Fibrosis quística en la edad adulta: nuevas formas clínicas

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1 Fibrosis quística en la edad adulta: nuevas formas clínicas Gonzalo Cabrera Roca a, Miguel Fernández-Burriel Tercero b y Pedro Cabrera Navarro c a Servicio de Respiratorio Infantil. Hospital Universitario Materno-Infantil. Las Palmas de Gran Canaria. b Servicio de Genética Molecular. Hospital Universitario Materno-Infantil. Las Palmas de Gran Canaria. c Servicio de Neumología. Hospital Universitario Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria. España. La fibrosis quística ha dejado de ser una enfermedad exclusivamente pediátrica y, cada vez con mayor frecuencia, los médicos de adultos tienen que atender a este tipo de enfermos. Esta situación deriva de dos condicionantes: mayor supervivencia de los enfermos con fibrosis quística clásica y aparición de nuevas formas clínicas. En la población caucasiana, la fibrosis quística es la enfermedad hereditaria más frecuente entre las potencialmente mortales. En España tiene una frecuencia de uno entre recién nacidos 1, resultando por tanto que una de cada 27 personas es portadora asintomática de la enfermedad. Todavía tiene un pronóstico grave; pese a los grandes avances realizados, la supervivencia media está alrededor de los 30 años 2. Esto significa que, desde hace varios años, la fibrosis quística se ha convertido también en una enfermedad de adultos 3. La mayor supervivencia ha permitido reconocer manifestaciones de la fibrosis quística prevalentes en el adulto, como pueden ser la diabetes mellitus 4,5 y la osteoporosis 6,7, así como un incremento de neoplasias gastrointestinales 8. Por otra parte, cada vez son más frecuentes los enfermos con trasplante de pulmón o los embarazos de enfermas con fibrosis quística 9. También se han producido cambios en el conocimiento de nuevas formas clínicas que se apartan del estereotipo convencional y nuevas perspectivas en las técnicas diagnósticas. Por un lado, se ha comprobado que el espectro fenotípico de la fibrosis quística se extiende más allá de las formas clásicas, al descubrirse desde enfermos que no reúnen todos los criterios diagnósticos 10 hasta formas tan peculiares como fibrosis quística en una mujer de 70 años que estuvo asintomática hasta los 63 años 11. Por otro, han aparecido dos nuevos tests para el diagnóstico: el estudio genético y el estudio del potencial de membrana nasal. Con ellos se han podido describir nuevas formas clínicas y se ha puesto en evidencia que no sólo existen formas atípicas de fibrosis quística (ya sea por fenotipo parcial o por tests diagnósticos negativos o dudosos), sino también formas monosintomáticas, muchas de estas últimas, de presentación en la edad adulta. La presente revisión se centra en aspectos que relacionan la fibrosis quística con la edad adulta. Correspondencia: P. Cabrera Navarro. Servicio de Neumología. Hospital de Gran Canaria Dr. Negrín. Barranco de la Ballena, s/n Las Palmas de Gran Canaria. España. Correo electrónico: pcabnav@gobiernodecanarias.org Recibido el ; aceptado para su publicación el Genética La herencia de la fibrosis quística es autosómica recesiva y se produce por una alteración en el gen que codifica la proteína reguladora de la conducción transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), una proteína de aminoácidos. El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 7, en la banda q31. Esta proteína se comporta como un canal de cloro mediado por AMPc situado en la superficie apical de las células epiteliales, y su ausencia o la disminución en su funcionalidad da lugar a la aparición de la enfermedad. Ésta se produce al existir en los enfermos dos mutaciones productoras de enfermedad que residen en alelos separados. A escala mundial, la mutación más frecuente es la F508, la deleción de fenilalanina en la posición 508, que se presenta en más del 70% de los alelos; otras tres mutaciones son responsables del 6% de los alelos restantes, y el 24% restante se reparte entre aproximadamente 846 mutaciones