PT-Multi Calibrator OPAT G03 C1642 (1803)

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1 -Multi Calibrator Intended Use Calibrator set for the direct calibration of the prothrombin time () in INR and % of norm. For the determination of a local value. Principle of the Method The prothrombin time () is generally used for monitoring oral anti-coagulation therapy. It is recommended by the World Health Organization (WHO) to report values in "International Normalized Ratio" (INR). The INR is calculated via the (International Sensitivity Index) and the (mean normal prothrombin time) using below equation: The manufacturer provides the corresponding value for each lot of thromboplastin. However, the value may be influenced by local, laboratory specific conditions and the particular instrument used. Therefore the use of a locally determined is recommended 1,4. The is in accordance with the ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) the geometric mean of at least 20 healthy adults 2,4. The calibrant plasmas 1 through 6 of the -Multi Calibrator kit allow you to establish reference curves for reporting values in INR and % of norm, using Dade Behring Thromboplastin reagents. The reference curves allows for the direct interpolation of an INR for a patient sample (local INR calibration, calibrant plasma procedure). Using the assigned values, the -Multi Calibrator kit can be used: For direct determination of the in INR (syn.: calibrant plasma procedure; local INR calibration). For direct determination of the in % of norm. Further the -Multi Calibrator can be used to establish the laboratory-, instrument- and reagent specific and Mean Normal. Reagents Materials provided -Multi Calibrator Level 1 through 6: Kit with 1 x 6 vials, 1 ml each (lyophilized), Code No. OPAT 035 Each kit of -Multi Calibrator contains a lot-specific table of assigned values. The assigned values indicated in % of norm are valid only for the thromboplastins listed in the lot-specific table of assigned values. The assigned values indicated in INR are valid only for the thromboplastins listed in the lotspecific table of assigned values. Composition The -Multi Calibrator set contains 6 calibrant plasmas for the calibration of the. The calibrant plasmas contain human pool plasma stabilized with buffer. Certain calibrant plasmas may contain added portions of animal plasma or preprocessed human plasma. The calibrant plasmas are lyophilized and calibrated. The -Multi Calibrator kit is free of preservatives. Warnings and Precautions 1. For in vitro diagnostic use only. 2. Each individual blood donation intended for use in the manufacturing of the calibrant plasma level 1 though 6 is tested for HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV1 and Anti-HIV2 by FDArequired testing. Only donations with negative findings are used. Nevertheless, since absence of infectious agents cannot be totally proven, all materials obtained from human blood should always be handled with due care, observing the precautions recommended for biohazardous material 5. Preparation of the Reagents 1. Reconstitute the -Multi Calibrator level 1 through 6 with the amount of distilled water indicated on the label. 2. Allow to stand for at least 30 minutes at +15 to +25 C. 3. Agitate carefully before using (prevent foam formation). Storage and Stability The calibrant plasmas level 1 through 6 of the -Multi Calibrator kit must be stored at +2 to +8 C and may be used up to the date given on the label. Stability after reconstitution (closed vial), at +2 to +8 C 8 hours +15 to +25 C 4 hours -18 C 4 weeks -Multi Calibrator level 1 through 6 may be frozen (see stability data) and thawed again once after reconstitution. The calibrant plasmas must be frozen as quickly as possible in the original vials, well sealed. Thaw in a water bath at +37 C for a maximum of 10 minutes. The calibrant plasmas must be used for calibration within 2 hours at +15 to +25 C. Contamination by microorganisms must be avoided. Procedure Materials provided Lyophilized calibrant plasmas -Multi Calibrator Level 1 -Multi Calibrator Level 2 -Multi Calibrator Level 3 -Multi Calibrator Level 4 -Multi Calibrator Level 5 -Multi Calibrator Level 6 Additional materials required, but not provided Dade Behring Thromboplastins Code No. OUHP Code No. B4212 Dade Thromboplastin C plus Code No. B4216 Depending on the thromboplastin used a different number of calibrant plasmas has to be used for calibration. Calibrant plasmas level 1 through 6 are used with and Dade Thromboplastin C plus. Calibrant plasma level 1 through 5 are used with. Calibration The primary calibration (value assignment) of the calibration plasmas Level 1-6 in INR is carried out by the manufacturer. The assigned values of the calibrant plasmas are directly linked to the international reference preparation (IRP) of the respective thromboplastin in accordance with WHO guideline 2. Internal Quality Control The accuracy of the calibration curve should be assessed by running appropriate controls. Controls are listed in each related reagent package insert. If controls repeatedly exhibit systematic deviations from the declared confidence interval of the lot-dependent table of assigned values, a new reference curve must be established. Automatic Evaluation Special instructions for coagulation measuring devices may be obtained from Dade Behring by request. Manual Evaluation 1. Calculating an INR reference curve The prothrombin times of the calibrant plasmas level 1-6 (level 1-5 using ) are measured in double determinations. The mean values are plotted double-logarithmically (xaxis: INR values; y-axis: prothrombin times in seconds). The calibration points are connected by the best possible straight line. The INR value of patient plasmas can be directly read off the double-logarithmic representation of this reference curve. [log (sec) = 1/ log(inr) +log ()] Note: Only, when using the double-logarithmic scaling may the numeric values for m and b be read off the graph directly. 