Erlotinib (Tarceva , OSI-774)

Transcripción

1 (Tarceva, OSI-774) Dr. Josep Jové Servicio de Oncología Radioterápica ICO Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

2 (Tarceva, OSI-774) es un agente tumoral activo vía oral desarrollado para el tratamiento del CPNCP, del cáncer de páncreas y de otros tumores sólidos. Codesarrollado por OSI Pharmaceuticals Inc, Genentech Inc y F. Hoffmann-La Roche Ltd Indicado para el tratamiento de CPNCP localmente avanzado o metastásico después del fallo de al menos un régimen de quimioterapia previo, basado en los datos del estudio BR.21 del NCIC CTG, un estudio aleatorizado con erlotinib a dosis de 150 mg por día. Este estudio demostró un beneficio en la supervivencia y el retraso en el deterioro de los síntomas del cáncer de pulmón. Indicado en combinación con gemcitabina como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado inoperable o metastásico. En algunos lugares restringido a cáncer metastásico. Basado en el estudio PA.3 del NCIC CTG, aleatorizado entre erlotinib 100 mg al dia y gemcitabina, y gemcitabina sola. Beneficio en supervivencia. Actúa a través de la inhibición directa y reversible de la tirosin kinasa del EGFR/HER1. EGFR está sobreexpresado en un gran número de tumores epiteliales. Inhibe la proliferación celular dependiente del EGF aconcentraciones nanomolares y bloquea la progresión del ciclo celular en la fase G1.

3 Biodisponibilidad oral en perros y gatos del 45 al 88%. Ligado a proteínas en el 85 al 95%. En humanos, del 92 al 95%. La principal ruta metabólica es la oxidación por el citocromo CYP3A4. Excreción predominantemente fecal (>90%) y una pequeña cantidad en orina Estudiado en tumores avanzados de pulmón, cabeza y cuello, tracto aerodigestivo, ovario, mama y sistema nervioso central (glioma) Dos estudios fase III (TRIBUTE: carbo-taxol y TALENT: cis-gem) probaron la combinación de erlotinib y quimioterapia en el CPNCP avanzado. Sin ventaja respecto a QT sola en supervivencia global, tiempo a la progresión o tasa de respuestas. Efectos: rash (dermatosis), diarrea, náusea, fatiga, estomatitis, vómitos, cefalea. Elevación de AST/ALT y/o Br Dado que el metabolismo es principalmente a través del CYP3A4 y en menor intensidad del CYP1A2 y su isoforma pulmonar CYP1A1, la interacción con otros fármacos ocurre con sustancias muy ligadas a proteínas o potentes inhibidores o inductores del CYP3A4. También se ha visto una disminución de su efecto en fumadores activos (baja niveles en plasma de erlotinib y de sus metabolitos. Alteración de la coagulación o sangrado con dicumarínicos.

4 Una expresión aumentada del EGFR o del activador TGFα es una aberración frecuentemente asociada a cánceres de mama, gliomas, pancreáticos, CPNCP y escamosos de cabeza y cuello. Niveles altos de expresión de EGFR en tumores se han asociado a enfermedad avanzada y mal pronóstico. También se han descrito EGFR mutantes activos en gliomas, mama i pulmón. MTD de 150 mg/día Rifampicina induce CYP3A4. Ketoconazol inhibe CYP3A4. Midazolam es sustrato del CYP3A4. Ciprofloxacina inhiba CYP3A4 y CYP1A2. Omeprazol es inhibidor de la bomba de protones. Tabaco reduce concentraciones. Estudios fase 2 completos o en marcha de erlotinib en monoterapia en CPNCP, ovario, cabeza y cuello, tracto aerodigestivo, glioma, riñón y mama y de PET en tm EGFR positivos. Completados 4 estudios fase 3: 2 aleatorizados de erlotinib/qt en 1ª línea de CPNCP avanzado, 1 de erlotinib en CPNCP metastásico después del fracaso de una línea de QT y 1 de erlotinib/gemcitabina como 1ª línea en páncreas avanzado.