distintas 12. En los estudios genéticos, el 10% de los casos no presenta ninguna mutación, ya que ésta puede localizarse en zonas intrónicas (regiones de ADN no codificante intercalado entre las regiones codificantes) que normalmente no se incluyen en el protocolo de rastreo de mutaciones. Así, en la población española con fibrosis quística, 75 mutaciones son la causa del 90,2% de los alelos, lo que indica una gran heterogeneidad genética; las dos mutaciones más frecuentes son la F508 (53,2%) y la G542X (8,43%), mientras que otras 8 mutaciones son responsables de un 12,6% de los alelos mutados 13. En la mayoría de los enfermos el diagnóstico de fibrosis quística es sencillo, al presentar síntomas pulmonares y gastrointestinales con insuficiencia pancreática junto a un test del sudor positivo, pero a la luz de los últimos hallazgos, y por las dificultades presentadas por algunos enfermos, se ha considerado necesario el uso de unos criterios diagnósticos precisos. Criterios diagnósticos de la fibrosis quística Se basa en los criterios establecidos por el panel de Consenso de la Fundación para el estudio de la fibrosis quística 14, e incluye: 1. Uno o más de los rasgos fenotípicos característicos expuestos en la tabla 1 o: a) fibrosis quística en al menos un hermano, o b) un test de cribado neonatal positivo. 2. Además de un test de sudor positivo en dos ocasiones o más, por iontoforesis con pilocarpina, o bien: a) identificación de dos mutaciones en el gen CFTR, o b) demostración de un transporte de iones anormal en el epitelio nasal. Puede ocurrir, en presencia de clínica indicativa, que el test del sudor sea negativo. Esta situación se entiende observando la tabla Como están muy cercanos los porcentajes de proteína CFTR residuales para la aparición de un test de sudor positivo o la presencia de síntomas pulmonares, puede haber enfermos con síntomas pulmonares y test del sudor normal o casi normal, y a la inversa. En estos enfermos 584 Med Clin (Barc) 2003;120(15):584-8

2 TABLA 1 Características fenotípicas compatibles con el diagnóstico de fibrosis quística (FQ) Enfermedad crónica sinopulmonar con Colonización persistente por patógenos típicos de la FQ, como Staphylococcus aureus, Haemophylus influenzae, Pseudomonas sp. Tos y expectoración crónicas Anomalías persistentes en la radiografía de tórax (bronquiectasias, atelectasias) Obstrucción de la vía aérea con jadeo y atrapamiento de aire Poliposis nasal, anomalías de los senos paranasales detectadas por radiografía o tomografía computarizada Acropaquias Anomalías gastrointestinales Intestinales: íleo meconial, síndrome de obstrucción distal intestinal, prolapso rectal Pancreáticas: insuficiencia pancreática, pancreatitis recurrente Hepáticas: hepatitis crónica con evidencia histológica de cirrosis biliar focal o multilobular Nutricionales: retraso pondoestatural, hipoproteinemia y edema, déficit de vitaminas liposolubles Síndromes pierde-sal: pérdida salina aguda, alcalosis metabólica crónica Anomalías urogenitales en varones, productoras de azoospermia obstructiva (ACBVD) ACBVD: ausencia congénita bilateral de vasos deferentes. TABLA 2 Correlación entre el porcentaje de expresión de ARNm de CFTR y manifestaciones clínicas Porcentaje de ARNm de CFTR Manifestaciones clínicas < 1 Insuficiencia pancreática < 4,5* Enfermedad respiratoria progresiva < 5* Test del sudor anormal < 10 Ausencia congénita de deferentes Ninguna anomalía conocida Sin anomalías (sujetos normales y heterocigotos) *Límites muy próximos, por lo que puede haber sujetos con clínica respiratoria y test del sudor normal, y viceversa. CFTR: proteína reguladora de la conducción transmembrana de la fibrosis quística. puede llegarse al diagnóstico ya sea por el estudio genético en busca de dos mutaciones en el gen CFTR o por anomalía del potencial de membrana nasal, con el consiguiente trastorno en el movimiento del cloro a través de la membrana celular. Pero, de modo inverso, dada la complejidad de la relación fenotipo-genotipo 12, es preciso observar que, según dichos criterios, no basta con