2. Calculation of the laboratory-specific, local and value The determination of the laboratory-specific, local is based on above equation (1). The can thus be determined graphically or can be calculated. Graphical determination of the local and Calculate the slope of the INR reference curve generated under (1). The laboratory-specific corresponds to the reciprocal of the slope (m) of this straight line, i.e. = 1/m. Die [sec] corresponds to the y-axis intercept of the reference curve. Calculation of the local and The local and the can be calculated on the basis of the linear equation (y=log(sec); x=log(inr); m=slope of the straight line; b=y-axis intercept). To determine the parameters of the linear equation refer to standard mathematical procedures. Local = 1/ m = 10 b Example Calibrating plasma sec. INR log INR log sec L L L L L L Slope m 1.06 local 0.94 y-axis intercept sec NOTE: It is not necessary to determine the local and when using the INR reference curve. The INR of any value in seconds is directly read off the INR reference curve. This direct INR determination has been shown to improve accuracy of INR reporting, compared to INR calculation using and values provided by the manufacturer 1. Limitations of the Procedure The reference curve is valid only for the particular -Multi Calibrator lot and lot of Dade Behring thromboplastin reagent. The calibration is instrument and reagent specific. For every new lot of thromboplastin reagent a new calibration is required. A new calibration is further required with change in experimental conditions, software, and after maintenance and repairs of the instrument. Bibliography 1. Adcock DM, Johnston M: Evaluation of Frozen Plasma Calibrants for enhanced Standardization of the International Normalized Ratio (INR):A Multi-Center Study. Thromb Haemost 2002, 87: Poller L: The Prothrombin Time. WHO/LAB/ Van den Besselaar AMHP: Precision and Accuracy of the International Normalized Ratio in Oral Anticoagulant Control. Haemostasis 1996, 26: Fairweather RB, Ansell J, van den Besselaar AMHP, Brandt JT, Bussey HI, Poller L, Triplett DA, White RH: College of American Pathologists Conference XXXI on Laboratory Monitoring of Oral Anticoagulant Therapy. Laboratory Monitoring of Oral Anticoagulant Therapy. Arch Pathol Lab Med 1998, 122: U.S. Department of Health and Human Services CDC, Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories, HHS Publication (CDC) 1999, : Section II: Dade and Innovin are registered trademarks of Dade Behring, Inc. in the USA, Germany and other countries. Thromborel is a registered trademark of in the USA, Germany and other countries. USA Distributor: Dade Behring Inc. Newark, DE U.S.A. OPAT G03 C1642 (1803) OPAT G03 C1642 (1803) H/CS 1 Edition April 2004

2 -Multi Calibrator Anwendungsbereich Kalibratorsatz zur Kalibrierung der Prothrombinzeit ( Prothrombin Time ()) in INR und % der Norm und zur Bestimmung des laborspezifischen -Wertes. Prinzip der Methode Zur Kontrolle der oralen Antikoagulanztherapie ist die Prothrombinzeit () (Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test, "Prothrombin Time") gemäß WHO in "International Normalized Ratio" (INR) anzugeben. Die Berechnung der INR erfolgt unter Verwendung des (International Sensitivity Index) und der (siehe unten) nach der Formel: Für jede Thromboplastincharge wird vom Hersteller der entsprechende -Wert angegeben. Da der -Wert jedoch zusätzlich vom verwendeten Gerät sowie von lokalen, laborspezifischen Einflüssen beeinflußt werden kann, ist ein vor-ort ermittelter vorzuziehen 1,4. Als " Normalplasma" wird gemäß ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) die "Mean Normal Prothrombin Time" () verwendet. Die wird berechnet als geometrischer Mittelwert der von mindestens 20 gesunden Personen 2,4. Die Kalibrierplasmen Level 1 bis 6 des -Multi Calibrator dienen zur Erstellung von Bezugskurven für die Prothrombinzeit () in % d. Norm und INR unter Verwendung von Dade Behring Thromboplastin Reagenzien. Die erstellten Bezugskurven ermöglichen die direkte Bestimmung der INR einer Patientenprobe. Unter Verwendung der angegebenen Sollwerte kann der -Multi Calibrator Satz verwendet werden: Zur direkten Bestimmung der einer Patientenprobe in INR. Zur direkten Bestimmung der einer Patientenprobe in % der Norm. Zusätzlich kann der Kalibratorsatz -Multi Calibrator zur Ermittlung der laborspezifischen Werte für und herangezogen werden. Reagenzien Inhalt der Handelspackung -Multi Calibrator Level 1 bis 6: Packung mit 1 x 6 Flaschen für je 1 ml (lyophilisiert), Bestell-Nr. OPAT 035 Jede Packung -Multi Calibrator enthält eine chargenspezifische Sollwertetabelle. Die deklarierten Sollwerte in % der Norm und INR gelten nur für die auf der chargenspezifischen Sollwertetabelle aufgeführten Thromboplastine. Zusammensetzung Der Kalibratorsatz -Multi Calibrator enthält 6 Kalibrierplasmen zur Kalibration der. Die Kalibrierplasmen bestehen aus pufferstabilisiertem Humanplasmapool, lyophilisiert und kalibriert. Bestimmte Kalibrierplasmen enthalten Zusätze von Plasma tierischen Ursprungs oder vorbehandeltem Humanplasma. Der Kalibratorsatz -Multi Calibrator ist frei von Konservierungsmitteln. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen 1. Nur zur in vitro diagnostischen Anwendung 2. Jede individuelle Blutspende, die zur Herstellung der Kalibrierplasmen Level 1 bis 6 vorgesehen war, wurde auf HBs-Ag, Anti-HCV, Anti-HIV1 und Anti-HIV2 untersucht. Für die Herstellung wurden nur Spenden mit negativem Befund verwendet. Unabhängig davon sollten alle aus menschlichem Blut gewonnenen Materialien wegen nie völlig auszuschließender Gefährdung durch Krankheitserreger mit angemessener Sorgfalt unter Einhaltung der bei Biogefährdung empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen gehandhabt werden 5. Vorbereitung der Plasmen 1. -Multi Calibrator Level 1 bis 6 mit der auf dem Etikett angegebenen Menge dest. Wasser rekonstituieren. 2. Mindestens 30 min bei +15 bis +25 C stehenlassen. 3. Vor Gebrauch vorsichtig (ohne Schaumbildung) schwenken. Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen Die Kalibrierplasmen -Multi Calibrator Level 1 bis 6 sind ungeöffnet bei +2 bis +8 C zu lagern und bis zu dem auf dem Etikett angegebenen Datum verwendbar. Stabilität nach Rekonstitution (geschlossene Flasche) +2 bis +8 C 8 Stunden +15 bis +25 C 4 Stunden -18 C 4 Wochen -Multi Calibrator Level 1 bis 6 können nach Rekonstitution einmal eingefroren (siehe Stabilitätsdaten nach Rekonstitution) und wieder aufgetaut werden. Hierzu müssen die Kalibrierplasmen in geschlossener Originalflasche eingefroren werden. Das Auftauen ist im Wasserbad bei +37 C in max. 10 min zu vollziehen. Die Kalibrierplasmen sind dann 2 Stunden bei einer Lagerung +15 bis +25 C verwendbar. Eine Kontamination durch Mikroorganismen ist zu vermeiden. Testdurchführung Mitgelieferte Materialien Lyophilisierte Kalibrierplasmen -Multi Calibrator Level 1 -Multi Calibrator Level 2 -Multi Calibrator Level 3 -Multi Calibrator Level 4 -Multi Calibrator Level 5 -Multi Calibrator Level 6 Zusätzlich benötigte Materialien Dade Behring Thromboplastine Bestell-Nr.: OUHP Bestell-Nr.: B4212 Dade Thromboplastin C plus Bestell-Nr.: B4216 Bei Verwendung der Thromboplastine und Dade Thromboplastin C plus wird die Bezugskurve mit 6 Kalibrierplasmen (Level 1-6) erstellt. Bei Verwendung des Thromboplastins wird die Bezugskurve mit 5 Kalibrierplasmen (Level 1-5) erstellt. Kalibration Die Deklaration der INR Sollwerte für die Kalibrierplasmen Level 1-6 wird vom Hersteller durchgeführt. Die Werte beziehen sich gemäß WHO-Richtlinie auf die entsprechenden Internationalen Referenz Thromboplastine (IRP) 2. Interne Qualitätskontrolle Die Richtigkeit der Kalibrationskurve sollte mit geeigneten Kontrollen, die in der jeweiligen Packungsbeilage des entsprechenden Reagenzes aufgelistet sind, überprüft werden. Bei wiederholter systematischer Abweichung der Kontrollen vom deklarierten Vertrauensbereich, angegeben in der chargenspezifischen Sollwertetabelle, muss die Kalibrationskurve überprüft und neu gemessen werden. Automatische Auswertung Spezielle Vorschriften für Gerinnungsmessgeräte sind von Dade Behring auf Anfrage erhältlich. Manuelle Auswertung 1. Erstellung einer INR-Bezugskurve Die Prothrombinzeit der Kalibrierplasmen Level 1-6 (Level 1-5 bei Verwendung von Thromborel S) wird in Doppelbestimmung gemessen. Die Mittelwerte werden gegen die deklarierten INR-Werte aufgetragen (x-achse: INR-Werte; y-achse: Gerinnungszeiten in Sekunden). Dabei ist eine doppellogarithmische Skalierung zu verwenden. Durch die Kalibrationspunkte wird die bestmögliche Gerade gelegt. An dieser Bezugskurve kann der INR-Wert von Patientenplasmen direkt abgelesen werden. [log (sec) = 1/ log(inr) +log ()] 2. Ermittlung des laborspezifischen, lokalen und der Der Bestimmung des laborspezifischen, lokalen -Wertes liegt die unter (1) ermittelte Geradengleichung zugrunde. Der kann unter Verwendung der ermittelten Prothrombinzeit der Kalibrierplasmen entweder graphisch oder rechnerisch ermittelt werden. Graphische Ermittlung Die Steigung der unter (1) erstellten INR-Bezugskurve wird ermittelt. Der laborspezifische entspricht dem reziproken Wert der Steigung (m) dieser Geraden, also = 1/m. Die [sec] entspricht dem Schnittpunkt der Bezugskurve mit der y-achse in der doppellogarithmischen Skalierung.. Berechnung des lokalen und der Anhand der Geradengleichung kann der lokale - und - Wert berechnet werden (y=log(sec); x=log(inr); m=steigung der Geraden; b=achsenabschnitt der Geraden). Für die Berechnung der Parameter der Geradengleichung sind die allgemein üblichen mathematischen Verfahrensweisen anzuwenden. Lokaler = 1/ m = 10 b Beispiel Kalibrierplasma sec. INR log INR log sec Steigung m 1,06 laborspezifischer 0,94 y-achsenabschnitt 0,96 9,12 sec Bei Erstellung einer INR-Bezugskurve ist die Berechnung von und jedoch nicht erforderlich. Für jede Gerinnungszeit kann die entsprechende INR direkt abgelesen werden. Die direkte INR Bestimmung über die Bezugskurve führt darüber hinaus zu einer verbesserten Richtigkeit der INR-Bestimmung gegenüber der Verwendung des vom Hersteller angegebenen - und -Wertes 1. Einschränkungen der Testdurchführung Die Bezugskurve gilt für die jeweilige -Multi Calibrator Charge und Dade Behring Thromboplastin Reagenzien-Charge und mufl bei Chargen oder Reagenzwechsel, sowie bei jeder Änderung der experimentellen Bedingungen neu erstellt werden. Sie ist für die jeweilig verwendete Geräte-Reagenz Kombination zur Bestimmung der Prothrombinzeit spezifisch. Bei Software Änderungen und nach Gerätewartungen bzw. -reparaturen wird eine neue Kalibrierung erforderlich. Literatur Siehe Seite 1. Dade und Innovin sind eingetragene Marken der Dade Behring Inc. in den USA, Deutschland und anderen Ländern. Thromborel ist eine eingetragene Marke der in den USA, Deutschland und anderen Ländern. OPAT G03 C1642 (1803) H/CS 2 Ausgabe April 2004

3 -Multi Calibrateur Domaine d utilisation Kit de calibrateurs pour l étalonnage de la détermination du Temps de Prothrombine (TP) en INR et en % de la normale, ainsi que pour la détermination d une valeur spécifique au laboratoire. Principe de la méthode Pour le contrôle d un traitement aux anticoagulants oraux, le Temps de Prothrombine (TP) (synonyme : Temps de Quick) doit selon l OMS, être exprimé en «rapport international normalisé» (INR). Le calcul de l INR se fait en utilisant l (International Sensitivity Index) et le (cf. ci-dessous) selon la formule suivante : TP La valeur est indiquée pour chaque lot de thromboplastine. Cependant, la valeur étant très dépendante de l appareil utilisé et d influences locales et spécifiques au laboratoire, il est préférable d utiliser une valeur déterminée dans le laboratoire 1, 4. Comme «plasma normal TP», utiliser le «Mean Normal Prothrombin Time» () selon les recommandations de l ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Le correspond à la valeur moyenne géométrique du temps de prothrombine d au moins 20 sujets sains 2, 4. Les plasmas calibrants niveaux 1 à 6 du kit -Multi Calibrateur permettent l établissement de courbes d étalonnage pour la détermination du temps de prothrombine (TP) en % de la normale et en INR avec l utilisation des réactifs Thromboplastine Dade Behring. La courbe d étalonnage ainsi établie permet d obtenir directement l INR d un échantillon de patient. A partir des valeurs théoriques indiquées, le kit -Multi Calibrateur peut être utilisé pour : l obtention directe du TP d un échantillon de patient en INR, l obtention directe du TP d un échantillon de patient en % de la normale. Par ailleurs, le kit -Multi Calibrateur peut