5 Estudios fase 3 patrocinados en marcha: SATURN: erlotinib vs placebo como mantenimiento a CPNCP IIIB/IV con respuesta a QT Pt TITAN: erlotinib o test (pemetrexed o docetaxel) en CPNCP IIIB/IV con progresión a QT Pt RADIANT: erlotinib como adyuvante para aumentar DFS en CPNCP EGFR+ IB-IIIA erlorinib+bevacizumab o erlotinib en 2ª línea en CPNCP avanzado AVITA: bevazucimab (beneficio en sviv) cuando añadido a gem/erlotinib en ADC páncreas metastásico 2 estudios fase 2: uno de identificación de marcador y uno en CPNCP con sobreexpresión de EGFR o más copias genéticas de EGFR con erlotinib en monoterapia o intercalado con QT combinada. 3 estudios fase 1: farmacocinética en hepatópatas, fumadores con CPNCP avanzado y en combinación con pemetrexed Erlotinib es un inhibidor de acción directa, potente y altamente selectivo el dominio catalítico de la tirosin kinasa del EGFR. La inhibición es competitiva con ATP

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7 N-(3-ethynylphenyl)- 6,7-bis(2- methoxyethoxy) quinazolin-4-amine

8 Metabolismo: CYP3A4 CYP1A2 No recomendado en insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal grave ni en pacientes pediátricos

9 Metabolismo: OSI-413 M11b OSI-493 erlotinib OSI-493 OSI-356 OSI-420 M11a

10 Mecanismo de acción: Erlotinib

11 EGF EGFR (HER1)

12 Ciardiello F and Tortora G. N Engl J Med 2008;358:

13 Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Cell-Signaling Pathways Herbst R et al. N Engl J Med 2008;359:

14 Ciardiello F and Tortora G. N Engl J Med 2008;358:

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17 Effect of Deletions and Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Gene (EGFR) on Disease Development and Drug Targeting Herbst R et al. N Engl J Med 2008;359:

18 Mechanisms of Activation of Normal TKs Krause D and Van Etten R. N Engl J Med 2005;353:

19 Mechanisms of TK Dysregulation and Therapeutic Targeting in Cancer Krause D and Van Etten R. N Engl J Med 2005;353:

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21 Mechanisms of Resistance to TK-Inhibitor Therapy Krause D and Van Etten R. N Engl J Med 2005;353:

22 BR.21

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25 PA.3

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28 Erlotinib Indicaciones: Cáncer de pulmón no microcítico Localmente avanzado o metastático, tras fracaso de, al menos, una QT anterior No beneficio en tumores EGFR negativos Cáncer de páncreas Metastático, en combinación con gemcitabina No mejor supervivencia en enfermedad localmente avanzada

29 Posología: Erlotinib Cáncer de pulmón no microcítico 150 mg al día Separado de la ingestión de alimentos (una hora antes o dos después) Cáncer de páncreas 100 mg al día, combinado con gemcitabina Separado de la ingestión de alimentos (una hora antes o dos después)

30 No mejora la actividad de la QT en 1ª línea: TALENT: CDDP/GEM ± erlotinib Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine (GC) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J CLin Oncol 2004;22(supl 14):619s TRIBUTE: CBDCA/TAXOL ± erlotinib

31 Erlotinib Reacciones adversas: Rash cutáneo (75%; 9% grados 3/4) Diarrea (54%; 6% grados 3/4) Fatiga (52%; 19% grados 3/4) Náuseas (33%; 3% grados 3/4) Estomatitis Vómitos Cefalea

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34 Estudio Fase Tratamiento Características Fin RADIANT III QT Pt ± Erlotinib Ady (EGFR -) DFS M II ale RT ± Erlotinib CPNCP localizado inoperable TR M II ale CBDCA/TAX ± Erlotinib CPNCP localizado inoperable TR Gridelli C, Bareschino MA, Schettino C, et al. The Oncologist 2007;12: ML19497 SATURN FAST-ACT ACT FIELT TORCH ATLAS ML TOPICAL TITAN BETA II III II ale II ale II III III II ale III II ale III III QT/RT + Erlotinib QT 1ª línea -> Erlotinib / Placebo Pt/GEM + E/P -> > E/P CBDCA/GEM + Erlotinib vs. Erlotinib Erlotinib hasta progresión E -> > CDDP/GEM vs. CDDP/GEM -> > E CBDCA+G/TAX/TXT + BV -> > BV ± E GEM + E d2-6 6 vs. GEM + E Erlotinib/Placebo 24 m E + sorafenib vs. GEM + sorafenib Erlotinib vs. TXT o PEM Erlotinib + Placebo vs. Erlotinib + BV CPNCP localizado inoperable CPNCP av EGFR+ CPNCP av Asia 1ª línea CPNCP av EGFR+ 1ª línea CPNCP av EGFR mut 1ª línea CPNCP av 1ª línea CPNCP av 1ª línea CPNCP av PS=2 1ª línea CPNCP av 1ª línea en no-qt CPNCP av PS=2 o viejos 2ª línea 2ª línea TR PFS NoPD PFS 6 m PFS 6 m =SV PFS PFS %SV 1 a %SV 1 a SV SV

