Afatinib En cáncer CPNM avanzado o metastásico Informe de la CFT HOSPITAL REINA SOFÍA CÓRDOBA

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1 Afatinib En cáncer CPNM avanzado o metastásico Informe de la CFT HOSPITAL REINA SOFÍA CÓRDOBA 1.- Identificación del fármaco: Nombre Comercial: GIOTRIF 20 mg, 30 mg, 40 mg y 50 mg Presentaciones: Comprimidos 20 mg, 30 mg, 40 mg y 50 mg (E/28) Laboratorio: Boehringer Ingelheim Precio adquisición: Precio final= E/28 Grupo Terapéutico: L01XE13: Antineoplásicos inhibidores de la proteinquinasa 2.- Solicitud: Dr. Isidoro Barneto Aranda. UGC Oncología Médica. Fecha solicitud: 03 noviembre de Justificación y Resumen del informe: Actualmente, la primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR) se basa en tratamiento oral con inhibidores de la tirosín quinasa (TKIs) (erlotinib o gefitinib). Estos fármacos han demostrado superioridad frente a esquemas de quimioterapia basados en platino y taxanos. Alrededor del 90% de las mutaciones activadoras del EGFR son delecciones del exón 19 ó una mutación puntual del exón 21 (L858R). Se ha descrito que estas mutaciones son más frecuentes en pacientes sin antecedentes de tabaquismo, asiáticos, mujeres y pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma. 3.1 Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: Afatinib ha demostrado mayor eficacia en cuanto a y SG frente a la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico y mutaciones activadoras del EGFR. Los pacientes que tienen mayor beneficio en la SG son los que presentan delección del exón 19, con un aumento de la SG mayor de 12 frente a la quimioterapia. Los datos de seguridad de afatinib muestran un perfil tolerable, predecible y manejable, con efectos adversos de clase conocidos por los oncólogos. Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea, rash/acné, estomatitis/mucositis, paroniquia y sequedad de piel, todas ellas derivadas de los efectos del bloqueo del EGFR. Al tratarse de reacciones adversas dosis dependientes pueden manejarse fácilmente mediante reducción de dosis, o en caso necesario, interrupción del tratamiento, según se describe en ficha técnica. Afatinib es el primer y único inhibidor irreversible de la tirosin quinasa. Inhibe a todos los receptores de la familia ErbB (incluidos todos los homo y hereodímeros), lo que le permite un bloqueo más completo de las vías de señalización anómalas implicadas en el CPNM. Afatinib, a diferencia de erlotinib y gefitinib, no es inhibidor ni inductor del cit- P450, lo que permite su administración junto a un gran número de fármacos. El coste mensual de afatinib no es superior al de los TKIs disponibles. Los pacientes objeto del tratamiento son aquellos portadores de mutaciones de EGFR, por lo que se encuentran bien identificados en el centro. Por estos motivos la incorporación de afatinib en ningún caso supone un incremento del número de pacientes tratados con TKI Resumen del informe Afatinib ha demostrado en los ensayos LUX-LUNG 3 y LUX-LUNG 6 mayor eficacia en y SG frente a quimioterapia en pacientes con CPNM y mutaciones del EGRF. Sus resultados de eficacia global son similares a los de erlotinib, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas en las comparaciones indirectas ni en los metaanálisis publicados. 1

2 Los pacientes que tienen mayor beneficio en SG son los presentan la mutación del19: 12 más frente a quimioterapia. Al no disponer de datos de SG para erlotinib en este subgrupo no es posible hacer una comparación indirecta de erlotinib y afatinib en cuanto a SG para este subgrupo de pacientes. Previsiblemente pueden ser similares, ya que sí lo son en cuanto a, pero realmente no se dispone del dato de SG. Afatinib se empleó en pacientes con ECOG 0-1, y ha mostrado mayor toxicidad dérmica y digestiva que la quimioterapia. Un metaanálisis que incluyó un total de 12 ensayos clínicos