également être utilisé pour déterminer des valeurs d et de spécifiques au laboratoire. Réactifs Conditionnement -Multi Calibrateur, niveaux 1 à 6 : Coffret de 6 flacons pour 1 ml chacun (lyophilisé), code OPAT 035 Chaque coffret -Multi Calibrateur contient un tableau de valeurs théoriques spécifiques à chaque lot. Les valeurs théoriques indiquées en % de la normale et en INR ne valent que pour les thromboplastines précisées dans le tableau des valeurs théoriques spécifiques à chaque lot. Composition Le coffret -Multi Calibrateur contient 6 plasmas calibrants pour l étalonnage du TP. Les plasmas calibrants sont composés d un pool de plasmas humains stabilisé par un tampon, lyophilisé puis calibré. Certains plasmas calibrants sont additionnés de plasma d origine animale ou d un plasma humain prétraité. Les plasmas calibrants ne contiennent aucun agent de conservation. Mises en garde et précautions d emploi 1. Réservé à un usage de diagnostic in vitro. 2. Tout don de sang individuel prévu pour la préparation des plasmas calibrants niveaux 1 à 6 a été testé vis-à-vis de l AgHBs, de l anticorps anti-vhc, de l anticorps anti-vih 1 et de l anticorps anti-vih 2. Seuls les dons trouvés négatifs ont été utilisés. Néanmoins, toutes les préparations obtenues à partir de sang humain doivent être manipulées avec les précautions nécessaires en cas de risque biologique, dans la mesure où l on ne peut exclure totalement un risque d infection 5. Préparation des plasmas calibrants 1. Reconstituer chacun des plasmas calibrants niveaux 1 à 6 avec la quantité d eau distillée indiquée sur l étiquette. 2. Laisser reposer au moins 30 min à +15/+25 C. 3. Retourner les flacons avec précaution (éviter la formation de mousse) avant emploi. Stabilité et conditions de conservation Conservés dans leur flacon non ouvert à +2/+8 C, les plasmas calibrants niveaux 1 à 6 peuvent être utilisés jusqu à la date de péremption indiquée sur l étiquette. Stabilité après reconstitution (flacon fermé) : +2/+8 C 8 heures +15/+25 C 4 heures -18 C 4 semaines Les plasmas calibrants niveaux 1 à 6 reconstitués peuvent être congelés une fois (cf. stabilité après reconstitution). Les congeler dans leur flacon d origine bien refermé. Les décongeler au bain-marie à +37 C en 10 min maximum. Une fois décongelés, les plasmas calibrants se conservent 2 heures à +15/+25 C. Eviter toute contamination microbienne. Réalisation du test Réactifs du coffret Plasmas calibrants lyophilisés : -Multi Calibrateur Niveau 1 -Multi Calibrateur Niveau 2 -Multi Calibrateur Niveau 3 -Multi Calibrateur Niveau 4 -Multi Calibrateur Niveau 5 -Multi Calibrateur Niveau 6 Autres réactifs nécessaires Thromboplastines Dade Behring : code OUHP code B4212 Dade Thromboplastine C plus code B4216 Avec les thromboplastines et Dade Thromboplastine C plus, la courbe d étalonnage s établit avec 6 plasmas calibrants (niveaux 1 à 6). Avec la thromboplastine, elle s établit avec 5 plasmas calibrants (niveaux 1 à 5). Etalonnage La détermination des valeurs théoriques en INR des plasmas calibrants niveaux 1 à 6 est effectuée par le fabricant. Selon les recommandations de l OMS, les valeurs sont déterminées par rapport à la Thromboplastine Internationale de Référence (IRP) 2. Contrôle de qualité interne L exactitude de la courbe d étalonnage doit être contrôlée à l aide de contrôles adéquats, selon les indications de la fiche technique du réactif utilisé. Si on obtient une déviation systématique et répétée des valeurs de contrôles par rapport à celles indiquées dans le tableau des valeurs théoriques spécifiques à chaque lot comme domaine de confiance, la courbe d étalonnage doit être vérifiée et une nouvelle courbe établie. Exploitation automatique Des adaptations spécifiques aux automates de coagulation sont envoyées sur demande par Dade Behring. Exploitation manuelle 1. Etablissement de la courbe d étalonnage en INR Déterminer en double les temps de prothrombine des plasmas calibrants niveaux 1 à 6 (niveaux 1 à 5 si on utilise le ). Calculer les moyennes des valeurs obtenues et les reporter sur une échelle bi-logarithmique en fonction des valeurs déclarées d INR (axe des x : valeurs INR ; axe des y : temps de coagulation en secondes). Tracer ensuite la meilleure droite possible à partir des points d étalonnage. Lire directement sur la droite les valeurs INR des plasmas de patients. [log (sec) = 1/ log(inr) +log ()] 2. Etablissement de l local et spécifique au laboratoire, et du La détermination de l local et spécifique au laboratoire est basée sur l équation ci-dessus (1.). L peut être déterminé soit graphiquement soit arithmétiquement à partir des temps de prothrombine obtenus pour les plasmas calibrants. Détermination graphique Calculer la pente de la courbe d étalonnage en INR établie comme indiqué en 1. L spécifique au laboratoire correspond à la valeur réciproque de la pente (m) de cette droite, c est-à-dire = 1/m. Le [sec] correspond à l intersection de l axe des x sur la courbe d étalonnage, établie selon une échelle bi-logarithmique. Calcul de l local et du L local et le peuvent être calculés à partir de l équation linéaire (y = log (sec) ; x = log (INR) ; m = pente de la droite ; b = intersection de l axe des y). Pour le calcul des paramètres de l équation, utiliser les formules mathématiques standard. local = 1/m = 10 b Exemple Plasmas calibrants sec INR log INR log sec Pente m 1,06 spécifique au laboratoire 0,94 Intersection de l axe des y 0,96 9,12 sec Lorsqu on établit une courbe d étalonnage en INR, il n est pas impératif de calculer l et le. L INR peut être lu directement pour chaque temps de coagulation obtenu. L INR obtenu directement sur la courbe d étalonnage donne d ailleurs une valeur plus exacte que celui obtenu en utilisant les valeurs d et de données par le fabricant 1. Limites du test Chaque courbe d étalonnage n est valable que pour les lots de -Multi Calibrateur et des réactifs thromboplastine Dade Behring utilisés. Une nouvelle courbe doit être établie à chaque changement de lot ou de réactif, ainsi que pour toute modification des conditions environnementales du test. La courbe est spécifique de la combinaison automate-réactifs utilisés pour la détermination du temps de prothrombine. Une nouvelle courbe doit également être établie en cas de changement du logiciel, ainsi qu après toute maintenance ou réparation. Littérature Cf. page 1 Dade et Innovin sont des marques déposées de Dade Behring Inc. aux USA, en Allemagne et dans d autres pays. Thromborel est une marque déposée de aux USA, en Allemagne et dans d autres pays. OPAT G03 C1642 (1803) H/CS 3 Edition Avril 2004

