Profilaxis de la hemorragia digestiva por varices esofágicas

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1 Profilaxis de la hemorragia digestiva por varices esofágicas ponencias J. A. del Olmo Puchalt Servicio de Hepatología. Hospital Clínico Universitario. Universidad de Valencia. Valencia. Del Olmo Puchalt JA. PROPHYLAXIS OF DIGESTIVE HEM ORRHAGING DUE TO ESOPHAGEAL VARICES. Rev Sdad Valenciana Patol Dig 2000;19(4): INTRODUCCIÓN La hemorragia digestiva alta (HDA), especialmente la originada por rotura de las varices esofágicas (VE), constituye una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en la historia natural del paciente con cirrosis hepática (CH). Se estima que al diagnóstico de la CH, las varices esofágicas suelen estar presentes en el 60% de las CH descompensadas y en el 30% de las CH compensadas, presentando una incidencia de sangrado del 4,4% anual y una mortalidad en el primer episodio de hemorragia entre el 20 y 50% (1). En un estudio retrospectivo realizado en nuestro Servicio (2) sobre 352 pacientes con Cirrosis Hepática, que ingresaron por un primer episodio de HDA y a los que se les había practicado endoscopia pudimos comprobar que la causa de la HDA era en 187 (53%) la rotura de varices esofágicas mientras que en otros 90 (26%) de los casos en los que la hemorragia era provocada por otras lesiones, existían también varices esofágicas. Las lesiones que motivaron la HDA se relacionan en la tabla I. De los pacientes con un primer episodio de HDA por varices esofágicas comprobamos, tal como se muestra en la tabla II, que la mayor parte de estos primeros episodios se producían durante los estadios avanzados de la CH (B y/o C de Child-Pugh) y que la presentación se realiza en forma de hematemesis o hematemesis y melenas en la mayoría de los casos. Apreciamos un alta grado de recidiva (42,1%) y la mortalidad a las seis semanas del episodio hemorrágico era del 18,3% (17,1% en caso de varices esofágicos y 36.8% en caso de que el sangrado se hubiera producido por rotura de varices gástricas). Este estudio, que comprendía un período de 13 años, nos mostró un descenso de la mortalidad en desde el 31,5% inicial al 11,1% en el último período incluido en el estudio (tabla II). La elevada morbi-mortalidad del primer episodio de Hemorragia por varices esofágicas obliga al desarrollo de la investigación de medidas profilácticas que eviten o al menos retarden la aparición de la hemorragia. FISIOPATOLOGÍA Diversos estudios han puesto de manifiesto que existe una relación entre las alteraciones hemodinámicas que establecen la hipertensión portal y los acontecimientos clínicos tales como la formación de VE o la hemorragia (tabla III). La hipertensión portal es un aumento patologico de la presión portal (PP = Q R), presión que viene definida por dos factores o bien la cantidad de fluido que transcurre por el sistema venoso portal (Q) o la resistencia vascular (R). En general el gradiente de presión portal se mantiene en límites de 2-6 mmhg. El desarrrollo clínico se efectúa con diferencias superiores a 10 mmhg. La resistencia al flujo portal es el factor principal en la fisiopatología de la hipertensión portal y está determinado por los cambios morfológicos que se producen en el hígado durante el desarrollo de las enfermedades hepáticas crónicas. La hipertensión portal Rev Sdad Valenciana Patol Dig 2000;19(4):

2 TABLA I LESIONES ENDOSCÓPICAS RESPONSABLES DEL PRIMER EPISODIO DE HADA EN CIRROSIS Lesión Nº % Varices ,1 Esofágicas Gástricas Esófago-gast Úlcera péptica ,7 Gástrica Duodenal Mixta... 4 Lesiones mucosa gástrica ,3 Síndrome Mallory-Weiss ,7 M iscelánea ,7 Esofagitis... 8 Úlcera saco herniario... 4 Úlcera boca anastomot Neo esófago... 1 Duodenitis erosiva... 2 Complicación biosia gástrica... 1 No lesión ,4 se agrava por la contracción de diferentes elementos que constituyen la red porto-hepática, al parecer debido a un descenso del óxido nítrico en la circulación intrahepática. Otro factor que acelera el proceso es el incremento del flujo portal de sangre originado por vasodilatación esplácnica y por una circulación hipercinética. La vasodilatación esplécnica es un fenómeno multifactorial que abarca causas locales (endoteliales), neurógenas y humorales (3). Instaurado el incremento de la presión portal, sucesivamente se establece el desarrollo de colateral, formación de varices, dilatación de varices y fallo en sus paredes (áreas y puntos rojos) y, por último, aparición