concluyó que afatinib y erlotinib presentaron una mayor eficacia pero también mayor toxicidad comparado con gefitinib. Afatinib no supone un incremento de coste respecto a la terapia de referencia. Tampoco supone tratar más pacientes diferentes. El SF propone su inclusión para el tratamiento de pacientes con CPNM que presenten la delección del exón 19 del EGFR, y que tengan ECOG Farmacología Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS: afatinib en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico, con mutaciones activadoras del EGFR, no tratados previamente con un TKI. Mecanismo de acción. Afatinib es un inhibidor potente y selectivo de receptores de la familia ErbB. Se une covalentemente y bloquea de forma irreversible las vías de señalización de todos los homodímeros y heterodímeros formados por los miembros de la familia ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 y ErbB4. Las proteínas EGFR forman parte de la familia ErbB. Se ha comprobado que las células cancerosas con proteínas EGFR mutadas son especialmente sensibles al afatinib. La sobreexpresión del EGFR provoca un aumento de la proliferación celular, de la migración, de la angiogésis, de la invasión y la resistencia a la apoptosis. Posología, forma de preparación y administración. La dosis recomendada es de 40 mg una vez al día. No se deben ingerir alimentos al menos 3 horas antes y 1 hora después de tomar este medicamento. Se continuará el tratamiento con GIOTRIF hasta que la enfermedad progrese o hasta que el paciente ya no lo tolere más. Se puede considerar la posibilidad de aumentar progresivamente la dosis hasta un máximo de 50 mg/día en pacientes que toleren la dosis de 40 mg/día durante las primeras 3 semanas. No se debe aumentar la dosis en ningún paciente al que se le ha reducido previamente la dosis. La dosis diaria máxima es de 50 mg. Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se recomienda tratar a pacientes con una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B). Este medicamento no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child Pugh) por lo que no se recomienda el tratamiento en esta población de pacientes. Población pediátrica: no se recomienda tratar a niños o adolescentes con este medicamento. Farmacocinética. Absorción: la Cmax de afatinib se alcanza aproximadamente de 2 a 5 h después de la administración. La exposición sistémica a afatinib cuando se administra con una comida rica en grasas. Distribución: la unión in vitro de afatinib a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 95%. Biotransformación: las reacciones metabólicas mediadas por enzimas desempeñan un papel insignificante para afatinib in vivo. Eliminación: en el ser humano, afatinib se excreta principalmente por las heces. La semivida terminal de afatinib fue de aproximadamente 37 horas. 2

3 5.- Evaluación de la eficacia: Afatinib: El ensayo LUX-LING 3 compara la eficacia y seguridad de afatinib frente a quimioterapia en pacientes con CPNM y mutación del EGFR que no hayan recibido tratamiento. LUX-LUNG 3. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations. Sequist et al. J Clin Oncol Sept 20;31(27): Nº de pacientes: 345 pacientes - Diseño:, aleatorizado y abierto. - Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir afatinib 40 mg QD (hasta progresión o toxicidad inaceptable) o pemetrexed (500mg/m 2 ) seguido de cisplatino (75 mg/m 2 ) el día 1 de cada ciclo de 21 días (un máximo de 6 ciclos, o hasta progresión o toxicidad inaceptable). La asignación de tratamiento se estratificó en función de la raza y la mutación del EGFR (L858R, delección del exón 19 u otra). - Criterios de inclusión: Pacientes adultos ( 18 años) con esperanza de vida > 3 diagnosticados de CPNM estadío III y IV con histología predominante de adenocarcinoma y mutación del EGFR. ECOG Criterios de exclusión: Pacientes que hubieran recibido