un estudio genético positivo en ausencia de otros datos para diagnosticar fibrosis quística 16. Para ilustrar más estas dificultades de la relación genotipo-fenotipo conviene recordar que, en sujetos con dos mutaciones F508, el test del sudor es normal si se presenta una tercera mutación, la R553Q 17. También se recomienda en el consenso referido hacer un estudio exhaustivo, en los casos dudosos, buscando datos muy indicativos de fibrosis quística, como puede ser una tomografía computarizada (TC) para valoración de bronquiectasias, cultivo de esputo en busca de Pseudomonas aeruginosa, etcétera. Con la mejora de los métodos diagnósticos, y en concreto del estudio genético y del potencial de membrana nasal, se van delimitando dos nuevos grupos diagnósticos, que no coinciden con la fibrosis quística típica de diagnóstico pediátrico. Además se ha detectado una serie de trastornos relacionados con la fibrosis quística. Estos grupos de enfermos, que frecuentemente se diagnostican en la edad adulta, se agrupan como se detalla a continuación: Grupo I: casos con clínica típica pero con tests diagnósticos normales o casi normales (en concreto, test del sudor normal). Grupo II: casos con clínica atípica, casi siempre monosintomáticos, con tests diagnósticos positivos, y que incluyen casos con pancreatitis recidivante y con azoospermia por ausencia congénita bilateral de vasos deferentes (ACBVD). Estos casos pueden ser confirmados con los tests diagnósticos disponibles (test del sudor, estudio de mutaciones y potencial de membrana nasal). Además, en la actualidad se investigan nuevas relaciones de las mutaciones del gen CFTR con distintos procesos, como las bronquiectasias diseminadas y la aspergilosis broncopulmonar alérgica. A continuación se revisan las características de los dos grupos referidos. Grupo I: casos con clínica típica pero con tests diagnósticos normales Inicialmente el diagnóstico de fibrosis quística dependía de la autopsia. Curiosamente, durante un período con temperaturas anormalmente elevadas en Nueva York se comprobó que los enfermos perdían gran cantidad de sal por el sudor 18 ; a partir de esta observación se les introducía en habitaciones con alta temperatura para confirmar el diagnóstico. El advenimiento posterior del test del sudor por iontoforesis con pilocarpina, desarrollado en 1959 por Gibson y Cooke, convirtió a esta prueba en la referencia diagnóstica 19, de forma que un test del sudor positivo confirmaba la fibrosis quística, mientras que su negatividad excluía la enfermedad. En realidad, esto es correcto para la gran mayoría de los enfermos con fibrosis quística, y así el 98% de ellos presenta valores de cloro superiores a 60 meq/l, pero y el 2% restante? Hoy sabemos que en este grupo existe una mínima funcionalidad de la proteína CFTR en los conductos sudoríparos que permite que el test del sudor sea normal, o esté en el límite de la normalidad, en presencia de enfermedad (tabla 2) 15. Para la confirmación diagnóstica de ese 2% de enfermos se utilizan tanto el estudio genético como el estudio del potencial nasal para demostrar alteraciones de la proteína CFTR, cumpliendo así los criterios diagnósticos del consenso 14. Es importante familiarizarse con este grupo de enfermos, pues es muy probable que cuando se lo conozca mejor supere ese 2% actual 15. Grupo II: casos con clínica atípica y tests diagnósticos positivos El espectro de la fibrosis quística se ha ampliado para incluir en adultos, y también en niños, fenotipos con escasa afectación, habitualmente monosintomáticos, como son anomalías de electrólitos 20, pancreatitis recurrente 21-24, sinusitis 25 e infertilidad masculina por ACBVD Ausencia congénita bilateral de conductos deferentes. La ACBVD produce aproximadamente un 6% de los casos de azoospermia obstructiva y es la causa del 1 al 2% de los casos de infertilidad en el varón En cuanto a las relaciones con la fibrosis quística, la ACBVD se presenta en el 95% de los enfermos con fibrosis quística clásica. Sin embargo, existe un subgrupo de enfermos con ACBVD que manifiesta síntomas leves de fibrosis quística en otros órganos, incluyendo los pulmones. Se sabe que la ACBVD se manifiesta cuando la actividad residual de la proteína CFTR es menor del 10% (tabla 2). Globalmente parece que el tracto reproductor masculino es el sistema más sensible de todos los tejidos, de modo que se afecta por defectos incluso menores de la función de la proteína CTFR 12. Existen enfermos con ACBVD aislada que reú- Med Clin (Barc) 2003;120(15):