de hemorragia (tabla III). Se ha indicado que se producen cambios fisiológicos de la presión portal con un incremento de la misma tras la ingesta y con el ejercicio físico, así como la existencia de un ritmo circadiano que muestra los valores máximos entre las 0 y 9 horas (4). La guía de medición de estas alteraciones es el gradiente de presión venosa hepática, habiéndose establecido que para el desarrollo de varices se necesitan gradientes superiores a 10 mmhg, mientras que son necesarios presiones superiores a 12 mmhg pa- TABLA II CARACTERÍSTICAS DEL PRIM ER EPISODIO DE HADA POR VARICES ESOFÁGICAS EN CIRROSIS Nº casos 187 Edad 57,9 ± 12,5 Sexo 70,6%; 29,4% Características cirrosis Diag. previo: Conocida: 63,1% Diag. previo: Desconocida: 36,9% Child-Pugh: A: 25,8% Child-Pugh: B: 55,5% Child-Pugh: C: 18,7% Características hemorragia Presentación: Hematemesis: 40,6% Presentación:Hemat. + melenas: 42,8% Presentación: Melenas: 16,6% Gravedad: Leve: 60% Gravedad: Moderada: 35% Gravedad: Grave: 5% TABLA III PATOFISIOLOGÍA DE LA HEMORRAGIA POR VARICES ESOFÁGICAS Resistencia al flujo Contracción vascular Incremento flujo portal intrahepático portohepática esplácnico Hemorragia Hipertensión portal Desarrollo de colaterales Formación de varices Recidiva 42,1% Mortalidad a las seis semanas Total: 18,3% Según varices: Esofágicas: 17,1% Según varices: Gástricas: 36,8% Por períodos: : 51,5% Por períodos: : 15,7% Por períodos: : 11,1% Aumento del tamaño de varices + Fallo de pared de varices (puntos y áreas rojas) 164 Rev Sdad Valenciana Patol Dig 2000;19(4):

3 ra que se provoque el sangrado de las varices. La reducción de la presión portal a valores de 12 mmhg o inferiores se asocia a una protección absoluta frente al riesgo de sangrado o a una reducción progresiva del tamaño de las varices así como una prolongación de la probabilidad de supervivencia. PROFILAXIS Tipos de actuación La actuación médica ante el desarrollo de varices esofágicas puede realizarse en diversos momentos de su historia natural (tabla IV): 1. Profilaxis preprimaria: son aquellas medidas que se realicen para evitar el desarrollo de hipertensión portal y de formación de varices esofágicas. 2. Profilaxis primaria: consiste en evitar la hemorragia en varices esofágicas ya formadas. Puede actuarse en: 2. a) Varices con escaso riesgo de sangrado. 2. b) Varices con elevado riesgo de hemorragia. 3. Tratamiento de la HDA por VE y profilaxis de la recidiva. 4. Profilaxis secundaria: tratamientos que evitan la aparición de nuevos episodios de hemorragia digestiva por varices esofágicas. Valoración del riesgo La valoración de la intensidad de la Hipertensión Portal así como el desarrollo y características de las varices esofágicas puede realizarse por diferentes métodos. Métodos directos: 1. Medición del gradiente de presión venosa hepática. TABLA IV POSIBILIDADES DE ACTUACIÓN EN CIRROSIS HEPÁTICA 1. Profilaxis preprimaria: evitar el desarrollo de hipertensión portal y formación de varices esofágicas. 2. Profilaxis primaria: actuación antes del episodio hemorrágico. 2. a) En varices con bajo riesgo de hemorragia. 2. b) En varices con elevado riesgo de hemorragia. 3. Tratamiento de la hemorragia por varices esofágicas. 4. Profilaxis secundaria: actuación tras el primer episodio de sangrado y evitar un nuevo episodio hemorrágico. 2. Medición de la presión de las varices esofágicas. 3. Valoración de las características endoscópicas de las varices esofágicas. Métodos indirectos: 1. Midiendo parámetros de Eco-Dopler. 2. Valores analíticos. La aparición de métodos indirectos surge por que un número elevado de pacientes con CH no presentan varices esofágicas con elevado riesgo de hemorragia ni elevación de la presión portal. Se intenta evitar la invasividad de los métodos directos, sobre todo para aquellos casos en los que no existe riesgo de hemorragia. La valoración por ultrasonidos-doppler (5) se realiza midiendo diversos parámetros como la velocidad máxima de flujo portal, el flujo portal y el índice de congestión previa. El principal parámetro relacionado con la aparición de hemorragia es la velocidad máxima de flujo portal por lo que su reducción es el factor a conseguir en la profilaxis tanto primaria como secundaria. Recientemente se vienen realizando diversos estudios con la finalidad de valorar si existen parámetros clínicos y analíticos que se relacionen con la existencia de varices esofágicas con elevado riesgo de hemorragia (6-9). En dichos estudios se muestra que, principalmente, la trombocitopenia es el valor que nos puede orientar para la indicación de un posterior screening endoscópico puesto que la existencia de número de plaquetas descendidas es un factor de riesgo (OR = 6) de varices esofágicas con elevado riesgo de sangrado, mientras que ante valores de plaquetas normales son escasas las posibilidades de que existan varices esofágicas con riesgo de hemorragia. Se han señalado otros parámetros indicativos tales como la existencia de spiders, esplenomegalia, ascitis y descenso de protrombina. M edidas terapéuticas para profilaxis Fármacos Terapéutica endoscópicas. I. Fármacos (tabla V): a) Betabloqueantes. Los betabloqueantes no cardioselectivos (propanolol, nadolol, timolol) son eficaces para reducir la presión portal. Los cardioselectivos (atenolol) son menos eficaces. Los betabloqueantes reducen el gasto cardíaco, disminuyen el flujo sanguíneo porto colateral y descienden entre un 12-16% la presión portal. El propanolol se administra a dosis progresivamente crecientes, con posología cada 12 horas y has- Rev Sdad Valenciana Patol Dig 2000;19(4):

4 TABLA V FÁRM ACOS EN LA PROFILAXIS DE LA HEM ORRAGIA POR VARICES ESOFÁGICAS b-bloqueantes o b-adrenérgicos antagonistas. no selectivos: propanolol, nadolol, timolol, mependolol, sotalol, penbutol. cardioselectivos: atenolol, metoprolol, betaxolol. a-b-antagonistas: labetolol. b2-adrenérgico agonista: terbutalina. a-adrenérgico antagonista: fenoxibenzamina, prazosin, regitina. a1-adrenérgico agonista: metoxamina. a2-adrenérgico agonista: clonidina. b-bloqueantes y antagonistas adrenérgicos: carvedilol. 5-hidroxitriptamina antagonista: katenserina, ritauserina. Nitrovasodilatadores: 5-mononitrato y dinitrato de isosorbide, nitroprusiato sódico. Bloqueo renina-angiotensina: losartán, espirolactona. Sin clasificar: tetrametilpirazina. ta alcanzar una reducción del 25% del pulso. Nunca descender el pulso de 55 ppm ni la TA sistólica inferior a 90 mmhg. En la tabla VI se muestran las contraindicaciones y efectos secundarios. b) El 5-mononitrato de isosorbida al igual que los nitritos producen óxido nítrico y con ello relajación muscular y vasodilatación. En pacientes con hipertensión portal reducen la presión portal por disminución de la resistencia al flujo portal (venodilatación). Potencia el efecto reductor de la presión portal de los betabloqueantes no selectivos. TABLA VI TRATAMIENTO CON PROPANOLOL COMO PROFILAXIS DE HEM ORRAGIA POR VARICES ESOFÁGICAS Contraindicaciones absolutas Contraindicaciones relativas Efectos secundarios Asma. EPOC severa. Bloqueo A-V. Estenosis aórtica. Claudicación intermitente. Psicosis grave. Diabetes insulinodependiente. Bradicardia sinusal. Disnea de esfuerzo. Broncoconstricción. Insomnio. Cansancio muscular. Apatía. c) Fármacos en estudio: c) Carvedilol: nuevo betabloquente no selectivo y con efecto alfa-1-antagonista que reduce la presión portal más intensamente que el propanolol, al parecer por disminución de las resistencias hepática y portocolaterales (10). c) Tetramethylpyrazina: derivado de alcaloide a partir de hierba china (Ligusicum wallihii Franch) que disminuye la presión portal en ratas (11). c) Antagonistas adrenérgicos: actúan sobre la circulación intrahepática. En estudio antagonistas alfa-1 (prazosín), agonista-alfa-2 (clonidina). c) Farmacos con bloqueo del sistema renin-angiotensina y alteran el volumen esplácnico: espirolacona, losartán. c) Aumento de la presión del esfínter esofágico inferior: metoclopramida, domperidona. II. Técnicas endoscópicas: La esclerosis de varices, ligadura de varices o combinación de ambas es la técnica de elección en la profilaxis secundaria de VE, estando en la actualidad valorándose su eficacia en la profilaxis primaria cuando existen varices de elevado riesgo de sangrado en cuyo caso mejoran la acción de los betabloqueantes (12, 13). Sin embargo los estudios con tratamiento farmacológico o endoscópico ante varices de bajo riesgo de sangrado no mejoran, por el momento la evolución del grupo control (14, 15). Actitud general Tanto en la profilaxis preprimaria como en la primaria con varices esofágicas de bajo riesgo de sangrado no disponemos en la actualidad de terapéutica que mejoren la historia natural. En la profilaxis primaria por varices con elevado riesgo, además de las medidas generales en relación a las comidas y ejercicio físico, recomendamos administración de betabloqueantes y añadir cinco mononitrato de isosorbide si no se consigue la acción deseada. En caso de no estar indicada la administración farmacológica o no conseguirse el efecto deseado, actuar con técnicas endoscópicas (esclerosis, ligadura o combinación de ambas). Con los datos que en la actualidad disponemos, y con la finalidad de evitar endoscópicas diagnósticas innecesarias podemos utilizar la valoración fundamentalmente del número de plaquetas o también otras consideraciones clínicas (existencia de ascitis o 166 Rev Sdad Valenciana Patol Dig 2000;19(4):