4 -Multi Calibratore Settore d impiego Set di calibratori per la determinazione del tempo di protrombina () in INR e % della norma e per la determinazione del valore specifico del laboratorio. Principio del metodo Il tempo di protrombina () viene utilizzato per monitorare la terapia anticoagulante orale. L OMS raccomanda di indicare il valore sotto forma di International Normalized Ratio (INR). L INR viene calcolato mediante l (International Sensitivity Index) e l (Mean Normal Prothrombin Time) secondo la seguente formula: Il produttore del reagente assegna un valore ad ogni lotto di tromboplastina. Tuttavia, il valore potrebbe essere influenzato dal tipo di analizzatore utilizzato e dalle condizioni locali, specifiche del laboratorio. Pertanto, si raccomanda di utilizzare l determinato localmente. 1,4 Come Plasma normale l ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) raccomanda di utilizzare il Mean Normal Prothrombin Time (). L è la media geometrica di almeno 20 individui sani. 2,4 I plasmi calibranti 1-6 del -Multi Calibratore servono a realizzare le curve di calibrazione per il tempo di protrombina () in % della norma, con l utilizzo dei reagenti Tromboplastina della Dade Behring. Le curve di calibrazione servono alla determinazione diretta dell INR di un campione di paziente. Utilizzando i valori teorici indicati, il kit Multi Calibratore può essere utilizzato per: la determinazione diretta del in INR la determinazione diretta del in % della norma Inoltre il set di calibrazione -Multi Calibratore può essere impiegato per determinare il valore specifico del laboratorio e l. Reagenti Contenuto della confezione -Multi Calibratore livello 1-6: Confezione da 1 x 6 flaconi da 1 ml ciascuno (liofilizzato), codice OPAT035 Ogni confezione di -Multi Calibratore contiene una tabella con i valori teorici specifici del lotto. I valori dichiarati in % della norma e INR sono validi esclusivamente per le tromboplastine indicate nella tabella dei valori teorici specifici del lotto. Composizione Il set -Multi Calibratore contiene 6 plasmi calibranti per la calibrazione del. I plasmi calibranti sono costituiti da un pool di plasma umano, stabilizzato con tampone, liofilizzato e calibrato. Alcuni plasmi calibranti contengono un aggiunta di plasma di origine animale o plasma umano pretrattato. Il kit Multi Calibratore non contiene conservanti. Avvertenze e precauzioni 1. Solo per uso diagnostico in vitro. 2. Ogni singola donazione di sangue, utilizzata per la produzione dei plasmi calibranti 1-6, è stata esaminata per la ricerca dell HBsAg e degli anticorpi anti-hcv, anti-hiv1 e anti- HIV2. Solo le donazioni risultate negative vengono impiegate per la produzione. Tuttavia, poiché non è possibile escludere con assoluta certezza il pericolo di agenti patogeni, tutti i derivati del sangue umano devono essere trattati con le necessarie precauzioni, rispettando le norme di sicurezza sul rischio biologico. 5 Preparazione dei reagenti 1. Ricostituire il -Multi Calibratore 1-6 con la quantità di acqua distillata indicata sull etichetta. 2. Lasciare riposare a +15/+25 C per almeno 30 minuti. 3. Agitare con cautela prima dell uso (evitare la formazione di schiuma). Conservazione e stabilità Prima dell apertura, il Multi Calibratore, livello 1-6 deve essere conservato a +2/+8 C ed utilizzato entro la data riportata in etichetta. Stabilità dopo ricostituzione (flacone chiuso): +2/+8 C 8 ore +15/+25 C 4 ore -18 C 4 settimane Dopo ricostituzione, il Multi Calibratore 1-6 può essere congelato una sola volta (v. dati di stabilità). I plasmi calibranti devono essere congelati il più rapidamente possibile in flaconcini ben chiusi. Lo scongelamento va effettuato a +37 C per 10 minuti al massimo. I plasmi calibranti, conservati a +15/+25 C, devono essere utilizzati entro 2 ore. Evitare contaminazioni microbiche. Esecuzione del test Materiale fornito Plasmi calibranti liofilizzati Multi Calibratore Livello 1 Multi Calibratore Livello 2 Multi Calibratore Livello 3 Multi Calibratore Livello 4 Multi Calibratore Livello 5 Multi Calibratore Livello 6 Altro materiale necessario ma non fornito Tromboplastine Dade Behring codice OUHP codice B4212 Dade Tromboplastina C plus codice B4216 Il numero dei plasmi calibranti da utilizzare dipende dalla tromboplastina impiegata. I plasmi calibranti (livello 1-6) devono essere utilizzati con e Dade Tromboplastina C plus. I plasmi calibranti (livello 1-5) devono essere utilizzati con Calibrazione I valori nominali in INR dei plasmi calibranti livello 1-6 vengono dichiarati dal produttore. Questi valori si basano sulle rispettive tromboplastine di riferimento internazionale (IRP), secondo le linee guida dell OMS. 2 Controllo di qualità interno L accuratezza della curva di calibrazione deve essere valutata mediante controlli appropriati, indicati nel foglietto illustrativo del rispettivo reagente. Se i controlli si discostano in maniera sistematica dall intervallo di accettabilità dichiarato, indicato nella tabella dei valori teorici specifici del lotto, è necessario ripetere la curva di calibrazione. Valutazione automatica Sono disponibili presso Dade Behring, speciali istruzioni per strumenti di misura della coagulazione. Valutazione manuale 1. Calcolo della curva di calibrazione INR Il tempo di protrombina dei plasmi calibranti livello 1-6 (livello 1-5 se si usa ) viene misurato in doppio. La media dei valori viene riportata su carta bi-logaritmica (asse x = valori INR; asse y = tempo di protrombina in secondi). I punti di calibrazione vengono uniti a formare la migliore retta possibile. I valori INR dei plasmi dei pazienti potranno essere letti direttamente su questa curva di calibrazione. [log (sec) = 1/ log (INR) + log () 2. Determinazione del valore locale specifico del laboraotrio e dell La determinazione dell locale, specifico del