BORTEZOMIB 3.5mg. Nombre Comercial. Bortezomib 3.5mg. Nombre Genérico. Bortezomib. Concentración. 3.5mg. Denominación Común Internacional.

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1 BORTEZOMIB 3.5mg 1. Identificación del Medicamento Nombre Comercial Bortezomib 3.5mg Nombre Genérico Bortezomib Concentración 3.5mg Denominación Común Internacional Bortezomib N Registro Invima 2013M Vigencia del Registro Sanitario 20 de Mayo de 2018 Forma Farmacéutica Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable Vía de Administración Intravenosa (IV) Subcutánea (SC) Vida Útil 24 meses Presentación Comercial Caja plegadiza por un vial de vidrio tipo I transparente e incoloro con tapón de caucho gris con sello flip off de aluminio. Volumen del Vial 5 ml Código ATC L0132 Código CUM Código de Barras Grupo Farmacológico Agentes Antineoplásicos e Inmunomoduladores Página 1 de 9

2 Indicaciones de Uso Terapia combinada para el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que previamente no han recibido tratamiento. Tratamiento de mieloma múltiple en pacientes que han recibido cuando menos una terapia previa. Tratamiento de linfoma de células del manto en pacientes que han recibido cuando menos una terapia previa. Contraindicaciones Hipersensibilidad al Bortezomib, al boro o al manitol. Úsese con precaución cuando se administre concomitantemente con medicaciones asociadas a neuropatía periférica o hipotensión, en pacientes con historia de alergias o asma, en pacientes que presenten alteraciones hidroelectrolíticas o del balance ácidobase, en pacientes con disminución en el flujo hepático, hipotensión y deshidratación, mielosupresión o historia de neuropatía periférica o falla renal. Fabricante Venus Remedies Limited - India Titular Venus Remedies Limited - India Importador Proclin Pharma S.A - Colombia HB Human Bioscience S.A.S - Colombia Al Pharma S.A - Colombia 2. Características Farmacológicas y Farmacocinéticas Acción Farmacológica El Bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad de la quimotripsina del proteasoma 26S En células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteínico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La ruta ubiquitina-proteasoma desempeña un rol esencial, en cuanto a la regulación de la concentración intra-celular de proteínas específicas, por lo tanto mantiene la homeostasis dentro de las células. La inhibición del proteasoma 26S previene esta proteólisis enfocada, la cual puede afectar múltiples cascadas de señalización intracelular, esta disrupción de los mecanismos homeostáticos normales puede llevar a la muerte celular. Experimentos han demostrado que el Bortezomib es citotóxico ante una variedad de tipos de células cancerígenas in vitro. El Bortezomib retrasa el crecimiento de tumores in vivo en modelos de tumores no-clínicos, incluyendo el mieloma múltiple. Aspectos Farmacocinéticos Absorción: En el seguimiento de la administración intravenosa de las dosis de 1mg/m 2 y 1.3 mg/m 2, a 24 pacientes con mieloma múltiple, las máximas concentraciones plasmáticas de Bortezomib (Cmax) después de la primera dosis, fueron 57 y 112 mg/ml, respectivamente. En dosis siguientes, cuando se administró 2 veces por semana, el promedio máximo de concentraciones plasmáticas estuvo en un rango de 67 a 106 mg/ml para la dosis de 1mg/m 2 y de 89 a 120 mg/ml para la dosis de 1.3mg/m 2. Página 2 de 9

