Aplicación Asistencial Basada en la Farmacocinética y la Farmacogenética de Irinotecán

Transcripción

1 Aplicación Asistencial Basada en la Farmacocinética y la Farmacogenética de Irinotecán Dra. María José Duart Duart Plataforma de Oncología, USP Hospital San Jaime Área de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Departamento de Ingeniería, Universidad Miguel Hernández de Elche

2 Agenda Farmacología clínica de irinotecán Optimización poblacional de las dosis iniciales de los esquemas de quimioterapia Implementación de algoritmo interdisplicinar para personalizar el tratamiento de irinotecán 2

3 Irinotecan Mecanismo de acción: Inhibidor de la topoisomerasa I Indicaciones: Indicado en CCM y CCM recurrente o progresivo Activo en cáncer de pulmón, estómago, páncreas, ovario, glioma maligno Múltiples pautas posológicas en monoterapia 125 mg/m 2, Q1W 180 mg/m 2, Q2W Dosis inferiores en politerapia 350 mg/m 2, Q3W Principales efectos adversos: Diarrea y Neutropenia 3

4 Farmacocinética compleja influenciada por Genética 4

5 Farmacocinética Metabolismo Genética ACTIVACIÓN 5

6 Farmacocinética Metabolismo Genética INACTIVACIÓN Pacientes homocigotos *28 de UGT 1A1 > Riesgo de neutropenia 6

7 Farmacocinética Metabolismo Genética β-glucuronidasa 7

8 Relación n Exposición-Toxicidad Probability DIARREA Grado III / IV AUC SN38G 15 (mg*h)/l G0 GII GI GIII GIV SN38G AUC (mg*h/l) Xie R et al. Clin Pharmacol Ther 2002, 72: Decrease in neutrophile count (%) NEUTROPENIA Grado III / IV AUC SN (mg*h)/l SN38 AUC (mg*h/l) Poujol S et al. Cancer Chemother Pharmacol 2006, 58: Di Maio M et al. Lancet oncol 2005, 6:

9 Agenda Farmacología clínica de irinotecán Optimización poblacional de las dosis iniciales de los esquemas de quimioterapia Implementación de algoritmo interdisplicinar para personalizar el tratamiento de irinotecán 9

10 Un ejemplo en NSCLC Esquema de QT bisemanal en 43 pacientes con NSCLC: CPT-11 (120 mg/m 2 ) + Paclitaxel (80 mg/m 2 ) + Cisplatino (40 mg/m 2 ) Eficacia del tratamiento: ORR = 65 % Toxicidad hematológica G III-IV 3.3% Es posible aumentar las dosis sin aumentar significativamente la toxicidad? 10

11 La dosis de 150 mg/m 2 proporciona una relación beneficio-riesgo óptima Exposure Distribution Frequency mg/m^2 150 mg/m^2 180 mg/m^ SN38 AUC mg.h/l 11

12 No todos los pacientes son iguales Variabilidad intrínseca: Metabolismo feno/genotipo Acceso del fármaco a biofase Interacción fármaco-receptor Enfermedad-homeostasis Respuesta placebo Covariables pacientes Variabilidad extrínseca: Interacciones entre fármacos Interacciones con sustancias endógenas 12

13 Personalizar la dosis de CPT11 es necesario!! Índice terapéutico estrecho Dificultad para valorar clínicamente la respuesta Elevada variabilidad cinética (IIV = 25-80% ; IOV=22-28%) Polimorfismos genéticos (UGTs, CYPs, Ces). Relación parámetros PK (AUC) y toxicidad/respuesta 13

14 Algoritmo de dosificación Diarrea Neutropenia Grado 0/1 Grado 4 Grado 2 Grado 3 AUC SN * AUC SN38G 15* *(mg*h)/l UGT 1A1 UGT 1A7 UGT 1A9 Con 8 niveles de dosis cubrimos las necesidades de dosificación 14

15 Optimizar la toma de muestras para mínimizar las molestias de los pacientes Ciclo 1: Muestreo extendido Ciclo 2,3,4 : muestreo reducido - HPLC con detector de fluorescencia - Técnica analítica: Zufia et al. J Cromatogr 2001; 764:

16 Modelo PK implementado en la UFP Irinotecán SN38 SN38G Xie R et al. Clin Pharmacol Ther 2002, 72:

17 Validación n modelo de Xie a nuestros datos IRINOTECAN Valenzuela B et al. 53 Congreso SEFH, 2008, N. registro 813 SN38 SN38-G CP (ug/ml) Tiempo (horas) La capacidad predictiva del modelo seleccionado garantiza la exactitud y precisión en la optimización del tratamiento con irinotecan 17

18 Secuenciación n genotipos UGTs Individuo no mutado UGT1A1 *1/*1 6 repeticiones TA Individuo homocigoto mutado *28/*28 7 repeticiones TA 18

19 Algoritmo de dosificación AUC SN38 AUC SN38G Wild Type AUC SN38G Sin Toxicidad Toxicidad Leve = Adverso AUC SN38G AUC SN38G AUC SN38 OK AUC SN38G AUC SN38G AUC SN38 AUC SN38G AUC SN38G (+ Atb) = = (+ Atb) = (+ Atb) = (+ Atb) = (+ Atb) = = = (+ Atb) (+ Atb) 19

20 A modo de ejemplo Varón 59 años con talasemia es diagnosticado en Sep-2006 de carcinomatosis peritoneal QT con oxaliplatino + gemcitabina (6m) gemcitabina (3m) gemcitabina + taxol Diciembre 2007 Laparotomía para resección abdominal tumoral múltiple y OXA I.P. Enero 2008 FOLFOX-IRI. Monitorización PK: CPT11 y 5FU Genotipo de UGTs: 1A1: *1/*1 1A7: *1/*2 1A9: -118(dT)9/10 20

21 Aumento de la exposición n sin toxicidad Dosis inicial: 150 mg/m 2, Q2W Dosis final: 250 mg/m 2, Q2W Concentración (ng/ml) AUC SN38 = 0.29 (mg*h)/l No neutropenia No diarrea Concentración (ng/ml) AUC SN38 = 0.55 (mg*h)/l No neutropenia No diarrea Tiempo (h) Tiempo (h) Incremento de dosis del 66 % 21

22 Muchas gracias por su atención