quimioterapia previa para el tratamiento del CPNM. Se permitía haber recibido quimioterapia neoadyuvante o adyuvante si habían pasado al menos 12 desde la última administración. Pacientes que hubiesen recibido tratamiento previo frente a EGFR. Pacientes sometidos a radioterapia o cirugía las cuatro semanas previas a la randomización. Metástasis cerebrales u otra neoplasia en los 5 años previos (salvo cáncer de piel no melanoma y cáncer de cérvix in situ). Presencia o historia de enfermedad cardiovascular como hipertensión no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva grado III NYHA, angina inestable o arritmia no controlada. Infarto de miocardio en los 6 previos a randomización. FEVI<50%. - Tipo de análisis: análisis de superioridad en la población por intención de tratar (ITT). - Variables principal: Supervivencia libre de progresión (). - Variables secundarias: respuesta objetiva, control de la enfermedad, supervivencia global (SG). El grado de respuesta se evaluó de acuerdo a los criterios RECIST v Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Supervivencia libre de progresión () (mediana) Afatinib N= ( ) Pemetrexed/Cisplatino N= ( ) Diferencia HR/OR (IC95%) ( ) P 0,0004 NNT Resultados por subgrupos - Mutación común del EGFR, mediana (IC95%) (N=204) 13.6 ( ) (N=104) 6.9 ( ) ( ) < Del 19, mediana (IC95%) (N=113) 13.7 ( ). (N=57) 5.6 ( ) ( ) < L858R, mediana (IC95%) Resultados secundarios Supervivencia global (SG) (N=91) 10.8 ( ) _ (N=47) 8.11 ( ) _ ( ) 0.78 ( ) p=0.19 Resultados por subgrupos - Del 19, mediana (IC95%) ( ) p= Tasa de respuesta (objetiva: RC+RP) IC 95% 56.1% ( ) 22.6% ( ) 33% ( ) 4.66 ( ) < (3-5) Control de la enfermedad, IC 95% 90% ( ) 80.9% ( ) 9.1% (1-17.3) 2.14 ( ) (6-101) Las características basales de la población incluida fueron comparables entre grupos de tratamiento. Los pacientes fueron en su mayoría mujeres (65%), no fumadores (68%) de acuerdo con el perfil de pacientes con mutaciones del EGFR, con enfermedad en estadío IV (89%) y mutaciones comunes (89%). El 26.4% de los pacientes eran de origen caucásico y la mediana de edad fue de 60 años (28-86). 3

4 Estos datos de eficacia han sido confirmados en un segundo ensayo clínico aleatorizado, LUX- LUNG 6, de diseño similar a LUX-LUNG 3 que comparaba afatinib frente a quimioterapia con gemcitabina/cisplatino en pacientes asiáticos. La en el grupo de afatinib fue 5.41 mayor a la del brazo comparador (11 frente a 5.6, HR=0.28, IC95% , p<0.0001). Los datos de SG de ambos estudios se han presentado recientemente en el último congreso de la American Society of Clinical Oncology (ASCO). El análisis combinado de ambos estudios muestra que los pacientes tratados con afatinib con CPNM avanzado y mutaciones frecuentes del EGFR, se benefician de un aumento en la SG de 3 en comparación con quimioterapia (27.3 frente a 24.3, HR=0.81, IC95% , p=0.037). Los pacientes que presentan mayor beneficio en SG son los que presentan la delección del exón 19 (31.4 frente a 18.4, HR=0.64, IC95% , p=0.0229). En ambos estudios y por separado, supone un aumento de más de 12 frente a la quimioterapia (33.3 frente a 21.1, HR=0.54, IC95% , p=0.015 en el estudio LUX-LUNG 3 y 31.4 frente a 18.4, HR=0.64 IC95% ,p= en el estudio LUX-LUNG 6). Erlotinib: A continuación se presentan los resultados del ensayo clínico EURTAC que comparaba la eficacia y seguridad de erlotinib frente a quimioterapia en pacientes con CPNM y mutación del EGFR. Rosell R et al. Erlotinib vs quimioterapia en pacientes con CPNM avanzado con mutaciones del EGFR (Estudio EURTAC) -Nº de pacientes: 173 -Diseño: Ensayo, aleatorizado, multicéntrico (España, Francia, Italia), abierto, controlado. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: erlotinib 150 mg/24h frente a doblete con platino (cisplatino 75mg/m2 d1/docetaxel 75mg/m2 d1, o cisplatino 75mg/m2 d1/gemcitabina 1250mg/m2 d1,8, o carboplatino AUC 6 d1/docetaxel 75mg/m2 d1, o carboplatino AUC 5 d1/gemcitabina 1000mg/ m2 d1,8) cada 3 semanas por 4 ciclos. A los pacientes se les ofreció el cross-over tras fallo al primer tratamiento: -Criterios de inclusión: hombres y mujeres > 18 años, con CPNM estadio IIIB ó IV confirmado histológicamente, que no hubieran recibido quimioterapia previa, salvo en adyuvancia o neoadyuvancia si había sido completada al menos 6 antes del estudio, con función hematológica, bioquímica y orgánica adecuada. Con mutación activadora de la tirosinakinasa del EGFR: deleción del exón 19 o mutación L858R del exón 21 del gen EGFR. Enfermedad medible o evaluable (criterio RECIST versión 1.0); performance status de 0 a 2. -Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o lactantes, neurotoxiciad motora o sensorial preexistente grado 2 de acuerdo con NCI-CTC, evidencia de compresión espinal, enfermedad cardiaca inestable, historial de desórdenes neurológicos o psiquiátricos, infección activa, úlcera péptica incontrolada, DM no controlada o cualquier otra contraindicación para el uso de corticoides, ASP/SGOT y/o ALT/SGPT >1.5 x ULN asociada a fosfatasa alcalina > 2.5 x ULN, quimioterapia previa para enfermedad metastásica, metástasis cerebrales no controladas. -Pérdidas: 1 paciente en el grupo control recibió quimioterapia antes de la randomización y fue excluido de la población ITT. -Tipo de análisis: por intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal: Supervivencia libre de progresión () (mediana) Erlotinib N= ( ) Doblete con platino N= ( ) Diferencia HR (IC95%) ( ) p < NNT (IC95%) Resultados por subgrupos - Del 19, mediana (IC95%) ( ) p< L858R, mediana (IC95%) ( ) p= Fumador actual (N=56) - Exfumador (N=34) - Nunca fumó (N=120) Resultados secundarios: Supervivenvcia global (SG) (mediana) HR= 0.56 ( ) HR=1.05 ( ) HR=0.24 ( ) -0.2 HR=1.04 ( ) p=0.87 Tasa de respuesta (objetiva: RC+RP) 58% 15% 43% (30 a 55)* <0,05 2 (2 a 3) El ensayo LUX-LUNG 3 muestra que afatinib proporciona un aumento de de 4.2 estadísticamente significativo respecto a quimioterapia en pacientes con CPNM y mutaciones del EGFR. El análisis combinado de los ensayos LUX-LUNG 3 y LUX-LUNG 6 ha demostrado que ésto se refleja en un aumento en SG estadísticamente significativo de 3 para 4

5 afatinib en comparación con quimioterapia. El subgrupo de pacientes con delección del exón 19 tiene un mayor beneficio tanto en (8.15 ) como en SG (12 ). El ensayo EURTAC demuestra que erlotinib proporciona, respecto a quimioterapia, un aumento en de 4.5. Esto no se refleja en aumento de SG probablemente debido al crossover en el tratamiento (los pacientes del grupo control pueden recibir erlotinib una vez que han progresado a la quimioterapia). El subgrupo de pacientes con delección de exón 19 experimentan un aumento en de 6.4 respecto a quimioterapia. No se dispone de resultados de SG en este subgrupo. Comparaciones indirectas: Para hacer una comparación indirecta en cuanto a entre afatinib y erlotinib en primera línea nos basamos en los resultados de los ensayos LUX-LUNG 3 y EURTAC. Estudio Diseño del estudio Variable principal Duración Tipo Pacientes Resultados LUX-LUNG 3 Afatinib frente a pemetrexed/ cisplatino 16.4 IIIB ó IV con mutación del EGFR, que no hubieran recibido quimioterapia previa. ECOG vs. 6.9 HR (IC95%)=0.58 ( ) p= EURTAC Erlotinib frente a doblete con platino 18.9 IIIB ó IV con mutación del EGFR, que no hubieran recibido quimioterapia previa. ECOG vs. 5.2 HR (IC95%)=0.37 ( ) p<0.001 COMPARACIÓN INDIRECTA PROPIA (Método Bucher, Calculadora Wells 2009) Comparación indirecta ajustada HR (IC 95%) p Afatinib vs Erlotinib 1.56 ( ) NS SG Para realizar la comparación indirecta de la SG entre afatinib y erlotinib utilizamos la SG de afatinib obtenida en el análisis combinado de los ensayos LUX-LUNG 3 y LUX-LUNG 6 publicado en el último congreso de la