Experiencia clínica con Tarceva (Erlotinib)

Transcripción

1 Experiencia clínica con Tarceva (Erlotinib) Ensayos fase I en monoterapia Tolerancia Tarceva fue bien tolerado a dosis de hasta 200 mg/día. Un estudio pivotal, fase I, de escalada de dosis de Tarceva fue llevado a cabo en pacientes con tumores malignos sólidos, refractarios a la terapia convencional. 86 Se reclutaron 40 pacientes y fueron incluidos en esquemas de escalada de dosis desde el tratamiento intermitente con 25 mg/día hasta el tratamiento diario con 200 mg/día. Tarceva fue bien tolerado a dosis hasta 200 mg/día (Tabla 4). Tabla 4. Tolerancia de Tarceva en la investigación pivotal fase I de búsqueda de dosis Dosis Nº de Número de pacientes con cada de pacientes acontecimiento, según su intensidad: Tarceva leve, moderado "grado 1/2" (mg) (o severo, grado "3/4")* Mucositis Diarrea Hiperbilirrubinemia Rash Cefalea 25** 3 1 (0) 3 (0) 50** 3 2 (0) 1 (0) 100** 3 1 (0) 2 (0) 50** 5 4 (0) 1 (0) 100** 4 1 (0) 1 (0) 2 (0) 1 (0) 150** 7 2 (0) 6 (0) 1 (0) 2 (0) 200** 6 4 (2) 2 (0) 5 (0) 2 (0) 200*** 3 1 (0) 0 (0) 2 (0) 150**** 15 0 (1) 6 (0) 1 (0) 7 (0) 1 (0) *National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (versión 1). **Tratamiento intermitente: una vez al día durante 3 días, cada semana, durante 3 semanas, repetido cada 4 semanas. **Tratamiento: una vez al día, durante 3 semanas, cada 4 semanas. ***Tratamiento dos veces al día: 2x100 mg. ****Tratamiento continuo. (Reproducido con permiso de la American Society of Clinical Oncology de Hidalgo, 2001). 86 La diarrea y el rash fueron los acontecimientos más repetidos, y su incidencia e intensidad estaban aparentemente relacionadas, tanto con la dosis, como con el esquema de tratamiento con Tarceva. La mucositis, hiperbilirrubinemia y 39

2 cefalea fueron también frecuentes, aunque generalmente de intensidad leve o moderada, sin que pareciesen estar relacionados con la dosis o la pauta de tratamiento. Investigaciones oftalmológicas en 16 pacientes que recibieron de manera ininterrumpida dosis diarias de 150 mg de Tarceva no mostraron efectos sobre la córnea que pudieran ser atribuidos al tratamiento. Evaluación de dosis y dosis máxima tolerada (DMT) La dosis máxima tolerada (DMT) para Tarceva en la clínica fue determinada después de analizar los datos de tolerancia. 86 La tolerancia fue evaluada antes de realizar cada aumento de dosis, de manera que, si alguno de los pacientes experimentaba una toxicidad limitante de dosis (TLD), definida como cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de grado 3 ó 4, según los criterios de toxicidad común del National Cancer Institute (versión 1.0), tres nuevos pacientes serían reclutados a recibir esa misma dosis y esquema. La DMT fue definida como el mayor nivel de dosis al cual menos de dos de los seis nuevos pacientes tratados experimentaran una TLD. El tratamiento se inició con una dosis de 25 mg/día y se incrementó hasta los 200 mg/día. Los TLDs a 200 mg/día incluyeron diarreas grados 3 y 4 y rash grado 2. A pesar de que los casos de rash fueron catalogados como de moderada intensidad, algunos pacientes lo consideraron intolerable, por criterios cosméticos, y fueron, por lo tanto, señalados como limitantes de dosis. En consecuencia, la dosis fue reducida a 150 mg/día y, dado que la incidencia y la intensidad de los acontecimientos tóxicos a esta concentración fueron consideradas tolerables y manejables en un tratamiento prolongado, esta definió la DMT. Actividad antitumoral Un paciente con carcinoma de células renales logró una respuesta completa de una metástasis pulmonar, un nódulo retroperitoneal y un nódulo paratraqueal. El tumor primario fue tratado con cirugía, después de la cual, el paciente continuó recibiendo terapia y no tuvo evidencia de enfermedad durante 20 meses desde su entrada en el estudio. Un segundo paciente, con cáncer colorrectal, alcanzó una reducción del 30% en una metástasis hepática medible, que duró durante más de 11 meses. Dos 40

3 pacientes más con cáncer colorrectal y sendos pacientes con CPCNP, carcinoma de próstata, cérvix, o cabeza y cuello, todos ellos habiendo experimentado un crecimiento progresivo del tumor antes de su entrada en el estudio, obtuvieron la estabilización de su enfermedad durante, al menos, 5 meses. Ensayos fase I en combinación Moduladores de la actividad CYP3A4 Tomando en cuenta los estudios preclínicos que habían indicado que Tarceva es metabolizado principalmente por el CYP3A4, se desarrollaron estudios fase I en individuos sanos con la finalidad de dilucidar si la administración concomitante del fármaco con inductores o inhibidores de CYP3A4 pudiera modificar 87, 88 los parámetros farmacocinéticos de Tarceva. La administración concomitante de agentes inductores de la actividad de CYP3A4, como la rifampicina (600 mg), disminuyó la exposición (AUC) de 150 mg de Tarceva en, aproximadamente, un 70%. No hubo variación de la Cmáx, y la menor exposición de Tarceva fue debida al aumento en casi un 200% del aclaramiento y a una reducción de la T1/2 de 8,6 a 6,1 horas. 87 La administración concomitante de agentes inhibidores de la actividad CYP3A4, como el ketoconazol (200 mg), aumentó la exposición (AUC) de 100 mg de Tarceva en, aproximadamente, un 90%. No hubo efecto alguno sobre la T1/2, mientras que la mayor exposición estuvo mediada por una elevación de un 102% en la Cmáx y un 35% de disminución del aclaramiento. 88 Estos estudios advirtieron que pueda ser necesario ajustar la dosis si Tarceva se administra de forma concomitante con agentes moduladores de la actividad CYP3A4. Combinación con otros fármacos antineoplásicos La combinación de Tarceva con agentes antineoplásicos con mecanismos de acción distintos, como inhibidores del huso mitótico, agentes que dañan el ADN o inhibidores de topoisomerasas, puede incrementar la eficacia y reducir el des- 41

