Cáncer de pulmón Terapia blanco. Rufino Caminos Oncólogo Clínico 16 de Septiembre 2017

Transcripción

1 Cáncer de pulmón Terapia blanco Rufino Caminos Oncólogo Clínico 16 de Septiembre 2017

2 Generalidades El cáncer de pulmón es la causa más frecuente de muerte por cáncer en hombres y lo será en las mujeres. El pronóstico de los pacientes es nefasto en general. La mayoría se diagnostica con estadio avanzado. La supervivencia actual a los 5 años no supera el 13-18%. La quimioterapia no ofrece tasas de respuesta altas.

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5 Generalidades Cáncer de pulmón de células no pqueñas (NSCLC) representa el 14% de todos los diagnósticos de cáncer y el 26-28% de las muertes por cáncer. Las muertes por cáncer de pulmón aumentan 1% por año en mujeres. Debido al aumento del número de mujeres fumadoras.

6 Generalidades

7 Generalidades-Argentina En nuestro país, el cáncer (Ca) de pulmón representa 9,8% de todas las muertes por Ca en ambos sexos y 14% en hombres. En 2012 murieron 62,000 hombres y mujeres. 70% en región Centro. Primer lugar de importancia en todas las regiones menos en Cuyo.

8 Mortalidad en Argentina

9 Incidencia-Argentina-Hombres

10 Incidencia-Argentina-Mujeres

11 Tendencias de mortalidad específica por cáncer de pulmón en hombres y mujeres. Argentina,

12 Mortalidad en Argentina

13 Argentina Alta incidencia (32,5 x hombres) nuevos casos por año. Con defunciones. 82% de los casos nuevos por año.

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19 Histología

20 Escenario ESTADIO AVANZADO: 40-50% se diagnostica en estadíos metastásicos. Enfermedad incurable. SG 9-11%.

21 Sobrevida

22 Sobrevida de acuerdo a estadío

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24 Tratamiento Oncólogo Radioterapeuta Cirujano torácico Imagenólogo Neumonólogo

25 Tratamiento Insistir!!!! En Cesación tabáquica. Aumenta eficacia terapéutica Disminuye complicaciones

26 Últimos avances

27 Tratamiento-terapia blanco

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29 Blancos moleculares En el NSCLC, las mutaciones del gen de EGFR identifican una subpoblación de pacientes con unas características clínicas y de tratamiento diferentes. Existen mutaciones que generan sensibilidad al tratamiento dirigido contra estas alteraciones génicas, como mutaciones que confieren resistencia a los mismos tratamientos.

30 EGFR El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB-1 o HER1 en el ser humano). Receptor celular de la superficie de la célula de los miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (familia EGF) de los ligandos de las proteínas extracelulares.

31 EGFR Mutaciones activadoras determinadas por PCR real time. Se ven en 10-20% de pacientes blancos y 48% en asiáticos.

32 EGFR La frecuencia de la mutación en los NSCLC es del 5 20%. Más frecuentes en mujeres, no fumadores, adenocarcinoma y raza asiática. En nuestro medio, se observa en el 15% de los NSCLC. El 75% de los pacientes con mutación responde al tratamiento con inhibidores de tirosina kinasa (TKI). Los no mutados solo responde un 10%

33 Distribución de las mutaciones Revisión de la literatura Pacientes asiáticos Pacientes no asiáticos Mutaciones más prevalentes n=1523 n=583 Exón 19 deleción 51% 58% Exón 21 mutación L858R 42% 32% Exón 20 2% 6% Exón 18 G719A/C 3% 2% Exón 21 L861Q 1% 1%

34 foto Tratamiento-terapia blanco

35 Terapias dirigidas a blancos moleculares Célula Trastuzumab tumoral Cetuximab Panitumumab Angiogenesis Receptores Gefitinib Erlotinib Afatinib Crizotinib Moléculas que Intervienen en La transmisión de la señal Proteínas que influyen en el ciclo celular Multiblancos: Sorafenib Bevacizumab Invasión y Metástasis

36 Frecuencia de alteraciones oncogénicas en pulmón en ca de células no pequeñas.

37 Tratamiento-terapia blanco EGFR es uno de los receptores implicados en las vías de que regulan la proliferación y la apoptosis. Erlotinib-Gefitinib Afatinib La mayoría de los que responden a los TKI de EGFR presentan mutaciones del gen EGFR.