ASCO y los resultados de SG de erlotinib del ensayo EURTAC. El ensayo LUX-LUNG 6 es un ensayo de idéntico diseño a LUX-LUNG 3 que sólo incluyó pacientes asiáticos. Estudio Diseño del estudio Variable principal Duraci ón Tipo Pacientes Resultados LUX-LUNG 3 y 6 Afatinib frente a quimioterapia SG 16.4 IIIB ó IV con mutación del EGFR, que no hubieran recibido quimioterapia previa. ECOG vs HR (IC95%)=0.81 ( ) p=0.037 EURTAC Erlotinib frente a doblete con platino SG 18.9 IIIB ó IV con mutación del EGFR, que no hubieran recibido quimioterapia previa. ECOG vs HR (IC95%)=1.04 ( ) p=0.87 COMPARACIÓN INDIRECTA PROPIA (Método Bucher, Calculadora Wells 2009) Comparación indirecta ajustada HR (IC 95%) p Afatinib vs Erlotinib 0.78 ( ) NS 5

6 en el subgrupo de pacientes con delección del exón 19 Estudio Diseño del estudio Variable principal Duraci ón Tipo Pacientes Resultados LUX-LUNG 3 Afatinib frente a quimioterapia 16.4 IIIB ó IV y delección del exón 19 del EGFR, que no hubieran recibido quimioterapia previa. ECOG vs. 5.6 HR (IC95%)=0.28 ( ) p< EURTAC Erlotinib frente a doblete con platino 18.9 IIIB ó IV y delección del exón 19 del EGFR, que no hubieran recibido quimioterapia previa. ECOG vs. 4.6 HR (IC95%)=0.3 ( ) p< COMPARACIÓN INDIRECTA PROPIA (Método Bucher, Calculadora Wells 2009) Comparación indirecta ajustada HR (IC 95%) p Afatinib vs Erlotinib 0.93 ( ) NS No es posible hacer una comparación indirecta de la SG entre afatinib y erlotinib en el subgrupo de pacientes con delección del exón 19 porque no tenemos resultados de SG de erlotinib en este subgrupo. Las comparaciones indirectas no muestran diferencias en ni SG entre afatinib y erlotinib en el global de pacientes y tampoco en el subgrupo de pacientes con delección del exón 19. Metaanálisis publicados: Haaland, 2014 Este metaanálisis compara los diferentes TKIs (erlotinib, gefitinib y afatinib) en el tratamiento del CPNM con mutaciones del EGFR. Incluye 11 ensayos clínicos y concluye que estos fármacos han demostrado superioridad en cuanto a frente a quimioterapia, sin demostrar diferencias estadísticamente significativas entre ellos. Liang, 2014 Comparación de la eficacia y seguridad de 4 TKIs (afatinib, gefitinib, erlotinib e icotinib este último sólo comercializado en China) en pacientes con CPNM y mutaciones del EGFR. El estudio incluye un total de 12 ensayos clínicos con 1821 pacientes y concluye que afatinib y erlotinib presentan una mayor eficacia pero también mayor toxicidad comparado con gefitinib e icotinib. 6.- Evaluación de la seguridad Afatinib El 49% de los pacientes en el grupo de afatinib experimentaron reacciones adversas grado 3 y el 48% en el grupo de quimioterapia. Los efectos adversos más frecuentes en el grupo de afatinib fueron diarrea, rash, sequedad e irritación de piel y mucosas y pérdida de apetito. En el grupo de quimioterapia los efectos adversos más frecuentes fueron pérdida de apetito, fatiga, náuseas/vómitos y mielosupresión. El 8% de los pacientes discontinuaron el tratamiento debido a efectos adversos en el grupo de afatinib y el 12% en el grupo de quimioterapia. De los efectos adversos más frecuentes de afatinib sólo la diarrea y paroniquia llevaron a la discontinuación del tratamiento. En 3 pacientes (1%) se produjeron síntomas de enfermedad pulmonar intersticial potencialmente relacionados con el tratamiento con afatinib. Hubo cuatro muertes en el grupo de afatinib potencialmente relacionadas con el tratamiento (dos descompensaciones respiratorias, un caso de sepsis y uno desconocido). No hubo reacciones adversas fatales en el brazo de quimioterapia. 6