3 Distribución: El Bortezomib se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos. El Bortezomib tiene una unión a proteínas plasmáticas de 83%, con un rango de concentración de 100 a 1000ng/mL Metabolismo: Estudios in vitro con microsomas de hígado e isoenzimas del citocromo P450 expresadas en el ADNc humano indican que el Bortezomib es principalmente metabolizado por oxidación mediante las enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. El metabolismo de Bortezomib por las enzimas CYP 2D6 y 2C9 es menor. La vía metabólica principal consiste en la desboronación para la formación de dos metabolitos desboronados que luego se someten a la hidroxilación en varios metabolitos. Los metabolitos desboronados por el Bortezomib son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S. Eliminación: Las rutas de eliminación del Bortezomib, no han sido caracterizadas en humanos. 3. Uso Durante el Embarazo y la Lactancia Bortezomib está contraindicado durante el periodo de embarazo y lactancia. Clasificación del Riesgo en el embarazo: D Los pacientes hombres y mujeres, con potencial de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas durante y hasta 3 meses después del tratamiento. No hay estudios debidamente controlados o adecuados en mujeres embarazadas. Si se administra Bortezomib durante el embarazo, o si el paciente llega a quedar en embarazado durante el tratamiento, el paciente debe conocer los peligros potenciales para el feto. Carcinogénesis, Mutagénesis, Daño en la Fertilidad: No se han realizado estudios formales de carcinogenicidad a largo plazo con Bortezomib. Bortezomib ha mostrado tener actividad clastogénica (aberraciones de cromosomas estructurales), en la evaluación de aberración de cromosomas in vitro. Lactancia: Se desconoce si el Bortezomib es excretado por medio de la leche materna, dada la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, la lactancia se debe descontinuar durante el tratamiento con Bortezomib. Uso Pediátrico: La seguridad y efectividad del Bortezomib en niños, no ha sido establecida. 4. Atributos del Medicamento Se puede emplear por vía intravenosa o subcutánea Fácil cálculo de dosificación y ajuste de la dosis de acuerdo a la presentación. Página 3 de 9

4 5. Reacciones Adversas Neuropatía Periférica: El tratamiento con Bortezomib produce una neuropatía periférica que es, predominantemente, sensorial. Sin embargo, se han informado casos de neuropatía sensorial - motora periférica. Aquellos pacientes con signos o síntomas preexistentes (entumecimiento, dolor o una sensación de ardor en pies o manos) de neuropatía periférica pueden experimentar un empeoramiento (incluyendo Grado 3) durante el tratamiento con Bortezomib. Deberá controlarse en los pacientes los síntomas de neuropatía, tales como una sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad. Hipotensión: la incidencia de hipotensión (Ortostática/postural) fue alrededor del 13%. Estos casos se observan durante todo el tratamiento. Se deberá tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de síncope, pacientes que reciben medicaciones que, se sabe, están asociadas con la hipotensión, y pacientes deshidratados Eventos adversos gastrointestinales: El tratamiento con Bortezomib puede ocasionar náuseas, diarrea, constipación y vómitos, y a veces se requiere el uso de antieméticos y antidiarreicos. Para evitar la deshidratación se deberá administrar un reemplazo electrolítico y de fluidos. Trombocitopenia/Neutropenia: Bortezomib es asociado con Trombocitopenia y Neutropenia, que siguen un patrón cíclico con nadires, que ocurre luego de la última dosis de cada ciclo y generalmente se recupera antes del comienzo del siguiente ciclo. Los pacientes que experimentan trombocitopenia pueden requerir cambios en cuanto a la dosis y la programación de Bortezomib. Eventos Hepáticos: Se ha reportado casos de falla hepática aguda en pacientes que reciben múltiples medicamentos concomitantemente y con serias condiciones médicas subyacentes. Otros eventos hepáticos reportados incluyeron el aumento asintomático de las enzimas hepáticas, Hiperbilirrubinemia, y hepatitis. Tales cambios fueron reversibles después de la discontinuación de Bortezomib. Uso Geriátrico: No se observaron diferencias en general, en cuanto a la seguridad o efectividad entre pacientes mayores a 65 años de edad y pacientes menores de 65 años que reciben Bortezomib; sin embargo, la sensibilidad de algunos individuos mayores no puede ser descartada. Pacientes con impedimentos renales: Los ajustes de dosis de Bortezomib no son necesarios para pacientes con insuficiencia renal, ya que la diálisis puede reducir las concentraciones de Bortezomib, el medicamento debe ser administrado después del procedimiento de diálisis. Pacientes con diabetes: Durante pruebas clínicas, se reportó hipoglicemia e hiperglicemia en pacientes diabéticos que reciben hipoglucemiantes orales. Los pacientes con agentes antidiabéticos orales, que reciben Bortezomib pueden requerir la supervisión de sus niveles de glucosa en sangre y el ajuste de la dosis de los medicamentos antidiabéticos. Página 4 de 9