38 Terapia blanco Muchos estudios han demostrado mejoría en los pacientes con NSCLC avanzado EGFRmutado que recibieron tratamiento con TKI. Los TKI estudiados fueron Erlotinib, Gefitinib, Afatinib. Comparados con dobletes de platino

39 Inhibidores Gefitinib, Erlotinib y Afatinib son moléculas pequeñas que inhiben selectivamente la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

40 N: 1217 pacientes NSCLC avanzado 1era línea Gefitinib 250mg/día vs Paclitaxel-Carboplatino Ipass trial

41 Resultados La Sobrevida libre de progresión (SLP) al año fue de 24.9% para Gefitinib y 6.7% para QT (p %). 261 pacientes tenían tumores con mutación de EGFR: 140 (53.6%) deleción de exón (42.5%) mutación de exón 21 (L858R). 11 (4.2%) mutación de exon 20 (T790M). 10 (3.8%) otras. 11 tenían mutaciones multiples.

42 Gefitinib Mejoró la SLP, salvo en no mutados SG similar Índice de repuesta: Total : 43.0% vs. 32.2% (P<0.001) Mutados: 71.2% vs. 47.3% (P<0.001) No mutados: 1.1% vs. 23.5% (P<0.001)

43 SLP

44 Toxicidad

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46 N: 200 pacientes NSCLC avanzado mutado 1era línea Gefitinib 250mg/día vs Paclitaxel- Carboplatino No fumadores NEJGSG 002 trial

47 Efectividad-Toxicidad Mejoría en la SLP: 10.8meses vs 5.4 meses (P<0.001). Índice de respuesta mayor: 73.7% vs. 30.7% (P<0.001). Sobrevida Global (SG): 30.5 meses vs 23.6 m (P = 0.31). Eventos adversos: Gefitinib: rash (71.1%) elevación de transaminansas (55.3%) QT: neutropenia (77.0%), anemia (64.6%), hiporexia (56.6%), neuropatía sensitiva (54.9%).

48 PS 3-4 Pacientes en mal estado general, con Performance status 3-4 también han logrado similares beneficios clínicos a los pacientes con buen PS.

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50 Gefitinib 30 pacientes con NSCLC. 22 pacientes con PS: 2-4. Índice de respuesta media 66% (51-80%). Índice de control de enfermedad 90%. Mejoría del PS 79% (P.00005). 68% de los 22 pacientes pasaron de PS 3 a PS 1. Sobrevida libre de progresión (SLP): 6.5 meses SG media: 17.8 meses Sobrevida al año: 63%. No se vieron muertes relacionadas al tratamiento.

51 Erlotinib Fase II NSCLC EGFR mutado. Avanzado. n = 102 Erlotinib 150mg. 1era línea La SLP mediana fue de 11,8 meses. Los tumores con deleción de exón 19 presentaron mayor SLP comparado con los que tuvieron mutaciones L858R. Las mutaciones T790M se asociaron a SLP más corta. Seguridad: rash (cualquier grado, 83%) y diarrea (cualquier grado, 81%)

52 NSCLC avanzado. Tratado previamente con 1 ó 2 líneas de QT. PS: 0-3 Erlotinib 150mg vs placebo

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54 Resultados Respuestas: 8.9 % vs 1% (P<0.001). Duración de respuesta: 7.9 meses vs 3.7 meses SLP: 2.2 meses vs 1.8 meses (P<0.001). SG: 6.7 meses vs 4.7 meses (hazard ratio, 0.70; P<0.001)

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57 Erlotinib-Japoneses TOPICAL trial Fase III NSCLC EGFR mutado. Avanzado. n = 670. PS pobre Erlotinib 150mg vs placebo. 1era línea Los pacientes que desarrollaron rash el 1er mes de tratamiento tuvieron mayor SLP y SG. (HR 0 76, p=0.0058).

58 N: 345 pacientes NSCLC avanzado mutado 1era línea Afatinib 40mg/día vs Pemetrexed-Cisplatino LUX LUNG 3 trial

59 Resultados SLP media: 11.1 meses vs 6.9 meses (p 0.001) SLP (deleción exón 19 y L858R: 13.8 meses vs 6.9 meses (p 0.001). Respuestas: 56% vs 23% (p 0.001). Duración de respuesta: 11.1 vs 5.5 meses Control de enfermedad: 90% vs 81% Duración de control: 13.6 meses vs 8.1 meses

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61 Eventos adversos

62 Antiangiogénesis El crecimiento tumoral y su desarrollo dependen de la angiogénesis. El Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF) es un mediador sobreexpresado en muchos tumores, determinando pobre pronóstisco. Agentes que utilizan a estos mediadores como blanco de tratamiento tienen el potencial de lograr grandes resultados. La inhibición del VEGF provee control del crecimiento tumoral, y su diseminación.