35 Estudio Fase Tratamiento Características Fin RADIANT III QT Pt ± Erlotinib Ady (EGFR -) DFS M II ale RT ± Erlotinib CPNCP localizado inoperable TR M II ale CBDCA/TAX ± Erlotinib CPNCP localizado inoperable TR Gridelli C, Bareschino MA, Schettino C, et al. The Oncologist 2007;12: ML19497 SATURN FAST-ACT ACT FIELT TORCH ATLAS ML TOPICAL TITAN BETA II III II ale II ale II III III II ale III II ale III III QT/RT + Erlotinib QT 1ª línea -> Erlotinib / Placebo Pt/GEM + E/P -> > E/P CBDCA/GEM + Erlotinib vs. Erlotinib Erlotinib hasta progresión E -> > CDDP/GEM vs. CDDP/GEM -> > E CBDCA+G/TAX/TXT + BV -> > BV ± E GEM + E d2-6 6 vs. GEM + E Erlotinib/Placebo 24 m E + sorafenib vs. GEM + sorafenib Erlotinib vs. TXT o PEM Erlotinib + Placebo vs. Erlotinib + BV CPNCP localizado inoperable CPNCP av EGFR+ CPNCP av Asia 1ª línea CPNCP av EGFR+ 1ª línea CPNCP av EGFR mut 1ª línea CPNCP av 1ª línea CPNCP av 1ª línea CPNCP av PS=2 1ª línea CPNCP av 1ª línea en no-qt CPNCP av PS=2 o viejos 2ª línea 2ª línea TR PFS NoPD PFS 6 m PFS 6 m =SV PFS PFS %SV 1 a %SV 1 a SV SV

36 Estudio Fase Tratamiento Características Fin AVITA (BO17706) III GEM + Erlotinib ± BV PÁNCREAS M1 JO20302 II Erlotinib + GEM PÁNCREAS AVANZADO OSI2288g II Erlotinib MAMA AVANZADA o M1 TR 2-4% 2 A II Erlotinib OVARIO REFRACTARIO o REC TR: 6% A II Erlotinib ORL AVANZADO TR: 4.3% OSI2691g BO17884 II II Erlotinib Erlotinib vs. TMZ / BCNU GLIOBLASTOMA RECIDIVADO TR: %* SVIV 6m: 5%/11% AVF2938g II Erlotinib + BV vs. BV RIÑÓN M1 SC *TR/PFS/SV no parece ligada a la amplificación del EGFR

37 Clin Cancer Res 2008;14(16): Gemcitabina induce fosforilación de EGFR que bloquea erlotinib Aumenta citotoxicidad de gemcitabina sin afectar radiosensibilización (in vitro) Inhibe crecimiento in vivo (tiempo de doblaje de 19 ± 3 días a ± 3 días) MTD de 100 mg/día (Duffy A, Kortmansky J, Schwartz GK et al. Annals of Oncology 2008;19:86-91)

38 British Journal of Cancer 2008;99:93-99 Proliferación Crecimiento inducida tumoral a los (marcador 10 días de proliferación tratamiento Ki67)

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40 Conclusiones: Erlotinib Inhibidor directo, potente y selectivo del dominio catalítico de la tirosín-quinasa del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR / HER1) Indicado en CPNCP avanzado o metastático como 2ª línea en monoterapia y en cáncer de páncreas inoperable o metastático, como 1ª línea, asociado a gemcitabina

41 Gracias

42 EGF Gracias EGFR (HER1)