5 esplenomegalia). En caso de número de plaquetas descendido u otras alteraciones clínicas (esplenomegalia, ascitis), indicar gastroscopia para valorar la existencia y las características de las varices esofágicas. El efecto depresor de la presión portal si se administra fármacos, podemos medirlo con técnicas de Eco-Doppler o con medición de la presión de las varices esofágicas. En caso de primer episodio de hemorragia por varices esofágicas se debe realizar tratamiento combinado farmacológico (somatostatina, octeotrido o terlipresina) más tratamiento endoscópico. En caso de recidiva o no conseguirse el cese de la hemorragia tras dos sesiones endoscópicas, recomendar TIPS o tratamiento quirúrgico. Como profilaxis secundaria continuar con la ligadura y/o esclerosis de varices hasta la erradicación. Posteriormente establecer tratamiento farmacológico con betabloquentes, añadiendo cinco mononitrato de isosórbida si lo necesita, como profilaxis de recidiva de las varices así como para evitar el desarrollo de gastropatía hipertensiva. BIBLIOGRAFÍA 1. Goulis J, Burroughs K. Portal hypertensive bleeding: prevention and treatment. En: M cdomanld J, Burrgougs A, Feagan B, eds. Evidence based gastroenterology and hepatology. London: BM J Books p Del Olmo JA, Peña A, Serra MA, Wassel AM, Benages A, Rodrigo JM. Predictor of morbidity and mortality after ther first episode of upper gastrointestinal bleeding in liver cirrhosis. J Hepatol 2000;32: Bosch J, García-Pagán JV. Complications of cirrhosis. I. Portal Hypertension. J Hepatol 2000;32 (Supl 1): García-Pagán JC, Bosch J. Clinical-hemodinamic correlations in the evaluation and treatment of portal hipertension. En: Arrollo V, Bosch J, Rodes J, eds. Trends in Hepatology. Barcelona: M asson SA, p Cioni G, Turrini F, Tincani E, D Alimonte P, Cristani A, Boldrini E, et al. Prevention of a first episode of variceal bleeding: Rule of duplex Doppler sonographic measurement of the acute response to beta-blockers. J Ultrasound Med 1999;18: Pilette Ch, Oberti F, Aubé Ch, Rousselet MC, Bedossa P, Gallois Y, et al. Non-invasive diagnosis of esophageal varices in chronic liver diseases. J Hepatol 1999;31: Ng FH, Wong SY, Loo CK, Lam KM, Lai CW, Cheng CS. Prediction of oesophagogastric varices in patients w ith liver cirrhosis. G Gastroenterol Hepatol 1999;14: Chalasani N, Imperiale TF, Ismail A, Sood G, Caey M, Wilcox CM, et al. Predictors of large esophageal varices in patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999;94: Zaman A., Hapke R, Flora K, Benner K. Factors predicting the presence of esophageal or gastric varices in patients w ith advanced liver disease. Am J Gastroenterol 1999;94: Bañares R, M oitinho E., Piqueras B. Carvedivol, a new nonselective beta-blocker with intrinsic anti-alpha(1)-adrenergic activity, has a greater portal hipotensive effect than propanolol in patients w ith cirrhosis. Hepatology 1999;30: Chang FC, Huang YT, Hong CY, Lin JG, Chen KJ. Haemodinamic efects of chronic tetramethylpyrazine administration on portal hypertensive rats. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11: Sarin SK, Lamba GS, Kumar M, Misra A, Murthy NS. Comparison of endoscopic ligation and propanolol for the primary prevention of variceal bleeding. N Eng J Med 1999;340: Lo GH, Lai KH, Cheng JS, Lin CK, Hsu PI, Chiang MT. Prophylactic banding ligation of high.risk esophageal varices in patients w ith cirrhosis: a prospective, randomized trial. J Hepatol 1999;31: Grace ND. Pharmacological prevention of variceal hemorrhage. En: Arroyo V, Bosh J, Rodés J, eds. Treaments in hepatology. M asson: Barcelona; p Strauss E, Ribeiro GS, Albano A, Honain NZ, Maffei RA Jr, Caly WR. Long-term follow up of a randomized controlled trial on prophylactic sclerotherapy of small oesophageal varices in liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 1999;14: Rev Sdad Valenciana Patol Dig 2000;19(4):