63 Antiangiogénesis

64 Antiangiogénesis

65 Bevacizumab Anticuerpo monoclonal humanizado que se une especificamente a VEGF. Previene su unión e interacción a su receptor, inhibe sus efectos pro-angiogénesis. Bevacizumab está aprobado para de Ca colon, NSCLC, Ca renal avanzados y glioblastoma multiforme recurrente.

66 NSCLC avanzado. No escamoso. 1era línea N: 1043 CDDP+Gemcitabine + Bev 15mg/kg vs CDDP+Gemcitabine + Bev 7.5mg/kg vs CDDP+Gemcitabine + placebo

67 Resultados CDDP-Gem-Bev 15 CDDP-Gem-Bev 7.5 CDDP-Gemplacebo Respuesta objetiva Reducción del riesgo de muerte SG 37.8% 34.6% 21.6% 15% P = meses P= % P = meses P= meses SLP 6.7 meses P= meses P= meses

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69 Seguridad

70 NSCLC avanzado. No escamoso. 1era línea. N:850 Paclitaxel-Carboplatino-Bevacizumab vs Paclitaxel-Carboplatino E4599 trial

71 Resultados SG: 12.3 meses vs 10.3 meses (HR 0.79; P = 0.003). SLP: 6.2 vs 4.5 meses (HR 0.66; P<0.001) Respuesta: 35% vs 15% (P<0.001). Eventos Adversos (EEAA): Sangrado significativo: 4.4% vs 0.7% (P<0.001).

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73 NSCLC avanzado N: 1145

74 Resultados SLP: 4.8 meses vs 3.7 meses (p=0.001) SG: 14.4 meses vs 13.3 meses (p=0.53) Mayor cantidad de EEAA en la rama de estudio, mayor abandono de tratamiento por toxicidad.

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76 NSCLC avanzado 1era línea N: 47 Bevacizumab 15mg/kg + Erlotinib 150mg SLP: 3.8 meses SG: 6.9 meses

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78 NSCLC avanzado EGFR mutado * 1era línea N: 109 Bevacizumab 15mg/kg + Erlotinib 150mg * exón 19 deleción L858R T790M (+ ó -) BELIEF trial

79 Resultados SLP media: 13.2 meses SLP a 12 meses media: 55% T790M positivos: SLP media: 16 meses SLP a 12 meses: 68% T790M negativos: SLP media: 10.5 meses SLP a 12 meses: 48%

80 Terapia blanco Los EGFR TKIs representan la primera línea de tratamiento estándar en el NSCLC avanzado EGFR-mutado. Los estudios que han comparado el tratamiento con TKI vs quimioterapia (QT) no demostraron beneficios en sobrevida global (SG), debido al alto nivel de posterior crossover.

81 Terapia blanco Sin embargo en los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6 se determinó un beneficio en SG para afatinib (comparado con QT) en pacientes con mutación EGFR del vs 24.3 meses (HR 0.81, P = ). Esa mejoría no fue vista en pacientes con mutación L858R mutations.

82 Terapia blanco Si la información sobre la presencia de una mutación sensibilizadora de EGFR está disponible durante la quimioterapia de primera línea basada en platino, se recomienda 1. continuar con la QT hasta por 4 ciclos y luego ofrecer el TKI EGFR como tratamiento de mantenimiento en aquellos pacientes con respuesta. 2. o como 2da línea al momento de progresión.

83 Resistencia La mayoría de los pacientes tratados con EGFR TKI progresarán entre 9 y 12 meses. Han sido descriptos los mecanismos de Resistencia a TKI de 1era generación. El más común (60%) es la adquisición de una mutación errónea recurrente en el exón 20, la mutación T790M. Ésta lleva a la substitución de Trionina por Metionina en la posición 790, la cual codifica parte del dominio de la kinasa en el receptor determinando un aumento en la afinidad por ATP. Causa resistencia al tratamiento con Erlotinib y Gefitinib.