4 arrollo de resistencias. Los datos preclínicos obtenidos con estas combinaciones mostraron efectos aditivos, sin mayor toxicidad. Se diseñó un ensayo fase I con el objetivo de investigar el efecto de Tarceva en combinación con la temozolamida, un agente alquilante, en pacientes con glioma maligno (en que la forma mutada EGFRvIII está expresada en el 40% de los casos). 89 A los pacientes con glioma se les suele prescribir antiepilépticos inductores enzimáticos y estos aparentemente reducen la exposición a Tarceva. Por este motivo, este estudio investigó la DMT de Tarceva como agente único y combinado con temozolamida, con o sin antiepilépticos inductores enzimáticos. Las dosis de Tarceva se fueron incrementando a razón de 50 mg/día hasta una dosis máxima de 500 mg/día, mientras que la temozolamida se administró a una dosis fija de 200 mg/m 2. Entre los 49 pacientes evaluables, hubo ocho respondedores, de los cuales seis habían recibido únicamente Tarceva. La toxicidad más habitual fue un leve o moderado rash, aunque no se alcanzó la DMT. No se produjo ninguna interacción farmacocinética entre Tarceva y la temozolamida. Según estos resultados, la dosis recomendada de Tarceva era 200 mg/día, si no se administraban antiepilépticos, y 500 mg/día cuando los pacientes eran tratados, además, con antiepilépticos inductores enzimáticos. Existen resultados preliminares de estudios fase Ib, en los que se investigaron las combinaciones de Tarceva con docetaxel, paclitaxel/carboplatino, gemcitabina/cisplatino, Xeloda/docetaxel, Xeloda/oxaliplatino y FOLFOX4 (5- fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino). La combinación de Tarceva con docetaxel exhibió una actividad antitumoral prometedora en tumores sólidos fuertemente pretratados, evaluándose respuestas o estabilizaciones de la enfermedad (> 7 meses) en siete de los 25 pacientes evaluables. 90 La combinación de Tarceva con las dosis habituales de paclitaxel y carboplatino fue explorada en 17 pacientes con tumores sólidos avanzados. 91 Cuatro pacientes presentaron respuestas parciales de 3-10 meses de duración, tres manifestaron respuestas menores, de 2-9 semanas, y cinco mantuvieron su enfermedad estable durante 3 y 9 meses. 42

5 Un estudio que analizaba la actividad de Tarceva en combinación con gemcitabina y cisplatino reclutó 18 pacientes, de los que uno mostró una respuesta parcial y 15 tuvieron enfermedad estable. 92 En pacientes de cáncer de mama metastásico tratados con la combinación de Tarceva, Xeloda y docetaxel, las mejores respuestas tumorales al tratamiento fueron respuestas completas (dos pacientes), respuestas parciales (12 pacientes) y estabilidades de la enfermedad (siete pacientes). 93 La combinación de Tarceva con Xeloda y oxaliplatino también demostró actividad antitumoral en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. 94 En este ensayo clínico se evaluaron respuestas parciales y enfermedades estables en 2 y 8 pacientes, respectivamente. De los 27 pacientes evaluables en un ensayo que estudiaba la adición de Tarceva al régimen FOLFOX4 en el tratamiento de tumores sólidos, a cinco, 15 y siete pacientes se les asignaron respuestas parciales, enfermedades estables y progresiones de la enfermedad, respectivamente. 95 En todos estos estudios no se observaron interacciones farmacocinéticas significativas y la tolerancia fue aceptable, con escasos indicios de exacerbación de las toxicidades asociadas a los agentes individuales. En la actualidad, se están llevando a cabo estudios de fases iniciales, que investigan del empleo de Tarceva en combinación con agentes como Xeloda, cisplatino, 5-fluorouracilo/leucovorina/oxaliplatino, vinorelbina, radioterapia y otros. 96 Ensayos fase II en monoterapia Evaluación clínica fase II de Tarceva (Erlotinib) 150 mg en monoterapia en CPCNP avanzado, refractario, positivo para HER1/EGFR 97 Justificación y objetivos: la quimioterapia basada en platino se emplea de manera rutinaria en el tratamiento del CPCNP, pudiendo producir respuestas en alrededor del 35% de los pacientes, quienes pueden esperar una SLP de entre 3 y 4 meses. Los pacientes que manifiestan una recidiva o que no han respondido a la quimioterapia basada en platino inicial pueden responder a HER1/EGFR 43

6 TIKs, porque los mecanismos de acción de las dos clases de fármacos son independientes. Los datos preclínicos en modelos de xenoinjertos de CPCNP humano sugerían que Tarceva podía ser eficaz en pacientes cuyos tumores presentaran HER1/EGFR desregulado. Por estas razones, el objetivo primario de este estudio fue determinar la tasa de respuesta tumoral objetiva en estos pacientes. Los objetivos secundarios fueron determinar la tasa de estabilizaciones de la enfermedad, la duración de las respuestas, el período SLP, la supervivencia global y la supervivencia a 1 año, así como la seguridad y tolerancia de 150 mg de Tarceva en este tipo de pacientes. Diseño del estudio: se trató de un estudio fase II, abierto, en monoterapia, en el que pacientes que hubieran fracasado a una terapia previa eran tratados con 150 mg/día de Tarceva, durante 52 semanas, o hasta deterioro clínico o progresión. Para poder ser elegibles para la participación en el ensayo clínico, los pacientes debían cumplir los siguientes criterios fundamentales: edad 18 años CPCNP confirmado expresión de HER1/EGFR en 10% de las células tumorales enfermedad en estadio IIIB incurable o IV o enfermedad recurrente (M1) enfermedad en progresión o recidiva tras fracaso a una quimioterapia basada en platino enfermedad medible en dos dimensiones ECOG PS de 0-2 adecuada función orgánica y de médula ósea firma de consentimiento informado Características de los pacientes y de la enfermedad (Tabla 5): se reclutaron 57 pacientes en el estudio, de los que 34 (60%) eran mujeres. La mediana de edad fue de 62 años (en un rango entre 31 y 83 años) y 50 pacientes (88%) 44

