamiento se suspendió por progresión de la enfermedad. Fig. 17 on page 21 Fig. 18 on page 22 Images for this section: Fig. 1: Lee HJ, et al. IASLC/ATS/ERS International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma Novel Concepts and Radiologic Implications. Thorac Imaging. Volume 27, Number 6, November 2012 Página 6 de 24

7 Fig. 2: Esquema del receptor EGF y de las consecuencias de su activación Página 7 de 24

8 Fig. 3: Resumen de los pacientes incluidos en la revisión. Página 8 de 24

9 Fig. 4: En la Rx se observa abundante derrame pleural izquierdo y una lesión pulmonar de morfología nodular en LSI adyacente al arco aórtico. En el estudio de TC con contraste ev se confirma la presencia de una lesión sólida en el LSI y abundante derrame pleural asociado. Página 9 de 24

10 Fig. 5: En el estudio de control a los 8 meses del diagnóstico se observa una práctica resolución del derrame pleural y disminución del tamaño de la lesión pulmonar del LSI. Página 10 de 24

11 Fig. 6: Lesión de densidad partes blandas hiliar izquierda que engloba y estenosa la arteria pulmonar izquierda y condiciona una irregularidad y disminución de calibre del bronquio lobar inferior con atelectasia parcial distal. Existe también derrame pleural asociado. Página 11 de 24

12 Fig. 7: En el estudio de control a los 6 meses, se observa una desaparición de la lesión hiliar y de la atelectasia parenquimatosa del LII. Persiste mínimo derrame pleural. Página 12 de 24

13 Fig. 8: Se observa un patrón de diseminación miliar pulmonar bilateral con algún nódulo de mayor tamaño en el LSI y LII y un área de mayor condensación paramediastínica en el LSD. Página 13 de 24

14 Fig. 9: En el estudio de control a los 3 meses, se observa persistencia de la afectación micronodular bilateral y difusa sin signos radiológicos de respuesta. Página 14 de 24

15 Fig. 10: Lesión pulmonar situada en el LSD con extensión hiliar y múltiples nódulos pulmonares bilaterales Página 15 de 24

16 Fig. 11: En el estudio de control a los 20 meses, se observa disminución evidente de la lesión del LSD y desaparición del componente infiltrativo hiliar derecho y de los nódulos pulmonares. Página 16 de 24

17 Fig. 12: Al diagnóstico, en la Rx se observa una extensa condensación en segmento anterio y posterior del LSD y afectación parcheada, mal definida en língula. En el TC se confirma, presencia de gran condensación situada en el LSD múltiples nódulos e imágenes de tree-in-buden língula,lóbulo medio y lóbulo inferior derecho. Página 17 de 24

18 Fig. 13: En la Rx de control a los 8 meses, se observa una práctica resolución de la condensación del LSD y desaparición de las lesiones nodulares. Página 18 de 24

19 Fig. 14: En la Rx se observa masa en segmento posterior del LSD que se acompaña de una afectación pulmonar difusa ipsilateral. En el TC se observa presencia de una masa en LSD que se extiende al segmento apical del LID y un engrosamiento intersticial con pequeños nódulos de distribución perilinfática y bronquial con áreas de coalescencia compatible con linfangitis carcinomatosa. Derrame pleural derecho. Página 19 de 24

20 Fig. 15: En la Rx de control a los 8 meses, se objetiva una significativa reducción de tamaño de la masa del LSD y de la afectación pulmonar difusa ipsilateral. Página 20 de 24

21 Fig. 16: En el TC de control realizado a los 10 meses, se observa crecimiento de la masa del LSD, con abundante derrame pleural y atelectasia parcial del LID por compresión. Áreas de condensación parcheadas de aspecto confluente de predominio perihiliar. La patología presenta progresión respecto a controles previos. Página 21 de 24

22 Fig. 17: En la Rx, en el LII, se observa aumento de densidad mal definido con amplia base pleural. En el estudio de TC se confirma la presencia de una lesión nodular sólida de 28 mm en el LII, discretamente heterogénea, de disposición subpleural sin signos de infiltración de la pared toràcica. Extenso enfisema paraseptal y bulloso. Página 22 de 24

23 Fig. 18: En la Rx de control a los 9 meses, se objetiva significativo crecimiento de la lesión del LII. Página 23 de 24

24 Conclusiones El abordaje terapéutico en base a la presencia de la mutación EGFR, abre una nueva perspectiva en el manejo de esta patología. A pesar de ello, la situación clinico-radiológica del paciente en el momento del diagnóstico es determinante en el pronóstico. Bibliografía Página 24 de 24