84 Resistencia a EGFR TKi Muchos EGFR TKI de 3era generación han sido designados para accionar sobre la mutación T790M. Entre éstos, Osimertinib, oral, selectivo, irreversible, demostró actividad y se aprobó para este escenario.

85 253 pacientes tratados. Estudio Fase I NSCLC avanzado, progresados a EGFR TKI

86 Resultados Dosis entre 20 y 240mg La SLP de acuerdo a la mutación T790M fue 9.6 meses (mut) vs 2.8 meses. La respuesta de acuerdo a la mutación T790M fue 61% (mut) vs 21%. Los eventos adversos más frecuentes fueron: diarrea, rash, náuseas, hiporexia.

87 NSCLC, EGFR mutado Progresados a EGFR TKI N = 198. Dosis 80mg Respuesta 62% Control de enfermedad 90%. Duración media de respuesta 15.2 meses SLP 12.3 meses Eventos adversos: diarrea (43%) y rash (40%)

88 Guías En pacientes con progresión evidente a terapia con EGFR TKI y con mutación T790M, el tratamiento con Osimertinib 80mg/día debe ser considerado. Si no se puede hacer una nueva biopsia o cuando no se puede determiner mutación T790M, el tratamiento estándar es QT basada en platino.

89 Biopsia líquida Una alternativa a la nueva biopsia lo representa la biopsia líquida, la cual ha sido validada. Representa una fuente sustituta de ADN y es una nueva estrategia para el genotipado tumoral. En el caso de que se observe una mutación T790M en sangre periférica, el tratamiento con TKI EGFR de tercera generación está justificado. Si la mutación T790M es negativa en biopsia líquida, se sugiere re biopsia de tejido.

90 Reordenamiento de EML4-ALK El oncogén de fusión EML4-ALK fue descripto inicialmente en El perfil del paciente con esta mutación es un varón, joven, con ausencia de hábito tabáquico y en particular en adenocarcinomas 3-7%. TKI: Crizotinib-Ceritinib-Alectinib.

91 ALK ALK (kinasa del linfoma anaplásico) es un objetivo tirosina quinasa en varios modelos tumorales, incluído NSCLC. El gen ALK se localiza en el cromosoma 2 y codifica para un receptor transmembrana de la familia de los receptores de insulina. FISH o IHQ: Reordenamientos ALK se encuentran en el 5% de los casos de NSCLC.

92 Reordenamiento En NSCLC, el gen que con más frecuencia realiza la fusión con ALK es EML4 ( Echinoderm Microtubule-Associated proteinlike 4 ), que codifica una proteína citoplasmática involucrada en la formación de microtúbulos. Se genera una inversión del brazo corto del cromosoma 2 [Inv (2)(p21p23)] que une los exones 1 13 de EML4 a los exones de ALK.

93 Crizotinib La actividad antitumoral de crizotinib, TKI de ALK, MET y ROS 1, fue inicialmente demostrada en 2 estudios con beneficios en respuesta y SLP, también en SG. El estudio fase III PROFILE 1007 confirma los beneficios de crizotinib sobre QT (pemetrexed o docetaxel) como terapia de 2da línea, en respuesta y SLP. SLP: 7.7 meses vs 3 meses (HR 0.49, P < 0.001). Crizotinib también demostró ventajas sobre pemetrexed y docetaxel en cuanto a mejoría de síntomas / calidad de vida.

94 NSCLC avanzado ALK positivo N: 347 2da línea Crizotinib 250mg c/12hs Vs Pemetrexed ó Docetaxel PROFILE 1007 trial

95 Crizotinib SLP: 7.7 meses vs 3 meses (hazard ratio 0.49; P<0.001). Índice de respuesta 65% vs 20% (P<0.001). Mejoría en calidad de visa. Sin beneficio en SG ( P = 0.54). Eventos adversos: alteraciones visuales, trastornos gastro intestinales, elevación de transaminasas.

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98 NSCLC avanzado ALK positivo N: 343 1era línea Crizotinib 250mg c/12hs Vs Pemetrexed +CDDP PROFILE 1014 trial

99 Resultados SLP fue superior para el grupo de TKI 10,9 meses vs 7 meses, HR 0,45-P 0,001. Las tasas de respuesta objetiva fueron 74% vs 45% (P <0,001). La probabilidad de supervivencia a 1 año fue de 84% con crizotinib y 79% con quimioterapia. Los eventos adversos más comunes con crizotinib fueron trastornos de la visión, diarrea, náuseas y edema. Con quimioterapia fueron náuseas, fatiga, vómitos y disminución apetito. El crizotinib se asoció con una mayor reducción en los síntomas del cáncer de pulmón y mayor mejora en la calidad de vida.