5 6. Dosificación y Administración La dosis inicial recomendada de Bortezomib es de 1,3 mg/m 2. Bortezomib se administra como una inyección intravenosa en bolo de 3 a 5 segundos en combinación con Melfalan oral y prednisolona oral, por un tratamiento de 9 ciclos, de 6 semanas. En los ciclos 1-4, el Bortezomib es administrado 2 veces por semana (días 1, 4, 8 y 11, 22, 29 y 32). En los ciclos 5-9, El Bortezomib es administrado una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). No deben pasar menos de 72 horas entre dosis consecutivas de Bortezomib. Pautas para las modificaciones de dosis para terapia de combinación con Melfalan y Prednisona: Antes de iniciar cualquier ciclo de tratamiento con Bortezomib en combinación con Melfalan y Prednisona: se debe ejecutar un conteo de plaquetas el cual debe ser >70 x 109/L y el ANC debe ser mayor a /L; las toxicidades no hematológicas deben haber sido resueltas a Grado 1 o a nivel base. Dosis en recaídas de Mieloma múltiple y linfoma de células del manto: El tratamiento de Bortezomib, debe ser detenida ante la aparición de toxicidad grado 3 no hematológica o toxicidades hematológicas Grado 4, excluyendo neuropatía. Una vez los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto, el tratamiento con Bortezomib puede ser reiniciado, a un 25% de dosis reducida (dosis de 1.3 mg/m 2 /dosis reducida a 1mg/m 2 /dosis, dosis de 1 mg/m 2 /dosis reducida a 0.7 mg/m 2 /dosis). El siguiente cuadro contiene, las modificaciones de dosis recomendadas para el manejo de pacientes quienes experimentan dolor neuropático, relacionado a Bortezomib y o neuropatía periférica. Si los pacientes con neuropatía severa preexisten deben ser tratados con Bortezomib, solo después de una evaluación cuidadosa de riesgo-beneficio. Modificaciones de dosis recomendadas para dolor neuropático y o neuropatía motriz o sensorial periférica relacionado al Bortezomib. Severidad de la neuropatía periférica Signos y Síntomas Grado 1 (Parestesias, debilidades y/o pérdida de los reflejos) sin dolor o pérdida de la función Grado 1 con dolor o Grado 2 (Interfiriendo con el funcionamiento pero no con las actividades cotidianas) Grado 2 con dolor o Grado 3 (Interfiriendo con las actividades cotidianas) Grado 4 (Neuropatía sensorial la cual es incapacitante o neuropatía motriz que Modificación de la dosis y régimen Ninguna acción Reducir Bortezomib a una concentración de 1mg/m 2 Suspender la terapia hasta resolver la toxicidad. Cuando esta sea resuelta reiniciar la terapia con una dosis reducida de Bortezomib de 0.7%mg/m 2. Cambiar el esquema de tratamiento a una vez por semana. Descontinuar el tratamiento con Bortezomib Página 5 de 9

6 amenace contra la vida lo cual conlleva una parálisis) Las calificaciones están basadas en cuanto a los criterios de toxicidad comunes NCICTCAE v 3.0 Sobredosificación: No hay un antídoto específico conocido para la sobredosis de Bortezomib. En humanos, se han reportado resultados fáltales posteriores a la administración de más del doble de la dosis terapéuticamente recomendada, los cuales se asociaron a un brote agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia. En el caso de una sobredosis, los signos vitales del paciente deben ser monitoreados y se debe dar el cuidado apropiado. 7. Precauciones y Advertencias Precauciones durante la administración: La cantidad del medicamento contenida en un vial, puede exceder la dosis requerida usualmente. Se debe tener precaución al calcular la dosis, para prevenir una sobredosis. Se deben considerar los procedimientos para el apropiado manejo y disposición final. En estudios clínicos fue reportada irritación local de la piel en un 5% de los pacientes, pero la extravasación de Bortezomib no ha sido asociada con ningún tipo de daño a los tejidos. Advertencias: El Bortezomib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al Bortezomib, boro o manitol. Úsese con precaución cuando se administre concomitantemente con medicamentos asociados a neuropatía periférica o hipotensión, en pacientes con historia de alegrías o asma, en pacientes que presenten alteraciones hidroelectrolíticas o del balance ácido-base, en pacientes con disminución en el flujo hepático, hipotensión y deshidratación, mielosupresión o historia de neuropatía periférica o falla renal. El Bortezomib deberá administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de terapias antineoplásicas. Se deben controlar los recuentos de sangre completos (CBC) con frecuencia durante el tratamiento con Bortezomib. Ha habido casos mortales de administración intratecal accidental de Bortezomib. 8. Interacciones Medicamentosas Un estudio de interacción droga-droga que evaluó el efecto del Ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, en la farmacocinética del Bortezomib mostró un aumento medio del AUC de Bortezomib del 35%, en base a datos de 12 pacientes. Por lo tanto, los pacientes deben ser controlados estrictamente cuando se les administra Bortezomib en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, Ketoconazol, Ritonavir). Un estudio de interacción drogadroga que evaluó el efecto del Omeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19, en la Página 6 de 9