3 nen datos de alteración de la CFTR, como pueden ser dos mutaciones en el estudio genético o alteraciones en el test del sudor o el potencial nasal. Pueden por tanto, ajustándose al consenso, ser diagnosticados como enfermos de fibrosis quística con esa única manifestación fenotípica. Es conveniente que los propios enfermos o sus familiares reciban asesoramiento genético para que puedan utilizar, si lo desean, procedimientos de inseminación artificial para tener descendencia. Sin embargo, sólo un 19% de los enfermos 29 con ACBVD tiene dos mutaciones del gen CFTR. Se ha demostrado, en la mayoría de ellos, la presencia de mutaciones en un solo alelo, que pueden ser mutaciones CFTR o mutaciones asociadas al polimorfismo 5T del intrón Tales mutaciones producirían títulos bajos de proteína CFTR, capaces de producir obstrucción de vasos deferentes pero suficientes para impedir otras manifestaciones de la enfermedad. Finalmente, en un tercio de los pacientes no se detecta ninguna mutación (puede ser que otros genes distintos del CFTR sean responsables de la ACBVD). Estos dos grupos de enfermos con ACBVD no reúnen criterios para el diagnóstico de fibrosis quística. Algunos autores 30 hablan de trastornos relacionados con esta enfermedad para los pacientes con al menos una mutación. Por otro lado, si varones con dos mutaciones en el gen CFTR sólo tienen ACBVD, es posible inferir que haya mujeres con genotipo similar que sean normales fenotípicamente 31. Resumiendo el espectro de asociación de la ACBVD con la fibrosis quística, se pueden considerar los siguientes grupos 28,29 : 1. Pacientes con fibrosis quística típica, el 95% de ellos con ACBVD. 2. Enfermos con ACVBD: a) enfermos sin otras manifestaciones clínicas de fibrosis quística, con dos mutaciones leves o una mutación leve y otra grave, pero con predominio de la leve, lo que impide la aparición de manifestaciones clínicas de fibrosis quística, salvo la afección del tracto reproductor masculino. Comprenden el 19% de los casos; b) enfermos con una mutación conocida del CFTR y el alelo 5T en trans (33%); en este grupo se incluyen asimismo enfermos con dos alelos 5T en trans (polimorfismo que no justifica considerar equivalentes dos mutaciones), y c) enfermos con una mutación conocida del CFTR o sólo el alelo 5T (27%). Los individuos de los dos subgrupos anteriores no reúnen criterios para el diagnóstico de fibrosis quística, y se pueden considerar afectados de un proceso relacionado con la fibrosis quística. 3. Finalmente hay un tercio de los casos de ACBVD sin relación con la fibrosis quística, probablemente debido a otras causas o a la influencia de otros genes (21%). Pancreatitis idiopática. En una serie de enfermos adultos con pancreatitis idiopática, la frecuencia de una mutación simple del gen CFTR fue 11 veces superior a la prevista y la frecuencia de dos alelos mutantes, 80 veces superior a la esperada 24. La mayoría de los enfermos descritos en esta serie eran adultos, sin evidencia de enfermedad sinusal o pulmonar y con test del sudor no diagnóstico. En algunos de ellos el potencial nasal era anómalo, signo evidente de alteración del gen CFTR. Probablemente los pacientes con insuficiencia pancreática y clínica típica de fibrosis quística tienen dos mutaciones asociadas con anomalías graves, mientras que los enfermos con función pancreática normal tienen una mutación asociada con enfermedad leve en al menos un alelo que parece predominar sobre el alelo más grave, de forma que la mutación leve permitiría la síntesis de suficiente proteína CFTR funcional 23. En cualquier caso, conviene recordar