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102 Crizotinib Basado en esta evidencia, NSCLC avanzado con rearreglo ALK deben recibir terapia de 1era línea con Crizotinib y en segunda línea (si no lo recibieron antes).

103 Más allá de Crizotinib A pesar de los beneficios de ALK TKI, los pacientes presentarán progresión neoplásica. Ceritinib y alectinib han demostrado beneficios en pacientes con NSCLC, ALK positivos.

104 Resistencia a Crizotinib Tiene respuestas del 60%. Resistencia primaria: 40% no responden: falsos ALK positivos translocaciones con re arreglos no funcionantes. Resistencia secundaria: mutaciones en el dominio kinasa de ALK (L1196M, C1156Y)

105 ALK TKI-2da generación Los beneficios de estos TKI incluyen respuestas intracraneales en pacientes con compromiso cerebral. Ceritinib puede ser recomendado para pacientes con NSCLC avanzado, ALK positivo que progresó o no toleró Crizotinib. Alectinib es otro ALK TKI de segunda generación, aprobado en Japón para todo NSCLC avanzado con rearreglo ALK. 2 estudios fase II han demostrado respuestas entre 45 y 50% con SLP 8.9 meses. Alectinib también fue efectivo para mtts cerebrales.

106 Alectinib ALEX trial estudio comparó Alectinib vs Crizotinib en 1era linea. Alectinib fue superior. 207 pacientes SLP: HR 0.34-P < SLP: no alcanzada luego de 20.3 meses vs 10.2 meses.

107 NSCLC avanzado ALK positivo N: 138 2da línea post -crizotinib Alectinib, TKI de ALK y RET (no inhibe ROS1 ni MET) Dosis: 600mg c/12hs

108 Respuesta: 50% Duración de respuesta: 11.2 meses SLP: 8.9 meses Repuesta en SNC: 8% Duración de respuesta en SNC: 10.3 meses

109 NSCLC avanzado ALK positivo N: 87 2da línea post -crizotinib Alectinib 600mg c/12hs

110 Resultados Respuesta 48% Respuesta en SNC: 75% RC:25% 50% RP Duración de respuesta: 11.1 meses. Eventos adversos: generalmente G1 y G2, constipación, fatiga, mialgia y edema periférico.

111 Estudio fase I 140 pacientes. Dosis escalada hasta 750mg. Dosis 400mg: Respuestas ~56%, en pacientes pre tratados con TKI. SLP 7 meses.

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114 Ceritinib ASCEND 1 trial. Estudio fase pacientes. 83 no tratados y 163 ya tratados previamente con ALK TKI. Dosis 750mg Respuestas: 72% vs 56% SLP: 17 meses vs 8.3 meses.

115 Ceritinib ASCEND 4 trial. Estudio fase III. NSCLC (ALK rearreglado) avanzado. 1era línea. Ceritinib vs Pemetrexed-Carbo o Pemetrexed-CDDP. 376 pacientes SLP 16.6 meses vs 8.1 meses (hazard ratio p< ). Eventos adversos: Diarrea (85%), náuseas (69%), vómitos (66%), elevación de transaminasas (60%).

116 Ceritinib ASCEND 5 trial. Estudio fase III. NSCLC (ALK rearreglado) avanzado. 2da línea. Ceritinib vs Pemetrexed o Docetaxel. 231 pacientes SLP 5.4 meses vs 1.6 meses (hazard ratio p ). Respuesta objetiva: 39% vs 7%

117 Nuevos ALK TKI

118 Algoritmo

119 Algoritmo

120 Conclusiones Es una enfermedad muy frecuente. Misión importante: lograr el cese absoluto de la actividad tabáquica. Quimioterapia logra pobres resultados. Terapias blanco, alguna mejoría (para algunos). El desarrollo en la investigación permitirá mejores resultados terapéuticos.

121 Linda frase... Doctors are men who prescribe medicines of which they know little, to cure disease of which they know less, in human beings of which they know nothing. Voltaire.

122 MUCHAS GRACIAS