7 presentaban un ECOG PS de 0 o 1. La mayoría de los pacientes (48; 84%) tenían CPCNP en estadio IV y el 56% de los tumores estaban intensamente teñidos para HER1/EGFR. Todos los pacientes habían recibido quimioterapia previa, 51 (89%) habían sido sometidos, además, a cirugía, 42 (74%) habían recibido radioterapia y cinco (9%) habían sido tratados con terapia hormonal/inmunológica. De todos ellos, 47 pacientes (83%) habían recibido dos o más regímenes previos de quimioterapia y, en el momento de la inclusión, 16 (28%) habían sido diagnosticados hacía entre 6 y 12 meses, y en 36 (63%) habían transcurrido más de 12 meses desde el diagnóstico. Tabla 5. Características de los pacientes y de la enfermedad CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES Nº de pacientes (%) Nº de pacientes 57 Hombres/mujeres 34/23 Mediana de edad (rango) 62 (31 83) PS 0 6 (11) 1 44 (77) 2 7 (12) Estadio IIIB 9 (16) IV 48 (84) Expresión HER1/EGFR Fuerte 32 (56.1) Media 19 (33.3) Débil 6 (10.5) CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD Nº de pacientes (%) Terapia anterior Quimioterapia 57 (100) Cirugía 51 (89.4) Radioterapia 42 (73.7) Terapia hormonal/inmunológica 5 (8.7) Nº. de regímenes previos de quimioterapia 1 10 (17.5) 2 24 (42.1) 3 23 (40.4) Tiempo desde el diagnóstico inicial <6 meses 5 (8.8) 6-12 meses 16 (28.1) >12 meses 36 (63.2) Pérez-Soler R, et al. Lung Cancer 2003;41(Suppl. 2):S246 (Abs. P-611) 45

8 Efectos antitumorales: siete de los 57 pacientes (12%) respondieron al tratamiento. Dos pacientes presentaron una respuesta completa, de entre 18 y 80 semanas de duración, y cinco casos fueron evaluados como respuestas parciales, de entre 12 y 56 semanas de duración. Además, 22 pacientes más (39%) estabilizaron su enfermedad. La mediana de supervivencia fue de 8,4 meses y el 40% de los pacientes todavía estaba vivo transcurridos 12 meses (Figura 8). Los datos fueron considerados muy esperanzadores, dada la naturaleza fuertemente pretratada de la población de estudio. Figura 8. Supervivencia global en el ensayo fase II de Tarceva en CPCNP avanzado, en progresión tras tratamiento quimioterápico. (Reproducido con permiso de la American Society of Clinical Oncology de Pérez-Soler, 2004) 97 Función de distribución de la supervivencia Media = 8.4 meses IC 95% = meses 40% sobreviven tras 12 meses 9 pacientes permanecen vivos tras un seguimiento > 18 meses Meses 30 El tipo de tratamiento previo y el número de esquemas recibidos no tuvieron demasiado efecto sobre la tasa de respuesta global. La tasa de respuesta fue del 51% en la población completa, del 49% en los pacientes que habían recibido dos o más regímenes de tratamiento previamente y del 48% en aquellos que habían recibido terapias previas basadas en platino o taxanos. El análisis multivariante de los factores pronóstico mostró que la supervivencia estaba influida por el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la inclusión en el ensayo y por el PS. Aquellos pacientes diagnosticados hacía más de 12 meses antes de la inclusión en el ensayo tenían un menor riesgo de fallecimiento (hazard ratio [HR] 0,35; P = 0,0007), al igual que los pacientes que tenían un PS de 0 (HR 1,92, p=0,045). Otros factores pronóstico típicos, como el estadio de la enfermedad, la edad, la expresión de HER1/EGFR y el tiempo transcurrido 46

9 desde la última quimioterapia, tuvieron una escasa influencia en la tasa de supervivencia. Tolerancia: la tolerancia de 150 mg/día de Tarceva fue buena en la población estudiada. Un rash fue descrito en 38 pacientes (67%) y fue, generalmente, de intensidad leve o moderada (un caso se clasificó como grado 3). Se observaron casos de diarrea en 32 pacientes (56%), generalmente de intensidad leve o moderada (un caso fue clasificado como grado 3). Del resto de acontecimientos adversos, hubo 20 pacientes con sequedad cutánea (35%), 20 pacientes (35%) con prurito, 16 (28%) con fatiga y 14 (25%) con náuseas. Un caso de sequedad cutánea y dos casos de prurito y de fatiga fueron considerados como de grado 3. De todos los pacientes, tres abandonaron el estudio por motivos de toxicidad y dos más requirieron reducción de dosis. Rash y supervivencia: los siete pacientes que presentaron respuesta completa o parcial desarrollaron un rash, al igual que los 22 pacientes (95%) con estabilización de la enfermedad. Por el contrario, en aquellos individuos cuya enfermedad progresó sin ningún tipo de respuesta, sólo el 54% (15/28) sufrieron un rash. Se llevaron a cabo análisis adicionales de la relación entre el desarrollo de un rash y la supervivencia (Figura 9). En los pacientes sin rash (n=14) la supervivencia fue de 1,5 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1-2,2), mientras que en aquellos que presentaron un rash leve, grado 1 (n=26), la mediana de supervivencia fue de 8,5 meses (IC 95%, 4,8-14,8, p<0,0001 vs no rash) y en los pacientes que desarrollaron un rash moderado o severo, de grado 3 o 4 En los pacientes que desarrollaron un rash de grado 3 o 4, la mediana de supervivencia fue de 19,6 meses Distribución de la función de supervivencia Sin rash (n=14) Mediana de supervivencia (95% CI) Sin rash 1.5 (1-2.2) Grado ( ) p<0.0001* Grado 2/ ( ) p<0.0001* *vs no rash Tiempo (meses) Grado 1 (n=26) Grado 2/3 (n=17) Figura 9. Supervivencia según grado de rash 97 47

