Actualització en el tractament amb ITKs. Jordi Puig de la Bellacasa Suils Hospital Universitari de Bellvitge

Transcripción

1 Actualització en el tractament amb ITKs Jordi Puig de la Bellacasa Suils Hospital Universitari de Bellvitge

2 Conflictes d interés Investigador principal assaig clínic fase III D4203C00011 (VERIFY) Sense altres potencials conflictes d interés

3 1. Introducció 2. Fàrmacs aprovats 3. Estudis en marxa Noves indicacions Noves pautes Re-sensibilitzar a I 131 Combinacions Altres 4. Conclusions

4 1. Introducció 2. Fàrmacs aprovats 3. Estudis en marxa Noves indicacions Noves pautes Re-sensibilitzar a I 131 Combinacions Altres 4. Conclusions

5 1. Introducció Càncer diferenciat de tiroides (CDT) molt baixa mortalitat 10% localment avançat o metàstasis al diagnòstic 30% metàstasis no capten I 131 (OS 10 anys 10%) Càncer tiroides pobrement diferenciat Càncer anaplàstic de tiroides Càncer medul lar de tiroides (CMT) J Clin Endocrinol Metab 2006;91(8): J Clin Endocrinol Metab 2010;95(4): Best Practice & Research Endocrinology & Metabolism 2017;31:

6 1. Introducció Fàrmacs dirigits a dianes moleculars en vies de senyalització, particularment tirosin kinases (TK), fisiològicament involucrades en creixement cel lular i angiogènesi Càncer de tiroides: creixement i proliferació (BRAF, RET/PTC, RAS, PAX-8/PPARγ) angiogènesi tumoral (VEGFR, PDGFR, FGFR) Només s han aprovat quatre per la FDA i EMA Nat Rev Clin Oncol 2016;13(7); Best Practice & Research Endocrinology & Metabolism 2017;31:

7 1. Introducció 2. Fàrmacs aprovats 3. Estudis en marxa Noves indicacions Noves pautes Re-sensibilitzar a I 131 Combinacions Altres 4. Conclusions

8 vs 19.3 vs 4.0 vs 5.8 vs 3.6

9 1. Introducció 2. Fàrmacs aprovats 3. Estudis en marxa Noves indicacions Noves pautes Re-sensibilitzar a I 131 Combinacions Altres 4. Conclusions

10

11 Noves indicacions Vandetanib en CDT (Fase III VERIFY) Naïve ITK Vandetanib 300 mg vs placebo 1:1; n = 238 PFS: 10.0 vs 5.7 m (HR 0.75; CI ; p 0.08) Cabozantinib en CDT (Fase III) Segona linia ITK Reclutant; fi desembre 2022 Sorafenib en CMT esporàdic (Fase II) n = 16 PR 6.3%, SD 87.5%; PFS 17.9 m Lenvatinib en CMT (Fase II) n = 59 ORR 36% [95%CI, 24% 49%], DCR 80%; SD 44%. TTR 3.5 m Sense influència d antivegfr previs, ni RET mut Journal of Clinical Oncology 28, no. 14 (May 2010) Online September 22, 2016 Clinicaltrials.gov Clin Cancer Res; 22(1);

12 Noves pautes: dosi inicial Cabozantinib en CMT metàstasic en progressió. Aleatoritzat doble cec; n = 188; fi març 2019 Cabozantinib 140 mg vs 60 mg PFS; ORR, AEs Lenvatinib en CDT recurrent local o metastàsic, radiorefractari, en progressió 2ª o 3ª línia ITK Aleatoritzat doble cec, n = 156; fi febrer 2020 Lenvatinib inici 24 mg vs inici 18 mg ORR i AEs Clinicaltrials.gov

13 Noves pautes: continu vs intermitent CDT refractari o CMT, progressiu, responedors a ITK (Fase II) sora, lenva / vande, caboz disminució 50% [Tg] o [CT] 2ª linia ITK Aleatoritzat 1:1 cec únic; n = 45; fi desembre 2023 Tractament continu Tractament adaptatiu (STOP, quan marcador puja a basal reiniciar) Temps fins STOP ITK (progressió, AEs o mort); ORR, PFS, OS Clinicaltrials.gov

14 N Engl J Med 2013; 368: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, jc , Clinicaltrials.gov Re-sensibilitzar a I 131 induir re-expressió de NIS Selumetinib (MEK) en CDT metastàsic radiorefractari 8/20 pac. van poder rebre nou I131 5/8 PR, 3/8 SD; milloria de [Tg] Vemurafenib (BRAF) en CDT radiorefractari, BRAF mut 4/10 pac. van poder rebre nou I 131 milloria de [Tg] Dabrafenib (BRAF) en CPT radiofrefractari, BRAF mut 6/10 pac. van poder rebre nou I131 2/6 PR, 4/6 SD Pazopanib en CDT refractari Comparar captació RCT pre i post (i històrics) No benefici. Només 6 pacients per AEs

