Terlipresina en el Síndrome Hepatorrenal. Juan Turnes Vázquez. Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Hospitalario de Pontevedra

Transcripción

1 Terlipresina en el Síndrome Hepatorrenal Juan Turnes Vázquez Servicio de Aparato Digestivo Complejo Hospitalario de Pontevedra El síndrome hepatorrenal (SHR) es una de las complicaciones más graves y con mayor mortalidad que pueden desarrollar los pacientes con cirrosis hepática avanzada. Su principal característica es el desarrollo de insuficiencia renal progresiva debido a una intensa vasoconstricción arterial renal que reduce drásticamente la perfusión renal y el filtrado glomerular. Estas alteraciones de la función renal se producen en ausencia de lesiones histológicas renales significativas. Existen 2 tipos de SHR: el SHR tipo I en el que se produce un rápido deterioro de la función renal definido como un aumento de la creatinina > 2.5 mg/dl en menos de 2 semanas; y el SHR tipo II en el que el deterioro de la función renal es moderado (aumento de la creatinina de mg/dl) y con una evolución más lenta. El SHR tipo I puede aparecer espontánemante en pacientes con cirrosis avanzada, pero habitualmente es la consecuencia de un proceso séptico que actúa como desencadenante, principalmente la peritonitis bacteriana espontánea (en un 30% de los casos). El pronóstico del SHR tipo I sin tratamiento es infausto, con una mediana de supervivencia de 2 semanas. Por el contrario, el SHR tipo II se desarrolla habitualmente en pacientes con cirrosis hepática avanzada asociado a la presencia de ascitis refractaria. Su pronóstico sin tratamiento es significativamente mejor que en el SHR tipo I, con una mediana de supervivencia de 6 meses. El diagnóstico se basa en el cumplimiento de unos criterios establecidos por consenso, ya que no existen marcadores específicos. Para ello es necesario excluir otras patologías que puedan producir insuficiencia renal aguda y demostrar una ausencia de mejoría de la función renal tras corregir la posible hipovolemia efectiva mediante una pauta preestablecida de administración de albúmina (figura 1). Fisiopatología del Síndrome Hepatorrenal.

2 El SHR representa el estadío final de la disfunción circulatoria presente en la cirrosis hepática. En fases iniciales de la cirrosis, el desarrollo de hipertensión portal se acompaña de una progresiva vasodilatación arteriolar a nivel del territorio esplácnico debido a un aumento de la producción de óxido nítrico y otros substancias con acción vasodilatadora. Este descenso progresivo de las resistencias vasculares periféricas se compensa a través de un aumento del gasto cardíaco para mantener la presión arterial y el volumen arterial efectivo. Esto es lo que se denomina circulación hiperdinámica del paciente con cirrosis hepática. Sin embargo, a medida que progresa la enfermedad también aumenta la vasodilatación arterial, hasta que llega un momento en el que el aumento del gasto cardíaco es incapaz de corregir la hipovolemia efectiva, lo que tiene como principal consecuencia un progresivo descenso de la presión arterial. Es entonces cuando se activan diversos sistemas vasoconstrictores endógenos cuyo objetivo es mantener la presión arterial: el eje renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervioso simpático y la hormona antidiurética (vasopresina). Transitoriamente estos mecanismos permiten mantener niveles de presión arterial normales o próximos a cifras normales, pero a costa de incrementar la retención de sodio y agua, lo que tiene como consecuencia el desarrollo de ascitis. El grado de vasoconstricción efectiva que proporcionan estos sistemas es heterogéneo. A nivel de la circulación esplácnica existe una hiperproducción local de substancias vasodilatadoras que le confiere una resistencia relativa, por lo que el mantenimiento de la presión arterial exige una incremento progresivo en la producción de angiotensina II, noradrenalina y vasopresina que afecta preferentemente a la circulación extra-esplácnica: renal, cerebral, muscular En fases avanzadas la hipovolemia arterial efectiva empeora debido al descenso del gasto cardíaco secundario al desarrollo de disfunción cardíaca (cardiomiopatía cirrótica) (Figura 2). Es en este contexto de disfunción circulatoria severa, con hipovolemia efectiva secundaria a vasodilatación esplácnica y disfunción cardíaca, en el que se desarrolla el SHR. Utilidad de la Terlipresina en el tratamiento del Síndrome Hepatorrenal. El tratamiento de elección del SHR es el trasplante hepático. Sin embargo, existen dos limitaciones importantes del trasplante para pacientes con SHR. Por un lado, la elevada mortalidad a corto plazo unida a la inevitable lista de espera necesaria para