10 (n=17), la mediana de supervivencia fue de 19,6 meses (IC 95%, 10,8 a 22,1, p<0,0001 vs no rash). Resumen de los ensayos fase II en monoterapia Tarceva demostró una clara actividad antitumoral en los ensayos clínicos fase II en pacientes con CPCNP, fuertemente pretratados, así como en otros tumores sólidos. Tarceva demostró una clara actividad antitumoral en los ensayos clínicos fase II en pacientes con CPCNP, fuertemente pretratados, así como en otros tumores sólidos. En una proporción de los pacientes incluidos en los ensayos se observaron respuestas al tratamiento y estabilizaciones de la enfermedad, y las tasas de supervivencia fueron favorables, perfectamente equiparables a las quimioterapias establecidas con agente único, empleadas como tratamientos de segunda y tercera 97, 98 línea. Tarceva fue bien tolerado, y los acontecimientos más habituales fueron un rash y diarrea, de intensidad leve a moderada en ambos casos. Las toxicidades de grado 3/4 fueron poco frecuentes a la dosis de 150 mg/día y nunca aparecieron en más del 10% de los pacientes en ninguno de los ensayos. Otros acontecimientos menos corrientes fueron casos leves de náuseas, fatiga, cefalea y vómitos. Los datos del programa fase II indicaron una correlación entre el desarrollo y la intensidad de un rash y la probabilidad de obtener una respuesta, y la duración de la supervivencia (Figura 10). En los ensayos claves, entre el 75% y el 82% de todos los pacientes experimentaron un rash, que solía aparecer a los 7 y 10 días desde el inicio del tratamiento con Tarceva. Así, la incidencia del rash parece estar relacionada con la exposición a Tarceva y el grado del rash se correlaciona tanto con la respuesta a Tarceva, como con la duración de la supervivencia. 99 Todavía no está claro si las diferencias encontradas entre pacientes, en lo que concierne a la incidencia e intensidad del rash en respuesta a Tarceva son resultado de una variabilidad farmacocinética o una heterogeneidad farmacogenética. Quedaría comprobar si el aumento de la dosis de Tarceva tuviera la capacidad de inducir un rash de intensidad moderada y su eficacia asociada beneficiara a todos los pacientes. La alternativa sería que el incremento de la dosis en algunos pacientes se tradujera en una mayor toxicidad, pero no ocasionara respuesta, ni prolongara la supervivencia. 48

11 Función de distribución de la supervivencia Sin rash (n=44) Grado 2/3/4 (n=95) Grado 1 (n=67) Supervivencia Media Grado (IC 95%) (días) Sin rash 103 (64-140) Grado ( ) p=0.0001* Grado 2/3/4 266 ( ) p=0.0001* *vs sin rash Supervivencia (días) Figura 10. Relación entre el grado de rash y la supervivencia en el programa fase II de Tarceva 99 Dados los claros efectos antitumorales y el buen perfil de tolerancia demostrados en los estudios fase II, se juzgó justificado continuar la investigación de los efectos clínicos de Tarceva en el marco de un programa fase III. Ensayos comparativos aleatorizados (fase III) Se han completado tres estudios fase III, comparativos, aleatorizados, con Tarceva en pacientes con CPCNP avanzado. Uno de los estudios evaluó el empleo de Tarceva en monoterapia tras el fracaso a una quimioterapia de primera o de segunda línea. 100 Los otros dos estudios evaluaron el efecto de Tarceva 98, 101 como tratamiento de primera línea en combinación con quimioterapia. Tarceva (Erlotinib) como monoterapia de segunda o tercera línea para el tratamiento del CPCNP BR.21: un estudio aleatorizado controlado con placebo de Tarceva (Erlotinib) en pacientes con CPCNP incurable que han fracasado a una terapia estándar para enfermedad avanzada o 74, 100, 102 metastásica Justificación y objetivos: el uso de terapias basadas en platino para el tratamiento en primera línea del CPCNP puede desarrollar resistencias, justifican el empleo de terapias eficaces no basadas en platino como estrategia de segunda línea (Tabla 6). El estudio fase II en CPCNP refractario mostró que Tarceva era 49

12 bien tolerado y activo en monoterapia de segunda línea en estos pacientes, con una tasa de respuesta global del 12% y una estabilización de la enfermedad del 39%. 97 Este grado de actividad fue un resultado alentador, dado que más del 80% de los pacientes habían recibido dos o más regímenes de quimioterapia antes de su inclusión en el estudio. Tabla 6. Objetivos del estudio 100 Principal Supervivencia global Se determinó el estado de la supervivencia cada 4 semanas durante el tiempo que el paciente estaba en el estudio; y posteriormente cada 12 semanas hasta el fallecimiento. Secundarios Supervivencia libre Progresión de la enfermedad de enfermedad o fallecimiento. Respuesta tumoral Criterios RECIST: al menos una lesión medible y al menos una evaluación Duración de la respuesta del tumor posterior al basal, o progresión temprana documentada. Mejora de los síntomas Prolongación del tiempo hasta el deterioro en tos, disnea y dolor. Al igual que ocurre en otros carcinomas, la presencia de rash durante el tratamiento con Tarceva estaba correlacionada con la tasa de respuesta y la supervivencia, mientras que una sobreexpresión de HER1/EGFR patente en el tumor 97, 103 diana no parecía tener ninguna incidencia sobre los resultados. se diseñó el estudio fase III (BR.21) para evaluar el efecto de Tarceva como monoterapia de segunda o tercera línea en pacientes con CPCNP Como siguiente paso lógico en el desarrollo del fármaco tras el programa fase II, se diseñó el estudio fase III (BR.21) para evaluar el efecto de Tarceva como monoterapia de segunda o tercera línea en pacientes con CPCNP recidivado tras uno o dos regímenes de tratamiento previos, sin que fuera condición necesaria la expresión de HER1/EGFR en los tumores. 50