laboratorio si basa sulla precedente equazione (1). L può essere determinato dai risultati del ottenuto con i plasmi calibranti, mediante grafico oppure mediante calcolo. Determinazione grafica Calcolare la pendenza della curva di calibrazione INR realizzata al punto (1). L specifico del laboratorio corrisponde al valore reciproco della pendenza (m) di questa retta, ovvero = 1/m. L corrisponde al punto di intersezione della curva di calibrazione con l asse y. Calcolo dell locale e dell Il valore locale e l può essere calcolato sulla base di una equazione lineare (y = log(sec); x = log(inr); m = pendenza della retta; B = intercetta dell asse y). Per determinare i parametri dell equazione lineare, fare riferimento alle consuete procedure matematiche: locale = 1/m = 10 b Esempio Plasma calibrante sec. INR log INR log sec. Pendenza m 1,06 locale 0,94 intercetta asse y 0,96 9,12 sec. Nota: non è necessario determinare l e l se si utilizza la curva di calibrazione INR. L INR di ciascun valore può essere letto direttamente sulla curva di calibrazione INR. La determinazione diretta dell INR, tramite curva di calibrazione, porta ad una migliore accuratezza della determinazione INR rispetto a quella ottenuta utilizzando i valori e l indicati dal produttore. 1 Limitazioni della esecuzione del test La curva di calibrazione è valida solo per un particolare lotto di Multi Calibratore e di reagente tromboplastina Dade Behring. La calibrazione è specifica dello strumento e del reagente. Per ogni nuovo lotto di reagente tromboplastina, è necessaria una nuova calibrazione. Una nuova calibrazione è necessaria, anche, ad ogni variazione delle condizioni sperimentali, del software e dopo riparazione o interventi di manutenzione sullo strumento. Bibliografia Vedi pagina 1. Dade e Innovin sono marchi reigstrati della Dade Behring Inc. negli USA, in Germania e negli altri Paesi. Thromborel è un marchio registrato della Dade Behring GmbH negli USA, in Germania e negli altri Paesi. OPAT G03 C1642 (1803) H/CS 4 Edizione Aprile 2004

5 - Multi Calibrador Campos de aplicación Juego de calibradores para la calibración directa del tiempo de protrombina ( Prothrombin Time ()) en INR y en % del valor normal y para la determinación del valor específico del laboratorio. Principio del método En el control de la terapéutica con anticoagulantes orales, el tiempo de protrombina () (sinónimo: tiempo de tromboplastina, prueba de Quick, Prothrombin Time ) se debe dar, de acuerdo a la OMS, en International Normalized Radio (INR). El cálculo se efectúa usando el (International Sensitivity Index) y el (ver más adelante) de acuerdo a la siguiente fórmula: Para cada lote de tromboplastina, el fabricante va a dar el valor correspondiente. Ya que el valor puede estar influenciado por el aparato utilizado, así como, por influencias locales específicas del laboratorio, se prefiere un determinado localmente 1,4. Como Plasma normal se usa, de acuerdo al ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis), el Mean Normal Prothrombin Time (). El se calcula como el valor promedio geométrico del en por lo menos 20 personas sanas 2,4. Los plasmas de calibración nivel 1 hasta 6 del - Multi Calibrador sirven para elaborar la curva de referencia para el tiempo de protrombina () en % del valor normal y en INR, usando los reactivos Dade Behring Tromboplastina. La elaboración de la curva de referencia permite la determinación directa del INR en la muestra de un paciente. Usando los valores teóricos dados se puede utilizar el kit -Multi Calibrador para: la determinación directa del de una muestra de paciente en INR. la determinación directa del de una muestra de paciente en % del valor normal. Además, el kit de calibradores -Multi Calibrador se puede usar, también, para la determinación de los valores y específicos del laboratorio. Reactivos Contenido del envase comercial -Multi Calibrador Nivel 1 hasta 6 Envase con 1 x 6 frascos c/u de 1 ml (liofilizado), N de pedido OPAT 035 Cada envase del - Multi Calibrador contiene una Tabla de valores teóricos específicos del lote. Los valores teóricos declarados en % del valor normal y en INR son válidos únicamente para la Tromboplastina que viene con la Tabla de valores teóricos específicos del lote. Composición El kit de calibradores -Multi Calibrador contiene 6 plasmas de calibración para la calibración del. Los plasmas de calibración están formados por un pool de plasmas humanos, estabilizados con tampón, liofilizados y calibrados. Determinados plasmas de calibración contienen también adición de plasmas de origen animal o plasmas humanos pretratados. El kit de calibradores -Multi Calibrador está libre de medios de conservación. Advertencias y medidas de seguridad 1. Sólo para ser utilizado en diagnósticos in-vitro. 2. Cada donación de sangre destinada a la preparación de los plasmas de calibración nivel 1 hasta 6, fue sometida a pruebas para detectar la presencia de HBsAg, anti-hcv, anti- HIV 1 y anti-hiv 2. Para la elaboración sólo se utilizaron donaciones con resultados negativos. Independientemente de esto, todos los muestras obtenidos a partir sangre humana deben ser manipuladas con las precauciones necesarias, siguiendo las medidas de seguridad recomendadas en caso de riesgo biológico, puesto que nunca se puede excluir completamente la existencia de agentes patógenos 5. Preparación de los plasmas 1. Reconstituir el -Multi Calibrador nivel 1 hasta 6 con la cantidad de agua destilada dada en la etiqueta. 