que con una proteína CFTR con una funcionalidad residual del 10% no se producen síntomas respiratorios, insuficiencia pancreática ni test del sudor positivo, aunque sí suele estar alterada la prueba de potencial nasal (tabla 2). Un déficit de semejante cuantía sólo se asocia con ausencia de conductos deferentes. Si la reducción de la funcionalidad de la proteína CTFR baja hasta el 5%, se producen alteraciones pulmonares, test del sudor anómalo y ausencia congénita de vasos deferentes, pero no insuficiencia pancreática. Si la funcionalidad se reduce hasta el 1-2%, se produce fibrosis quística típica, acompañada de insuficiencia pancreática si es menor del 1% (tabla 2). Otras situaciones clínicas asociadas a mutaciones en el gen CFTR En la tabla 3 se recogen algunas enfermedades que se han encontrado asociadas a mutaciones en el gen CFTR 15. Se ha demostrado, mediante análisis completo del gen CFTR, que enfermos con bronquiectasias generalizadas presentan un aumento de mutaciones en un solo alelo, incluyendo muchos polimorfismos no habituales en la población sana 32. No está claro de qué manera estas variantes del gen CFTR contribuyen a la enfermedad, o si el estado de portador actúa como un factor predisponente unido a otros factores genéticos o ambientales 12. Recientemente, han suscitado un interés especial la relación entre el asma y las mutaciones en el gen CFTR 33 y el hallazgo en asmáticos de un incremento de la mutación F508 en al menos un alelo 34, pero aún se requiere de estudios ulteriores para confirmar estos datos. La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), una entidad relacionada con el asma, está presente también en el 2% de los enfermos con fibrosis quística 35 y, además, se ha descrito una presencia anormalmente alta de mutaciones en al menos uno de los alelos del gen CFTR en enfermos con ABPA (tabla 3). La mayoría de estos casos con sólo una mutación CFTR identificada corresponde a trastornos relacionados con la fibrosis quística 36 o se interpreta como síndrome de fibrosis quística 12, pues no cumplen los datos del consenso para el diagnóstico de fibrosis quística. Nuevas categorías diagnósticas Los criterios diagnósticos del consenso suscitan algunas controversias. El propio documento reconoce que no resuelve todos los dilemas. Veamos dos ejemplos. Se ha publicado que no basta con un estudio genético positivo en ausencia de síntomas clínicos para diagnosticar la fibrosis TABLA 3 Cuadros clínicos asociados con mutaciones en el gen CFTR Cuadros clínicos Porcentaje de enfermos con al menos una mutación en el gen CFTR ACBVD ACUVD 43 Bronquiectasias generalizadas 12,5-60 Bronquiectasias con cloro elevado en sudor 31 Aspergilosis broncopulmonar alérgica 54 Bronquitis crónica colonizada por Pseudomonas spp. 20 Hipersecreción bronquial crónica 9,2 Poliposis nasal 6,2 Hipertripsinemia transitoria neonatal 6 ACBVD: ausencia congénita bilateral de vasos deferentes; ACUVD: ausencia congénita unilateral de vasos deferentes. 586 Med Clin (Barc) 2003;120(15):584-8

4 quística 16. Cómo se etiqueta a un enfermo descrito con dos mutaciones de la fibrosis quística pero sin síntomas clínicos ni otras pruebas diagnósticas de la enfermedad 15? Es seguro que a este paciente, como mínimo, hay que vigilarlo y darle asesoramiento genético. Si el enfermo descrito tuviese un hermano con fibrosis quística, aunque estuviese asintomático, se le diagnosticaría como enfermo afectado de fibrosis quística según los datos del consenso. Pero con los mismos datos, si no tiene ese hermano, aunque la situación del enfermo sea la misma, no se le diagnostica como afectado de fibrosis quística. Se ha diagnosticado fibrosis quística a una mujer de 63 años 11, pero cómo describiríamos la situación de esa enferma antes de presentar síntomas? Por ello, algunos autores han recomendado definir otras dos categorías diagnósticas: prefibrosis quística y fibrosis quística subclínica 36,37 (fig. 1). En lo referente a los enfermos con prefibrosis quística, algunos sólo tienen marcadores genéticos (dos mutaciones en el gen