13 El objetivo primario del estudio fue establecer si Tarceva es capaz de prolongar la supervivencia global en este grupo de pacientes. Los objetivos secundarios fueron tasa de respuesta, duración de la respuesta, tasa de enfermedad estable, tiempo hasta progresión de la enfermedad, beneficio en los síntomas y parámetros de calidad de vida relacionados con la salud. Diseño del estudio: se trató de un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, dirigido por el National Cancer Institute del Canada Clinical Trials Group. Para poder ser elegibles para la participación en el ensayo clínico, los pacientes debían cumplir los siguientes criterios fundamentales: edad 18 años CPCNP confirmado (estadio IIIB o IV) PS 0, 1, ó 3 haber recibido uno o dos regímenes de quimioterapia previos, uno de los cuales debía ser una terapia de combinación (salvo en el caso de pacientes ancianos) no haber recibido tratamiento precio con inhibidores HER1/EGFR La aleatorización al tratamiento se estratificó según el centro, el PS, la respuesta previa a la quimioterapia (respuesta completa y respuesta parcial frente a enfermedad estable y frente a enfermedad en progresión), número de regímenes de tratamiento previos y si el paciente había sido tratado o no con platino. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir Tarceva (150 mg/día) o placebo, hasta deterioro físico o progresión de la enfermedad. El estudio fue diseñado con un poder estadístico capaz de detectar una diferencia del 33% en el beneficio de supervivencia, a un nivel del 90%. El análisis primario fue un test log rank estratificado, que asumía los factores de estratificación previos a la aleatorización y el estatus HER1/EGFR (Figura 11). 51

14 Diseño Figura 11. Estudio BR Estratificado por: Centro PS 0/1 vs 2/3 Respuesta a tto. Previo RC/RP:EE:PE Regímenes previos 1 vs 2 Tratamiento previo platino Si vs no R A N D O M I Z A C I Ó N Erlotinib* 150 mg diario Placebo 150 mg diario *2:1 Randomización el tratamiento con Tarceva logró prolongar la supervivencia global Características de los pacientes y de la enfermedad: se reclutaron pacientes en 82 centros de 17 países (Tabla 7). Entre agosto de 2001 y enero de 2003, un total de 731 pacientes fueron incluidos en el estudio. Las características demográficas de los pacientes al ser incluidos en los dos grupos de tratamiento estaban correctamente distribuidas. La mediana de edad fue de 61,4 años, y aproximadamente dos tercios de los pacientes fueron varones. 67% presentaban un PS de 0 o 1; alrededor de un cuarto, PS2 y el restante 9% tenía PS 3. La mitad había recibido sólo un régimen de tratamiento previo; el 93% en el grupo de Tarceva y el 92% en el grupo de placebo había recibido una terapia basada en platino y el 36% y el 37% de cada uno de los grupos, había recibido taxanos previamente. La mejor respuesta a la quimioterapia anterior fue respuesta completa/parcial en el 40%, enfermedad estable en el 39% y el 40%, respectivamente, y progresión de enfermedad en el 74, %. Los hechos más significativos del estudio fueron que se alcanzó su objetivo primario (esto es, el tratamiento con Tarceva logró prolongar la supervivencia global) y varios de los importantes objetivos secundarios. 52

15 Tabla 7. Características de los pacientes 100 Tarceva (N=488) Placebo (N=243) Edad mediana (años, rango) 62 (34-87) 59 (32-89) Sexo (%) Hombre Mujer ECOG (%) Raza (%) Asiaticos Otros Pérdida de peso >10% (%) Histología (%) Adenocarcinoma Otro Tratamiento previo con QT (%) 1 régimen o más regímenes Platino previo Mejor respuesta a la QT previa (%) RC/RP EE PD Hábito tabáquico (%) Fumador o exfumador No fumador Desconocido Expresión de EGFR (%)** Positiva Negativa Desconocida * Debido al redondeo, no todos los porcentajes suman 100. ** Determinada por inmunohistoquímica. ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. QT: quimioterapia. EGFR: Epidermal Growht Factor Receptor. Objetivo primario (supervivencia global): hubo una diferencia estadísticamente significativa y clínicamente relevante en favor de Tarceva en la supervivencia global de los pacientes. La mediana de supervivencia con Tarceva (6,7 meses) fue un 42,5% mayor que con placebo (4,7 meses; hazard ratio [HR] 0,73, p=0,001). La probabilidad de supervivencia de un paciente fue, por tanto, un 27% mayor con Tarceva que con placebo. La tasa de supervivencia a 1 año fue del 31% para Tarceva La tasa de supervivencia a 1 año fue del 31,2% para Tarceva, esto es, un 45,1% mejor que el placebo (21,5%). 53

16 Los beneficios en la supervivencia debidos a Tarceva fueron demostrados en a un amplio rango de subtipos de pacientes. Los análisis por subgrupos realizados señalaron que el tratamiento con Tarceva mejoraba significativamente la supervivencia de pacientes con CPCNP, independientemente de su PS, género, edad, histología, pérdida de peso previa, hábito tabáquico, número de regímenes de tratamiento previos, terapia previa con platino o taxanos, mejor respuesta tumoral a la terapia previa, duración de la enfermedad con anterioridad a la aleatorización y del status HER1/EGFR (Tabla 8). Por tanto, los beneficios en la supervivencia debidos a Tarceva fueron demostrados todos los subtipos de pacientes. Tabla 8. Grupos de pacientes Factores Riesgo relativo IC 95% Riesgo relativo (Tarceva / Placebo) IC 95% Histología Adenocarcinoma (n=365) 0,71 0,6-0,9 Carcinoma de células 0,67 0,5-0,9 escamosos (n=366) Género Hombres (n=475) 0,76 0,6-0,9 Mujeres (n=256) 0,80 0,6-1,1 Raza Asiáticos (n=91) 0,61 0,4-1,0 Otros (n=640) 0,79 0,6-1,0 Edad Edad <60 años (n=332) 0,75 0,6-0,9 Edad >60 años (n=399) 0,79 0,6-1,0 Situación como fumador No fumador (n=146) 0,42 0,3-0,6 Fumador o ex-fumador (n=545) 0,87 0,7-1,1 Línea de tratamiento 1 régimen previo (n=369) 0,76 0,6-1,0 2 o más (n=362) 0,75 0,6-1,0 ECOG ECOG 0-1 (n=486) 0,73 0,6-0,9 ECOG 2-3 (n=245) 0,77 0,6-1,0 ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. Adaptada de Shepherd y cols. 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 Objetivos secundarios: Tarceva prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión (2,2 meses), en comparación con el placebo (1,8 meses; HR 0,61, p<0,001). 54