2. Dejar en reposo, por lo menos durante 30 min. entre +15 y +25 C. 3. Agitar cuidadosamente antes de usar (sin formación de espuma). Estabilidad y almacenaje Los plasmas de calibración nivel 1 hasta 6, sin abrir y mantenidos a una temperatura entre +2 y +8 C, se pueden usar hasta la fecha de vencimiento dada en la etiqueta. Estabilidad después de la reconstitución (frasco cerrado) +2 hasta +8 C 8 horas +15 hasta +25 C 4 horas -18 C 4 semanas Los -Multi Calibrador nivel 1 hasta 6 después de reconstituidos pueden ser congelados (ver datos de estabilidad después de la reconstitución) y descongelados solamente una vez. En este caso los plasmas de calibración deben congelarse en su frasco original, perfectamente cerrados. La descongelación se debe hacer en máx. 10 min. en un baño de agua a +37 C. Los plasmas de calibración se pueden usar entonces durante 2 horas entre +15 y +25 C. Se debe evitar la contaminación por microorganismos. Procedimiento Materiales provistos Plasmas de calibración liofilizados -Multi Calibrador nivel 1 -Multi Calibrador nivel 2 -Multi Calibrador nivel 3 -Multi Calibrador nivel 4 -Multi Calibrador nivel 5 -Multi Calibrador nivel 6 Materiales adicionales necesarios Dade Behring Tromboplastina N de pedido: OUHP N de pedido: B4212 Dade Tromboplastina C plusn de pedido: B4216 Al utilizar la Tromboplastina y la Dade Tromboplastina C plus se va a realizar la curva de calibración con 6 plasmas de calibración (nivel 1-6). Al utilizar la tromboplastina del se prepara la curva de calibración con 5 plasmas de calibración (nivel 1-5). Calibración La declaración de los valores teóricos INR para los plasmas de calibración nivel 1 hasta 6 va a ser hecha por el fabricante. Los valores se relacionan, de acuerdo a las normas de la OMS, con el correspondiente preparado internacional de referencia (IRP) de tromboplastina 2. Control de calidad interno La exactitud de las curvas de calibración debe ser comprobada con los controles adecuados, que vienen en una lista en el envase del reactivo correspondiente. Si los controles muestran una desviación sistemática repetida del rango de confianza dado en la Tabla de valores específica del lote, se debe comprobar la curva de calibración y volver a medir. Valoración automática Instrucciones especiales para aparatos de medida de la coagulación se pueden obtener consultando a Dade Behring. Valoración manual 1. Elaboración de una curva de referencia INR Medir el tiempo de protrombina de los plasmas de calibración nivel 1-6 (nivel 1-5 al usar ) en determinaciones dobles. Graficar el valor promedio obtenido contra el valor de INR dado (eje-x: Valor INR; eje-y: Tiempo de coagulación en segundos) utilizando una escala logarítmica doble. Trazar por los puntos de calibración la mejor línea recta posible. En esta curva de referencia se pueden medir directamente los valores INR de las muestras de pacientes. [log (seg.) = 1/ log (INR) + log() ] 2. Determinación del local y del, específicos del laboratorio. La determinación del valor local, específico del laboratorio se basa en la ecuación lineal dada en (punto 1). El se puede determinar gráficamente o por cálculo, usando los tiempos de protrombina determinados para los plasmas de calibración. Determinación gráfica Se determina la pendiente de la curva de referencia INR (punto 1). El específico del laboratorio corresponde al valor reciproco de la pendiente de estas línea, es decir = 1/m. El (seg.) corresponde al punto de corte de la curva de referencia con el eje-y en la escala logarítmico doble. Cálculo del local y de Basados en la ecuación lineal se puede calcular el local y el (y=log(seg.); x=log(inr); m=pendiente; b=corte de eje de las líneas). Para calcular los parámetros de la ecuación lineal se debe usar procedimientos matemáticos estándar. local = 1/m = 10 b Ejemplo Plasma de calibración seg. INR log INR log seg. Pendiente m 1,06 específico del laboratorio 0,94 Corte de eje-y 0,96 9,12 seg. Al elaborar una curva de referencia INR no es necesario calcular y. Para cada tiempo de coagulación se puede leer directamente el INR correspondiente. La determinación directa de INR en la curva de referencia conduce además a un mejoramiento en la exactitud de la determinación de INR en comparación con la determinación usando los valores y dados por el fabricante 1. Limitaciones del Procedimiento La curva de referencia es válida para los correspondientes lotes de -Multi Calibrador y de reactivo Dade Behring Tromboplastina y se debe elaborar de nuevo después de cada cambio de lote o de reactivo, así como, al cambiar las condiciones experimentales. La curva es también especifica para la combinación aparato-reactivo utilizados en la determinación del tiempo de protrombina. Al cambiar el software y después del mantenimiento o reparación del aparato es necesario una nueva calibración. Bibliografía Ver página 1 Dade y Innovin son marcas de fábrica registradas de Dade Behring Inc. en USA, Alemania y otros países. Thromborel es una marca de fábrica registrada de en USA, Alemania y otros países. OPAT G03 C1642 (1803) H/CS 5 Edición Abril 2004

6 Multicalibrador TP Campo de aplicação Kit calibrador para calibração do tempo de protrombina ( Prothrombin Time ()) em INR e % da norma e para a determinação do valor específico do laboratório. Princípio metodológico Segundo a OMS, para o controlo da terapia oral de anticoagulantes, o tempo de protrombina (TP) (sinónimos: tempo de tromboplastina, Quick-Test, Promthrombin Time) tem de ser indicado em International Normalized Ratio (INR). O cálculo do INR é feito utilizando o (International Sensivity Index) e o (ver mais abaixo), segundo a fórmula: TP Para cada lote de tromboplastina, o fabricante indica o valor respectivo. Contudo, como o valor pode ser influenciado ainda pelo aparelho utilizado e pelas influências locais específicas do laboratório, deve preferir-se o valor determinado localmente 1,4. Segundo a ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis), o Mean Normal Prothrombin Time () é utilizado como plasma normal TP. O é calculado como valor médio geométrico do TP de 20 adultos saudáveis, no mínimo 2,4. Os plasmas de calibração Level 1 a 6 do Multicalibrador TP servem para estabelecer curvas de referência para o tempo de protrombina (TP) em % da norma e de INR, utilizando os reagentes de tromboplastina da Dade Behring. As curvas de referência estabelecidas permitem a determinação directa do INR de uma amostra do paciente. O kit Multicalibrador TP pode ser utilizado usando os valores nominais indicados: para a determinação directa do TP de uma amostra do paciente em INR. para a determinação directa do TP de uma amostra do paciente em % da norma. Adicionalmente, o kit Multicalibrador TP pode ser utilizado para determinar os valores para o e específicos do laboratório. Reagentes Conteúdo da embalagem original Multicalibrador Level 1 a 6: Embalagem com 1 x 6 frascos, cada para 1 ml (liofilizado), ref. OPAT 035 Cada embalagem de Multicalibrador TP contém uma tabela de valores específica do lote. Os valores nominais declarados em % da norma e INR só são válidos para as tromboplastinas específicas do lote, indicadas na tabela de valores nominais. Composição O kit Multicalibrador TP contém 6 plasmas para calibrar o TP. Os plasmas de calibração são constituídos por um pool de plasma humano estabilizado e liofilizado. Determinados plasmas de calibração contêm aditivos de plasma de origem animal ou plasma humano previamente tratado. O kit Multicalibrador TP está isento de conservantes. Advertências e medidas de precaução 1. Só para uso diagnóstico in vitro. 