3 un trasplante limitan su aplicabilidad para aquellos pacientes que no tengan contraindicaciones para recibir un trasplante. Por otro lado, los pacientes con un SHR sometidos a un trasplante hepático tienen una mayor probabilidad de presentar complicaciones graves en el post-trasplante, lo que reduce significativamente las probabilidades de supervivencia. El reconocimiento del papel central de la vasodilatación arterial y la hipovolemia efectiva en la fisiopatología del SHR condujo al desarrollo de estrategias de tratamiento farmacológico basadas en la utilización de fármacos vasoconstrictores. La mayoría de la información disponible procede de estudios con terlipresina asociada o no a albúmina para incrementar el volumen efectivo. Otros fármacos evaluados son dos agonistas de los receptores adrenérgicos alfa-1: la midodrina y la noradrenalina. Sin embargo, la información disponible es muy limitada para estos últimos. La terlipresina es un análogo de la vasopresina que actúa estimulando los receptores V1 presentes en las células del músculo liso a nivel vascular. Su administración induce una intensa vasoconstricción a nivel de las arteriolas esplácnicas y sistémicas que se acompaña de un marcado descenso de la presión portal, aumento de la presión arterial media, descenso en la actividad de los sistemas vasoconstrictores endógenos y un incremento de la perfusión renal y del filtrado glomerular (figura 3). Su utilidad clínica para el tratamiento del SHR fue evaluada en diversos estudios prospectivos no aleatorizados y estudios retrospectivos durante la primera mitad de la década del 2000, demostrando una normalización de la función renal en un 25-78% de los pacientes. La marcada heterogenicidad de estos estudios, con diferencias en cuanto al tipo de pacientes incluídos (principalmente SHR tipo I con proporciones variables de SHR tipo II) y pautas de administración de la terlipresina con o sin albúmina, explican la disparidad observada en los resultados y limitaban la adecuada caracterización de los efectos de la terlipresina en el SHR. Recientemente se han publicado 3 ensayos clínicos aleatorizados que evalúan la utilidad de la terlipresina + albúmina en el SHR. A pesar de las diferencias metodológicas entre los distintos estudios, todos ellos coinciden en demostrar un beneficio significativo del tratamiento con terlipresina + albúmina evaluado a través de la normalización de la función renal. La dosis de terlipresina recomendada es de 1 mg/4-6h i.v., pudiendo aumentarla hasta 2 mg/4-6h al 3º día en aquellos paciente que no responden adecuadamente al tratamiento (descenso de la creatinina < 25-30% respecto a los valores basales). La mejoría de la función renal se produce

4 característicamente a partir del 3º día de tratamiento, apreciándose la resolución del SHR (descenso de la creatinina por debajo de 1.5 mg/dl), caracterizado por un marcado aumento de la diuresis y una mejoría de la hiponatremia, aproximadamente a los 7-10 días del inicio del tratamiento. Una de las limitaciones del tratamiento es la imposibilidad para predecir la respuesta a priori. En este sentido, un estudio reciente ha identificado los niveles de bilirrubina basales (< 10 mg/dl) y el aumento de la presión arterial media al 3º día de tratamiento ( 5 mmhg) como factores predictivos independientes de respuesta a la terlipresina. La identificación de factores predictivos de respuesta precisos, así como un mejor conocimiento de los mecanismos que regulan la ausencia de respuesta a la terlipresina, permitirá en un futuro diseñar estrategias de tratamiento más eficaces para estos pacientes. La utilidad de la terlipresina en el SHR tipo II no ha sido adecuadamente valorada, ya que la mayoría de los estudios incluyen únicamente pacientes con SHR tipo I. Aunque la información es limitada y debe valorarse con cautela, los resultados de los estudios sugieren que la probabilidades de normalizar la función renal con terlipresina en estos pacientes es igual o superior al SHR tipo I. La incidencia de efectos adversos de tipo isquémico o arritmias cardíacas en pacientes tratados con terlipresina es del 10-20%, por lo que su utilización en el tratamiento del SHR requiere una monitorización estrecha. Habitualmente son reversibles tras la suspensión del tratamiento y aunque potencialmente son graves raramente son mortales. A pesar de los beneficios de la terlipresina + albúmina sobre la función renal, el tratamiento no prolonga la supervivencia por intención de tratamiento a medio plazo (3-6 meses). La razón de esta discrepancia probablemente se explica por el pésimo pronóstico de los paciente con SHR, que en ausencia de un trasplante hepático tienen una mortalidad muy elevada a corto plazo. Sin embargo, los pacientes que responden a la terlipresina normalizando la función renal tienen una supervivencia a 3-6 meses significativamente mayor que los no respondedores. Los resultados de un metaanálisis recientemente publicado de todos los ensayos clínicos realizados con vasoconstrictores demuestra un beneficio sobre la supervivencia por intención de tratamiento a corto plazo (15 días), que se pierde al prolongar el seguimiento hasta 6 meses. Este beneficio sobre la supervivencia a corto plazo unido al del elevado número de pacientes en los que se consigue normalizar la función renal puede resultar de vital importancia para aquellos pacientes candidatos a un trasplante hepático. Los pacientes con SHR que responden al tratamiento con terlipresina y

5 son trasplantados tienen una probabilidad de presentar complicaciones durante el periodo post-trasplantes similar a la de los pacientes trasplantados por otra causa. Por lo tanto, la terlipresina puede servir como tratamiento puente hacia un trasplante hepático en pacientes con SHR. Referencias: 1. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut Sep;56(9): Arroyo V, Fernandez J, Gines P. Pathogenesis and treatment of hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis Feb;28(1): Moreau R, Lebrec D. The use of vasoconstrictors in patients with cirrhosis: type 1 HRS and beyond. Hepatology Mar;43(3): Uriz J, Gines P, Cardenas A, Sort P, Jimenez W, Salmeron JM, et al. Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol Jul;33(1): Ortega R, Gines P, Uriz J, Cardenas A, Calahorra B, De Las Heras D, et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study. Hepatology Oct;36(4 Pt 1): Martin-Llahi M, Pepin MN, Guevara M, Diaz F, Torre A, Monescillo A, et al. Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology May;134(5): Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, Regenstein F, Rossaro L, Appenrodt B, et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology May;134(5): Neri S, Pulvirenti D, Malaguarnera M, Cosimo BM, Bertino G, Ignaccolo L, et al. Terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type I hepatorenal syndrome. Dig Dis Sci Mar;53(3): Nazar A, Pereira GH, Guevara M, Martin-Llahi M, Pepin MN, Marinelli M, et al. Predictors of response to therapy with terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology. Jan;51(1): Gluud LL, Christensen K, Christensen E, Krag A. Systematic review of randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal syndrome. Hepatology. Feb;51(2):