7 farmacocinética de Bortezomib no mostró un efecto significativo en la farmacocinética de Bortezomib, en base a datos de 17 pacientes. Un estudio de interacción droga-droga que evaluó el efecto de la Rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, en la farmacocinética del Bortezomib, mostró una reducción media del AUC del 45% en base a datos de 6 pacientes. El uso concomitante de Bortezomib con potentes inductores de CYP3A4 no es recomendado, dado que la eficacia puede reducirse. Ejemplos de inductores de CYP3A4 son: Rifampicina, Carbamacepina, Fenitoína y Fenobarbital. En el mismo estudio de interacción droga-droga se evaluó el efecto de dexametasona, un débil inductor de CYP3A4. No hubo efecto significativo en la farmacocinética de Bortezomib en base a datos de 7 pacientes. Un estudio de interacción droga-droga que evaluó el efecto de Melfalan-Prednisona sobre Bortezomib mostró un aumento del 17% en el AUC medio de Bortezomib en base a datos de 21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante. Durante los ensayos clínicos se informaron hipoglucemia y también hiperglucemia en pacientes diabéticos que recibían hipoglucemiantes orales. Los pacientes en tratamiento con agentes antidiabéticos orales que reciben el tratamiento con Bortezomib pueden requerir un cuidadoso control de los niveles de glucosa en sangre y un ajuste de la dosis de su medicación antidiabética. 9. Reconstitución y/o Dilución Reconstitución: - Preparación para administración intravenosa: Reconstituir con 3.5 mililitros de solución de cloruro de sodio al 0.9% resultando en una concentración de 1.0 mg/ml de Bortezomib. El producto reconstituido sebe ser una solución clara, transparente e incolora. Deben usarse técnicas asépticas adecuadas. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente en cuanto a material particulado y decoloración antes de administrarse. Si se observa cualquier decoloración o material particulado, el producto reconstituido no debe ser utilizado. Se administra como una inyección intravenosa en bolo de 3-5 segundos, a través de un catéter intravenoso periférico o central, seguido de lavado con cloruro de sodio 0.9%. - Preparación para administración subcutánea: Reconstituir con 1.4 mililitros de solución de cloruro de sodio al 0.9% resultando en una concentración final de 2.5 mg/ml de Bortezomib. El producto reconstituido deberá ser una solución clara, transparente, sin color. Se deben utilizar técnicas asépticas adecuadas. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente en cuanto a material particulado y decoloración antes de administrarse. Si se observa cualquier decoloración o material particulado, el producto reconstituido no debe ser utilizado. Se administra por vía subcutánea a través de los muslos (derecho o izquierdo) o abdomen (derecho o izquierdo). La solución debe ser inyectada por vía subcutánea, en un ángulo de Los sitios de inyección deben rotarse para inyecciones sucesivas. Página 7 de 9

8 10. Condiciones de Almacenamiento Producto no reconstituido: Conservar en su envase y empaque original a una temperatura no mayor a 30 C. Producto reconstituido: Diluido en solución de cloruro de sodio al 0.9% es estable por 8 horas a una temperatura no mayor a 30 C. 11. Riesgos Ocupacionales Se recomienda mantener los procedimientos para manejo seguro y desecho de medicamentos de alto riesgo. Evitar el contacto con ojos, piel y ropa. Usar elementos de protección personal adecuados para la manipulación de medicamentos riesgosos. Prevenir la exposición ocupacional y las emisiones al medio ambiente. Se debe aconsejar al personal médico para tomar precauciones y evitar el contacto con orina y otros fluidos corporales del paciente durante al menos 5 días después de cada tratamiento. Disposición Final Tipo de Disposición: INCINERACIÓN 12. Documentación Soporte DOCUMENTO SI NO OBSERVACIONES Registro Sanitario Invima Ficha Técnica Certificado BPM Hoja de Seguridad Uso en Otras Instituciones Aprobación FDA - EMEA Estudios de Evidencia Clínica Página 8 de 9

9 13. Clasificación Tarifaria CARACTERISTICA SI NO Medicamento POS Medicamento de Libertada Vigilada Medicamento de Control Directo Página 9 de 9