2. Cada dádiva individual de sangue prevista para a produção de plasmas de calibração Level 1 a 6, foi analisada em termos de antigene HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV1 e Anti- HIV2. Na produção só foram utilizadas dádivas com resultado negativo. Independentemente disso, devido ao risco de micróbios patogénicos que nunca pode ser excluído, todos os materiais obtidos a partir do sangue humano deverão ser manipulados com o devido cuidado e respeito pelas medidas de segurança recomendadas em caso de risco biológico 5. Preparação dos plasmas 1. Reconstituir o Multicalibrador TP Level 1 a 6 com a quantidade de água destilada indicada no rótulo. 2. Deixar repousar 30 min., no mínimo, entre +15 e +25 C. 3. Antes de usar, agitar cuidadosamente (sem formação de espuma). Estabilidade e condições de conservação Não abertos, os plasmas de calibração do Multicalibrador TP Level 1 a 6 podem ser conservados entre +2 e +8 C e utilizados até à data indicada no rótulo. Estabilidade após a reconstituição (frasco fechado) Entre +2 e +8 C 8 horas Entre +15 e +25 C 4 horas -18 C 4 semanas Depois de reconstituído, o Multicalibrador TP Level 1 a 6 pode ser congelado uma vez (veja características de estabilidade após a reconstituição) e descongelado novamente. Para esse efeito, os plasmas de calibração têm de ser congelados no frasco original fechado. A descongelação deverá ser efectuada em banho-maria a 37 C, durante 10 min., no máximo. Seguidamente, os plasmas de calibração são utilizáveis durante 2 horas, se conservados entre +15 e +25 C. Deverá evitar-se a contaminação pelos microorganismos. Procedimento Material fornecido Plasmas de calibração liofilizados Multicalibrador TP Level 1 Multicalibrador TP Level 2 Multicalibrador TP Level 3 Multicalibrador TP Level 4 Multicalibrador TP Level 5 Multicalibrador TP Level 6 Outro material necessário Tromboplastina Dade Behring ref.: OUHP ref.: B4212 Tromboplastina C plus Dade ref.: B4216 Se se utilizar Tromboplatina e Tromboplatina C plus Dade, a curva de referência é estabelecida com 6 plasmas de calibração (Level 1-6). Se se utilizar Tromboplastina, a curva de referência é estabelecida com 5 plasmas de calibração (Level 1-5). Calibração A declaração dos valores nominais INR para os plasmas de calibração Level 1-6 é efectuada pelo fabricante. Segundo a directiva da OMS, os valores referem-se à Tromboplastina internacional de referência (IRP) 2. Controlo de qualidade interno A exactidão da curva de calibração deverá ser verificada com controlos adequados, que estão enumerados no folheto da embalagem do respectivo reagente. No caso se repetir, sistematicamente, o desvio dos controlos do intervalo de confiança declarado, indicado na tabela de valores nominais específicos do lote, é necessário medir novamente a curva de referência. Interpretação automática A pedido, a Dade Behring disponibiliza instruções especiais para coagulómetros. Interpretação manual 1. Estabelecimento de uma curva de referência INR O tempo de protrombina dos plasmas de calibração Level 1-6 (Level 1-5 se for utilizado ), é medido com determinações duplas. Os valores médios são traçados contra os valores INR declarados (eixo x: valores INR; eixo y: tempos de coagulação em segundos). Neste caso, é preciso utilizar uma escala logarítmica dupla. A melhor linha recta possível é traçada pelos pontos de calibração. O INR do plasma dos pacientes pode ser lido directamente nesta curva de referência. [log (seg) = 1/ log(inr) +log ()] 2. Determinação do valor local específico do laboratório e do A determinação do valor local específico do laboratório baseia na equação acima (1). O valor pode ser determinado graficamente ou pode ser calculado utilizando o tempo de protrombina determinado para os plasmas de calibração. Determinação gráfica Calcular o vector de subida da curva de referência INR estabelecida em (1). O valor específico do laboratório corresponde ao valor recíproco da subida (m) desta linha recta, ou seja, = 1/m. O valor [seg] corresponde ao ponto de intersecção da curva de referência com o eixo y na escala logarítmica dupla. Cálculo do valor local e do valor O valor local e o valor MNTP podem ser calculados com base na equação linear (y=log(sec); x=log(inr); m= subida da linha recta; b= intercepção axial das linhas rectas). Para o cálculo dos parâmetros da equação linear, aplicar procedimentos matemáticos standard. Valor local = 1/ m = 10 b Exemplo Plasma de calibração seg INR log INR log seg subida m 1,06 local 0,94 Intercepção eixo y 0,96 9,12 seg Contudo, para estabelecer a curva de referência INR, o cálculo do e MNTP não é necessário. O respectivo INR pode ser lido directamente para cada tempo de coagulação. Além disso, a determinação directa do INR leva a uma melhor exactidão da determinação desse valor, em comparação com a utilização do valor e indicado pelo fabricante 1. Limitações do procedimento A curva de referência é válida para o lote do Multicalibrador TP e lote de reagente Tromboplastina Dade Behring respectivos e tem de ser estabelecida de novo, no caso de os lotes ou reagentes serem substituídos e sempre que as condições experimentais se alterarem. Ela é específica para combinação aparelho - reagente do momento, na determinação do tempo de protrombina. Em caso de alterações e manutenção ou reparações dos aparelhos, é necessária uma nova calibração. Bibliografia Veja a página 1. Dade e Innovin são marcas registadas da Dade Behring Inc. nos EUA, Alemanha e noutros países. Thromborel é uma marca registada da nos EUA, Alemanha e noutros países. OPAT G03 C1642 (1803) H/CS 6 Edição Abril 2004