CFTR confirmadas), por lo que sería una prefibrosis quística genética. Otros presentan trastornos eléctricos (potencial nasal alterado) o bioquímicos (electrólitos en sudor) compatibles con fibrosis quística pero sin datos de enfermedad; en este caso se trataría de una prefibrosis quística bioquímica o eléctrica 36,37. Globalmente, este grupo puede que nunca llegue a manifestar la enfermedad, pero debe ser controlado para poder realizar un tratamiento adecuado si fuera preciso. En cuanto a los casos clasificados como fibrosis quística subclínica, se trata de enfermos con datos de alteración en el CFTR (estudio genético con dos mutaciones, test del sudor positivo, potencial nasal alterado), pero sin manifestaciones clínicas aparentes, en los que, con técnicas diagnósticas a veces muy sofisticadas, se detectan sutiles pero definitivas evidencias de disfunción de algún órgano (p. ej., anomalías mínimas en la radiología torácica y sinusal). Como indican algunos autores 36,37, la fibrosis quística no es una enfermedad de «todo o nada». Además la distinción tanto entre prefibrosis quística y fibrosis quística subclínica como entre fibrosis quística subclínica y enfermedad clínica puede ser muy sutil. Conclusiones Los grandes avances que ha experimentado el tratamiento de las enfermedades respiratorias y la insuficiencia pancreática, junto con el cuidado especializado y multidisciplinario de estos enfermos, han hecho que, en las últimas décadas, un número importante de niños con fibrosis quística llegue a la edad adulta. Es más, cada año es mayor el número de enfermos diagnosticados en la edad adulta. En una publicación reciente, el 45% de los diagnósticos iniciales se hicieron en enfermos que ya habían superado la edad pediátrica 38. Este desplazamiento etario de la población afectada de fibrosis quística ha comportado la aparición de nuevas formas clínicas de la enfermedad, a lo que ha contribuido la irrupción de los estudios genéticos en la práctica clínica. Dos grupos importantes son los enfermos procedentes de consultas de esterilidad con ACBVD y aquellos con síntomas digestivos y diagnóstico previo de pancreatitis idiopática. Por otra parte, la amplia disponibilidad actual de las técnicas diagnósticas ha suscitado el interés de muchos investigadores por la relación que pueda tener la fibrosis quística con entidades clínicas similares, como la ABPA, los síndromes de expectoración crónica sin causa evidente o la infección crónica de las vías respiratorias por P. aeruginosa. Además, la irrupción de la enfermedad en adultos está poniendo en evidencia subgrupos de difícil clasificación, bien Espectro de alteraciones del gen CFTR Mutaciones genéticas Pueden producir Fenotipo molecular Puede desencadenar Efectos biológicos* Puede dar lugar a Enfermedad clínica* Nueva clasificación de la FQ Pre-FQ genética Puede dar lugar a Pre-FQ eléctrica o química Puede producir FFQ subclínica Puede resultar en Fig. 1. Nuevo esquema propuesto para el diagnóstico de fibrosis quística (FQ). (Modificado de Bush y Wallis 36.) *Pueden estar confinados a un solo órgano. porque se trata de sujetos con síntomas clínicos evidentes pero sin confirmación con las pruebas diagnósticas disponibles, bien porque son enfermos con pruebas diagnósticas positivas pero con síntomas mínimos o inexistentes. Todos estos casos constituyen un reto para los profesionales que se dedican a la medicina del adulto. En otras palabras, como dice Durie 23 : «La fibrosis quística no se debe considerar más como una enfermedad autosómica recesiva normalmente identificada en los primeros años de la vida. En su lugar, debe reconocerse que manifestaciones clínicas atribuibles a mutaciones en el gen CFTR pueden aparecer a cualquier edad». REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Armas Ramos H, González García CM, González González NL, Milena Abril A, Doménech Martínez E. Screening neonatal de fibrosis quística mediante tripsina inmunorreactiva sérica. An Esp Pediatr 1994;41: Wilfond BS, Taussing LM. 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