15 Re-sensibilitzar a I 131 Trametinib en CPT avançat radiorefractari Reclutant, fi novembre 2018 Imatinib en CPT avançat radiorefractari Imatinib a diferents dosi pre I131; fi juny 2020 Trametinib (MEK) + Dabrafenib (BRAF) + I 131 en CDT radiorefractari progressiu amb mut BRAFV600E o RAS (Fase II) No aleatoritzat prospectiu 2 braços, n = 87 RAS: Trametinib + I mci BRAFV600E: Trametinib + Dabrafenib + I mci ORR. Fi agost 2022 Clinicaltrials.gov

16 Combinacions: adjuvància I 131 Selumetinib adjuvant a I 131 (Fase III) I mci Selumetinib vs placebo Aleatoritzat doble cec; n = 233; fi abril 2019 CR 18 mesos, subpoblació BRAF o RAS mut Selumetinib neoadjuvant a I 131 Selumetinib vs placebo 1:1 (3 setmanes) I 131 Aleatoritzat doble cec; n = 60; fi agost 2020 RR, Best Overall Response, PFS, [Tg] i antitg, Aes Lenvatinib adjuvant a I 131 I 131 Lenvatinib (8-12 setmanes) Obert 1 braç, n = 30; fi abril 2021 Temps a progressió, Best Objective Response, [Tg] i antitg Clinicaltrials.gov

17 Journal of Clinical Oncology 33, no. 15_suppl (May 2015) Cancer Nov 1;123(21): Clinicaltrials.gov Combinacions: escapament Sorafenib + Everolimus (mtor) CDT en progressió sota sorafenib. Fase II (2015) Obert, 1 braç; n = 35 PFS 13.9 m Sorafenib + Everolimus (mtor) CDT en progressió sota sorafenib. Fase II (2017) Obert, 1 braç; n = 38 RR: PR 55%, SD 37%, PD 8% Lenvatinib + Everolimus (mtor) CDT en progressió sota lenvatinib. Fase II Obert, 1 braç; n= 40; fi abril 2020 Dabrafenib + Lapatinib (HER2/3) CDT i anaplàstic mut BRAF V600. Fase I n= 15 (9 en segona linia ITK) PR 60%, PFS 15 m Vemurafenib + KTN3379 (HER3)

18 Combinacions: metàstasis òssies Lenvatinib + Denosumab en CDT radiorefractari progressiu amb metàstasi predominantment òssies (Fase II) Primera linia ITK Obert 1 braç; n = 35; fi juny 2022 Progresió metàstasi òsies; PFS, ORR. Clinicaltrials.gov

19 Altres (Fases I i II) Dabrafenib + Lapatinib en BRAF V600E Dabrafenib + Trametinib en anaplàstic BRAF V600E Regorafenib en CMT Sorafenib en anaplàstic Lenvatinib en anaplàstic Ceritinib en anaplàstic ALK mut Ribociclib + Everolimus en anaplàstic Trametinib + quimioteràpia en anaplàstic Alectinib en RET mut LOXO en RET mut Clinicaltrials.gov Mol Cancer. 2018; 17: 51

20 Immunoteràpia Lenvatinib + Pembrolizumab (PD-L1) en CDT naïve ITK. Fase II; fi setembre 2022 Durvalumab (PD-L1) + Tremelimumab (CTLA4) en CDT (per iniciar) Durvalumab + Tremelimumab en anaplàstic Durvalumab + I131 en CDT Nivolumab (PD-L1) + Ipilimumab (CTLA4) en CDT Pembrolizumab (PD-L1) en CMT i en anaplàstic Atezolimumab (PD-L1) + quimioteràpia en anaplàstic Diversos estudis amb tumors sòlids avançats, incloent tiroides, per altres vies d inmunoteràpia. Clinicaltrials.gov Mol Cancer. 2018; 17: 51

21 1. Introducció 2. Fàrmacs aprovats 3. Estudis en marxa Noves indicacions Noves pautes Re-sensibilitzar a I 131 Combinacions Altres 4. Conclusions

22 4. Conclusions Repte del càncer de tiroides en progressió Fàrmacs dirigits a dianes moleculars del càncer Noves molècules, noves indicacions Combinacions Inmunoteràpia

23 Gràcies per la vostra atenció