17 Sorprendentemente, entre los pacientes con enfermedad medible, dos de los 211 incluidos en el grupo placebo (<1%) alcanzaron respuesta tumoral (una respuesta parcial y una respuesta completa). Por el contrario, 38 de los 427 pacientes del grupo de Tarceva (8,9%) tuvieron respuesta (34 respuestas parciales y cuatro respuestas completas). La mediana de la duración de la respuesta fue de 7,9 meses para el grupo de Tarceva, mientras que en el grupo de placebo fue de 3,7 meses. En la población total de pacientes aleatorizados, el 44,0% en el grupo de Tarceva presentó enfermedad no progresiva como mejor respuesta (es decir, considerando pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable) (Tabla 9), frente al 27,5% en el grupo de placebo (Figura 12). La mediana de supervivencia con Tarceva fue un 42,5% mayor que con placebo. Tabla 9. Tasa respuestas Respuesta Tarceva (n=427) Placebo (n=211) n % n % Completa + parcial 38 8,9% 2 <1,0% Enfermedad estable ,1% 56 26,5% Total ,0% 58 27,5% (P<0,001) 100 Mediana de la supervivencia: Incremento del 42,5% (6,7 meses frente a 4,7 meses) Hazard Ratio 0,70 (IC 95%: ; p<0.001) Pacientes (%) Tarceva (N=488) Placevo (N=243) Supervivencia al año: Incremento del 45% (31,2% frente a 21,5%) IC: Intervalo de confianza Meses Figura 12. Supervivencia global

18 Tarceva, a una dosis de 150 mg/día, fue bien tolerado; los acontecimientos adversos más frecuentes fueron rash (76%) y diarrea (55%) (Tabla 10), aunque, por lo general, de intensidad leve o moderado, y fácilmente controlada. La incidencia total de los acontecimientos adversos (al margen de su causalidad) fue semejante en los dos brazos de tratamiento (99% y 96%). Un cinco por ciento de los pacientes concluyó el tratamiento con Tarceva por acontecimientos adversos, frente al 2% en el grupo placebo. Menos del 1% de los pacientes tratados con Tarceva desarrollaron rash de grado 4, y sólo el 6% tuvo que reducir la dosis por la aparición de rash. Únicamente el 7% interrumpió el tratamiento durante más de 7 días por rash. La incidencia de neumonitis y fibrosis pulmonar fue similar en los dos grupos de tratamiento. Tabla 10. Toxicidad y modificación de dosis en 727 pacientes Efecto tóxico Tarceva (N=485) Placebo (N=242) Valor de p Todos Grado 3-5 Todos Grado 3-5 Todos Grado 3-5 Rash <0.001 <0.001 Anorexia < Náuseas < Vómitos Estomatitis 19 <1 3 0 < Diarrea <1 <0.001 <0.001 Deshidratación Toxicidad ocular <1 < Fatiga Infección < Fibrosis pulmonar 3 < Neumonitis e infiltrados 3 <1 3 < pulmonares* *Todos los casos designados "neumonitis" fueron revisados por un facultativo del estudio. Los casos de "neumonía" fueron también revisados y reclasificados como neumonitis si se consideraba oportuno. Tarceva prolongó de forma significativa el tiempo hasta el deterioro de la tos, la disnea y el dolor. La calidad de vida de los pacientes fue evaluada mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30 y el módulo de cáncer de pulmón, QLQ-LC13. El análisis de calidad de vida primario, tiempo hasta el deterioro de los síntomas (TTDS), se muestra en la Tabla 11. En comparación con el placebo, Tarceva prolongó de forma significativa el tiempo hasta el deterioro de la tos, la disnea y el dolor. 56

19 Tabla 11. Mediana de TTDS para Tarceva y placebo en el tratamiento de pacientes con CPCNP refractario Tarceva (semanas) Placebo Valor de p Tos 28,14 15,71 0,041 IC95% 16,14-40,00 IC95% 9,29-24,29 Disnea 20,43 12,14 0,031 IC95% 16,29-28,29 IC95% 9,29-20,86 Dolor 12,14 8,14 0,040 IC95% 10,14-14,14 IC95% 7,71-12,29 Resumen: Tarceva es el único inhibidor HER1/EGFR que ha demostrado en un ensayo controlado prolongar significativamente la supervivencia de pacientes con CPCNP avanzado, en progresión tras una o más líneas de tratamiento. En comparación con el placebo, una dosis de 150 mg/día de Tarceva prolongó la supervivencia de forma significativa, retrasó la progresión de la enfermedad y retrasó el empeoramiento de los síntomas relacionados con el cáncer de pulmón. Los datos que demuestran la eficacia de Tarceva son sólidos (es decir, la eficacia ha sido demostrada al evaluar distintos parámetros, como la supervivencia, la SLP, las tasas de respuesta y la duración de la respuesta) y, además, han sido observados en distintos subtipos de pacientes. Tarceva fue bien tolerado, siendo el rash y la diarrea los acontecimientos adversos más frecuentes, aunque, normalmente, de intensidad leve o moderada. Tarceva es el único inhibidor HER1/EGFR que ha demostrado prolongar significativamente la supervivencia de pacientes con CPCNP avanzado, en segunda y tercera línea de tratamiento. Los resultados obtenidos con Tarceva en segunda línea de tratamiento de CPNM son comparables con los observados con los agentes aprobados actualmente para esta indicación. 57

20 Tabla 12. Resumen de los ensayos fase III más relevantes para el tratamiento del CPNM avanzado 104 Estudio Fármaco Tasa de Mediana de Supervivencia año respuesta supervivencia al año % meses % Shepherd et al. 44 Docetaxel 75 mg/m Docetaxel 100 mg/m (TAX 317) BSC Fossella et al. 43 Docetaxel 75 mg/m Docetaxel 100 mg/m (TAX 320) Vinorelbina/ifosfamida Hanna et al. 48 Docetaxel 75 mg/m Pemetrexed 500 mg/m Shepherd et al. 100 Erlotinib 150 mg diarios (BR.21) BSC < *Incluido 50% de pacientes que habían recibido 2 regimenes previos. BSC: Mejor tratamiento de soporte. CPNM: cáncer de pulmón no microcítico. Tarceva es uno de los tres fármacos recomendados en la guía de práctica clínica en oncología de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), para el tratamiento de segunda línea del CPNM. 104 Tarceva (Erlotinib) en tratamiento combinado en primera línea para el CPCNP Justificación y objetivos: los estudios preclínicos de Tarceva en combinación con la quimioterapia convencional habían demostrado la viabilidad de combinar Tarceva con la quimioterapia citotóxica estándar, sin que ello supusiera un incremento de la morbilidad o de la mortalidad, si se comparaban con la quimioterapia sola, y ello con independencia de si Tarceva se administraba antes, durante o después del agente quimioterápico; además, Tarceva no antagonizó la eficacia terapéutica de los agentes quimioterápicos convencionales, mientras que en algunas combinaciones sí se observaron efectos aditivos (véanse páginas 15-17). 58