7 LUX-LUNG 3. Reacciones adversas grado 3 Efecto adverso (%) Afatinib Quimioterapia Diarrea Rash/acné Estomatitis/mucositis Paroniquia Sequedad de piel Disminución del apetito Prurito Náuseas Fatiga Vómitos Epistaxis Anemia Leucopenia Neutropenia Erlotinib En el ensayo EURTAC, los efectos adversos más frecuentes de grado 3 fueron fueron rash (13%) y diarrea (5%). 7.- Evaluación del coste 7.1 Coste tratamiento. Coste incremental Afatinib 40 mg Erlotinib 150 mg /unidad /unidad Coste/mes Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia 0 Terapia de referencia Afatinib no supone un incremento de coste respecto a la terapia de referecia. 7.3 Estimación del número de pacientes candidatos al tratamiento en el hospital En nuestro hospital, el porcentaje de pacientes con mutaciones del EGFR sobre el total de diagnósticos de CPNM es del 18%. Se trata de una base de datos muy seleccionada. En las bases de datos nacionales oscila 12 y el 15%. Sobre el total de pacientes con CPNM avanzado, los que presentan mutación del EGFR serían pacientes/año. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. EFICACIA Afatinib ha demostrado resultados de eficacia (en cuanto a y SG) similares a erlotinib en el tratamiento de pacientes con CPNM con mutaciones del EGFR. Los resultados de las comparaciones indirectas de y SG que no existen diferencias estadísticamente significativas entre ambos tratamientos. Los metaanálisis publicados tampoco encuentran diferencias significativas entre erlotinib y afatinib en ni SG. Afatinib ha demostrado en el ensayo LUX-LUNG 3 un aumento de más de 12 de SG en pacientes con delección del exón 19. Al no disponer de datos de SG para erlotinib en este subgrupo no es posible hacer una comparación indirecta de erlotinib y afatinib en cuanto a SG. SEGURIDAD Afatinib presenta mayor porcentaje de diarrea, rash, mucositis, paroniquia y sequedad de piel que erlotinib. Se registraron 3 muertes potencialmente relacionadas con el tratamiento con afatinib por lo que es necesaria una estreecha monitorización de sus reacciones adversas. COSTE 7

8 Afatinib no supone un incremento de coste respecto a la terapia de referecia. 8.- Bibliografía. Lecia V. Sequist, James Chih-Hsin Yang, Nobuyuki Yamamoto, Kenneth O'Byrne, Vera Hirsh, Tony Mok et al. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations. J Clin Oncol. Sep 20, 2013: ; DOI: /JCO Yi-Long Wu, Caicun Zhou, Cheng-Ping Hu, Jifeng Feng, Shun Lu, Yunchao Huang et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an openlabel, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 2, February 2014, Pages DOI: /S (13) L. Sequist, Y. Wu, M. Schuler, K. O'Byrne, M. Sebastian, S. Popat, et al. Overall Survival (OS) With Afatinib Versus Chemotherapy in Patients (Pts) With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring Common (Del19/L858R) Epidermal Growth Factor Receptor Mutations (EGFR Mut): Results of LUX-Lung 3 (LL3) and LUX-Lung 6 (LL6): Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, Volume 90, Issue 5, Supplement, 15 November 2014, Pages S5-S6. DOI: /j.ijrobp Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E et al.; Spanish Lung Cancer Group in collaboration with Groupe Français de Pneumo-Cancérologie and Associazione Italiana Oncologia Toracica. Erlotinib versus standard chemotherapy as firstline treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol Mar;13(3): Giotrif (afatinib). Ficha técnica. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMA). Disponible: Product_Information/hum an/002280/wc pdf Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. 18/04/2012. ERLOTINIB en cáncer de pulmón no microcítico EGFR M+. Fausto Petrelli, Karen Borgonovo, Mary Cabiddu, Sandro Barni. Efficacy of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutated Non Small-Cell Lung Cancer: A Meta- Analysis of 13 Randomized Trials. Clinical Lung Cancer, Volume 13, Issue 2, March 2012, Pages DOI: /j.cllc Haaland, Benjamin; Tan, Pui San; de Castro, Gilberto Jr; Lopes, Gilberto. Meta-Analysis of First-Line Therapies in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring EGFR-Activating Mutations. J Thorac Oncol. 2014;9: DOI: /JTO