21 Los estudios de combinación de fármacos habían indicado que Tarceva podía incrementar de forma apreciable los efectos antitumorales de agentes como el cisplatino, la doxorrubicina, el paclitaxel y la gemcitabina (véanse páginas 23-24). Por estos motivos, se llevaron a cabo dos estudios fase III, con el fin de examinar el efecto de Tarceva sobre la supervivencia como tratamiento de primera línea en combinación con quimioterapia concomitante (gemcitabina más cisplatino en un ensayo; carboplatino más paclitaxel en otro). El objetivo primario de los dos estudios fue determinar si Tarceva incrementaba la duración de la supervivencia global cuando se añadía de manera concomitante al esquema de quimioterapia de primera línea. Además, en ambos estudios se evaluaron los efectos de Tarceva sobre el tiempo hasta la progresión, las tasas de respuesta, la duración de la respuesta, la calidad de vida, y parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos. Las tasas de expresión de HER1/EGFR y HER2 también fueron analizadas y asimismo se llevaron a cabo análisis estándares de seguridad. Diseño del estudio: los dos estudios fueron multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con CPCNP avanzado (estadio IIIb/IV), que no habían recibido quimioterapia previa. Los principales criterios de inclusión fueron que los pacientes tuvieran un PS de 0 o 1, y que no hubieran recibido quimioterapia previa u otra terapia antineoplásica sistémica. Ambos estudios fueron diseñados con un poder estadístico para detectar una diferencia del 25% en la supervivencia, con un nivel del 80%. La aleatorización a recibir uno u otro tratamiento (Tarceva o placebo) fue estratificada de acuerdo al estadio de la enfermedad, la pérdida de peso en los 6 meses anteriores >5%, la presencia de enfermedad medible y el centro. TALENT: ensayo fase III de Tarceva (Erlotinib) en combinación con cisplatino y gemcitabina en CPCNP avanzado 101 Régimen de dosis: los pacientes fueron aleatorizados a recibir diariamente Tarceva por vía oral (150 mg/día) o placebo, además de 6 ciclos concomitantes de gemcitabina y cisplatino (Figura 13). La administración diaria de Tarceva o placebo continuaba hasta progresión de la enfermedad. 59

22 TALENT: Diseño del Estudio y Objetivos Pacientes con CPNM estadio IIIB/IV (n=1,172) HER1/EGFR-positivo o negativo 150 mg/día Tarceva v.o. + 6 ciclos de gemcitabina + cisplatino Placebo + 6 ciclos de gemcitabina + cisplatino Tarceva v.o 1/día Placebo Figura 13. Diseño del estudio TALENT 101 Objetivo Principal Supervivencia globlal Objetivos Secundarios Tiempo hasta la progresión Tasa de respuesta / duración de la respuesta Tiempo hasta la progresión sintomática Toxicidad Gatzemeier U, et al. Proc ASCO 2004;23:617 (Abs. 7010). Tabla 13. TALENT - características demográficas basales y resultados seleccionados Quimioterapia más Tarceva Quimioterapia más placebo Edad (años)* 60,0 59,1 Varones (%) ECOG PS (0/1/2) 27/73/<1 31/69/<1 Estadio IIIB/IV 35/65 33/67 Radioterapia/cirugía previa 13/22 11/24 Supervivencia global: días* (95% IC) 301 ( ) 309 ( ) Tiempo hasta progresión: días* (95% IC) 167 ( ) 179 ( ) Tasa de supervivencia a 1 año (%) * Mediana Características de los pacientes y de la enfermedad: se incluyeron pacientes en 164 centros de 27 países fuera de los Estados Unidos. Las características demográficas de los pacientes en los dos grupos de tratamiento estaban muy bien equilibradas (Tabla 12). 60

23 Supervivencia: no hubo diferencias significativas en la supervivencia global, tiempo hasta la progresión, tasa de supervivencia o en la calidad de vida (tiempo hasta la progresión sintomática) entre el grupo de quimioterapia más placebo y el grupo de quimioterapia más Tarceva (Figura 14). 1.0 Tarceva Placebo Mediana de supervivencia (días) Tasa de supervivencia al año (%) % Supervivencia Tarceva Placevo Día Log-rank test p= Gatzemeier U, et al. Proc ASCO 2004;23:617 (Abs. 7010) Figura 14. Supervivencia global estudio TALENT 101 Tolerancia: el perfil de toxicidad de Tarceva más la quimioterapia no fue significativamente distinto al de placebo más quimioterapia, con la excepción de unas mayores incidencias de diarrea de grado 3/4 (<1% vs 6%) y de rash cutáneo de grado 3/4 (<1% vs 10%) en el grupo con Tarceva. En los dos grupos de tratamiento se produjeron un número similar de abandonos por acontecimientos adversos relacionados con la medicación. el perfil de toxicidad de Tarceva más la quimioterapia no fue significativamente distinto al de placebo más quimioterapia TRIBUTE: ensayo fase III de Tarceva (Erlotinib) en combinación con carboplatino y paclitaxel en CPCNP avanzado 98 Régimen de dosis: los pacientes fueron aleatorizados a recibir Tarceva (150 mg/día) o placebo, junto con un máximo de 6 ciclos concomitantes de carboplatino y paclitaxel, seguidos de monoterapia de mantenimiento (Figura 15). 61

24 TRIBUTE: Diseño del Estudio y Objetivos Pacientes con CPNM estadio IIIB/IV (n=1,079) HER1/EGFR-positivo o negativo Tarceva v.o. 1/día + 6 ciclos de carboplatino / paclitaxel Placebo + 6 ciclos de carboplatino / paclitaxel Tarceva v.o 1/día Placebo Figura 15. Diseño del estudio TRIBUTE 98 Objetivo Principal Supervivencia globlal Objetivos Secundarios Tiempo hasta la progresión Tasa de respuesta / duración de la respuesta Tiempo hasta la progresión sintomática Toxicidad Herbst RS, et al. Proc ASCO 2004;23:617 (Abs. 7011) Características de los pacientes y de la enfermedad: se incluyeron de pacientes de centros de los Estados Unidos (526 en el brazo de Tarceva, 533 en el brazo de placebo). Las características demográficas y de la enfermedad estaban bien equilibradas entre los dos brazos de tratamiento (Tabla 13). La mayoría de los pacientes en ambos brazos presentaban cáncer de pulmón en estadio IV y una pérdida de peso 5% durante los 6 meses anteriores. Tabla 14. TRIBUTE - características demográficas basales y resultados seleccionados 98 Quimioterapia más Tarceva Quimioterapia más placebo Edad (años)* 62,7 62,6 Varones (%) ECOG PS (0/1/2) 35/66/0 36/64/0,2 Estadio IIIB/IV 16/84 18/82 No fumadores (%) 13,4 8,2 Supervivencia global: días* (95% IC) 324 ( ) 319 ( ) Tiempo hasta progresión: meses* 5,1 4,9 * Mediana 62

25 Tasas de supervivencia: como se muestra en la Tabla 13, no hubo diferencia entre la mediana de supervivencia global o la mediana de tiempo hasta la progresión de los pacientes tratados con Tarceva y carboplatino/paclitaxel y los tratados solo con carboplatino/paclitaxel (Figura 16). La combinación de Tarceva más carboplatino/paclitaxel sí demostró prolongar la mediana de tiempo hasta la progresión sintomática respecto a la de aquellos pacientes tratados con carboplatino/paclitaxel únicamente. Los análisis de subgrupos tampoco consiguieron demostrar supervivencias más prolongadas asociadas a la edad, el sexo, la raza, el estadio del cáncer, el estado funcional ECOG, una pérdida de peso previa, la histología o una cirugía previa relacionada con el cáncer. Tampoco se halló correlación entre el nivel de expresión de HER1/EGFR y la supervivencia. 1.0 Tarceva Placebo Mediana de supervivencia (meses) Tasa de supervivencia al año (%) Hazard ratio (p=0.95) Tasa de Supervivencia Tarceva Placevo Meses de estudio Herbst RS, et al. Proc ASCO 2004;23:617 (Abs. 7011) Figura 16. Supervivencia global estudio TRIBUTE Sin embargo, en el ensayo TRIBUTE, los pacientes que afirmaron no haber fumado nunca obtuvieron una significativamente mayor supervivencia si eran tratados con Tarceva (22,5 meses para Tarceva [n=72] frente a los 10,1 meses de los tratados con placebo [n=44]). Este efecto no pareció estar relacionado con diferencias en la histología tumoral. en el ensayo TRIBUTE, los paciente haber fumado nunca obtuvieron una significativamente mayor supervivencia si eran tratados con Tarceva 63

26 Asimismo, se obtuvo un significativo aumento de la supervivencia en aquellos pacientes que habían sobrevivido al menos 4 o 6 meses en el estudio, y que habían seguido recibiendo Tarceva en monoterapia aun cuando su enfermedad había progresado. En los 861 pacientes que sobrevivieron más de 4 meses, la mediana de supervivencia con Tarceva fue de 13,6 meses, en comparación con los 12,2 meses de los pacientes tratados con placebo (p=0,04). En los 740 pacientes que sobrevivieron más de 6 meses, la mediana de supervivencia con Tarceva fue de 15,4 meses, frente a los 13,8 meses del placebo (P=0,007). Estos datos sugieren que el momento de la administración del tratamiento puede tener una influencia capital en los resultados del mismo. Tolerancia: los acontecimientos adversos ocurridos en el grupo de Tarceva fueron similares, en incidencia e intensidad, a los ocurridos en el grupo de placebo, con la excepción de una mayor incidencia de rash y diarrea. En cuanto a los acontecimientos adversos calificados como graves, hubo una mayor incidencia global entre los pacientes tratados con Tarceva (8,6%) que con placebo (2,4%), aunque los acontecimientos más frecuentes fueron rash (0,8% Tarceva, 0% placebo) y diarrea (3,8% Tarceva, 1,1% placebo), ambos relacionados con el tratamiento con TKIs. TALENT y TRIBUTE: resumen La ausencia de un beneficio demostrable de Tarceva en combinación con la quimioterapia en estos estudios en CPCNP contrasta con el significativo incremento de la supervivencia observado cuando Tarceva se administra en monoterapia, en segunda o tercera línea. 100 Las razones de los resultados negativos obtenidos hasta la fecha con HER/EGFR TKIs combinados con quimioterapia se desconocen. Una explicación plausible relacionaría la administración concomitante de los TKIs con las combinaciones de quimioterapia. En algunos pacientes podría existir una interacción negativa (no necesariamente farmacocinética) entre el TKI y la quimioterapia, si ambos agentes se administran a la vez. También se ha especulado con que pudieran tener lugar cambios genéticos en los tumores después de la quimioterapia, y que estos serían los responsables de la alteración de la sensibilidad a los TKIs. Hay datos que apuntan en el sentido de que la secuencia de administración de HER1/EGFR TKIs con la quimioterapia puede modificar los resultados clínicos. 64

27 En el TRIBUTE, los pacientes que sobrevivieron al menos 4 o 6 meses y que continuaron recibiendo Tarceva en monoterapia tendieron hacia una mayor supervivencia. Por tanto, podría sería muy interesante evaluar el efecto de la terapia de mantenimiento con Tarceva, administrada inmediatamente después de un régimen completo de quimioterapia, antes de que la enfermedad progrese en los pacientes con enfermedad en estadios más tempranos. Otra cuestión que deberá ser investigada deriva de la mayor supervivencia observada en los pacientes que no han fumado nunca. Se ha especulado con que los carcinomas de pulmón en fumadores y en la población que no ha fumado nunca pudieran tener diferentes mecanismos patogenéticos. En este sentido, podría ser posible que en pacientes seleccionados (como no fumadores), Tarceva pudiera tener utilidad en la terapia de primera línea, bien como agente único, o en combinación con quimioterapia. 65