ZOSTAVAX polvo y disolvente para suspensión inyectable ZOSTAVAX polvo y disolvente para suspensión inyectable en jeringa precargada

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1 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZOSTAVAX polvo y disolvente para suspensión inyectable ZOSTAVAX polvo y disolvente para suspensión inyectable en jeringa precargada Vacuna frente a herpes zóster (virus vivos) 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Después la reconstitución, 1 dosis (0,65 ml) contiene: Virus varicela-zóster 1, cepa Oka/Merck (vivos, atenuados) > UFP 2 1 Producidos en células diplois humanas (MRC-5) 2 UFP = Unidas formadoras placa Esta vacuna pue contener trazas neomicina. Ver secciones 4.3 y 4.4. Para consultar la lista completa excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para suspensión inyectable. El polvo es una masa compacta cristalina color blanco o blanquecino. El disolvente es un líquido transparente incoloro. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas ZOSTAVAX está indicado para la prevención l herpes zóster ( zóster o culebrilla) y la neuralgia post-herpética (NPH) relacionada con herpes zóster. ZOSTAVAX está indicado para la inmunización individuos 50 años edad o mayores. 4.2 Posología y forma administración Posología Los individuos ben recibir una dosis única (0,65 ml). Se sconoce la necesidad una dosis refuerzo. Ver las secciones 4.8 y 5.1. Población pediátrica La seguridad y eficacia ZOSTAVAX en niños y adolescentes no ha sido establecida. No se dispone datos. El uso ZOSTAVAX en niños y adolescentes para la prevención la infección primaria por el virus la varicela (varicela) no es relevante. 1

2 Forma administración La vacuna pue ser administrada por vía subcutánea (SC) o intramuscular (IM), preferiblemente en la región ltoia (ver las secciones 4.8 y 5.1). La vacuna se be administrar por vía subcutánea en pacientes con trombocitopenia severa o con cualquier trastorno la coagulación (ver sección 4.4). La vacuna no se be inyectar por vía intravascular bajo ninguna circunstancia. Precauciones que ben tomarse antes manipular o administrar este medicamento: ver sección 6.6. Para consultar las instrucciones reconstitución l medicamento antes la administración, ver sección Contraindicaciones Antecentes hipersensibilidad al principio activo o a alguno los excipientes o a residuos en cantidas trazas (ej. neomicina) (ver las secciones 4.4 y 6.1). Estados inmunoficiencia primaria o adquirida bidos a afecciones tales como: leucemias agudas y crónicas; linfoma; otras enfermedas que afectan a la médula ósea o al sistema linfático; inmunosupresión bida a VIH/SIDA (ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.1); ficiencias la inmunidad celular. Terapia inmunosupresora (incluyendo altas dosis corticosterois) (ver las secciones 4.4 y 4.8). Sin embargo, ZOSTAVAX no está contraindicado en sujetos que estén recibiendo corticosterois tópicos/inhalados o dosis bajas corticosterois sistémicos o en pacientes que estén recibiendo corticois como terapia sustitución, por ejemplo, para la insuficiencia adrenal (ver las secciones 4.8 y 5.1). Tuberculosis activa no tratada. Embarazo. Amás, se be evitar un embarazo durante 1 mes postvacunación (ver sección 4.6). 4.4 Advertencias y precauciones especiales empleo Debe estar siempre disponible un tratamiento médico acuado y supervisión para el caso que sucediera una reacción anafiláctica/anafilactoi rara spués la administración la vacuna, ya que existe la posibilidad reacciones hipersensibilidad, no sólo al principio activo, sino también a los excipientes y residuos en cantidas trazas (por ejemplo, neomicina) presentes en la vacuna (ver las secciones 4.3, 4.8 y 6.1). La alergia a neomicina generalmente se manifiesta como una rmatitis contacto. Sin embargo, un antecente rmatitis contacto bida a neomicina no es una contraindicación para recibir vacunas virus vivos. ZOSTAVAX es una vacuna virus vivos atenuados frente a varicela-zóster y su administración pue dar lugar a una enfermedad diseminada en individuos inmunoprimidos o inmunoficientes. Los pacientes que recibieron previamente tratamiento inmunosupresor ben ser evaluados cuidadosamente para la recuperación l sistema inmune antes recibir Zostavax (ver sección 4.3). No se ha establecido la seguridad y eficacia ZOSTAVAX en adultos que se sabe que están infectados por VIH, con o sin evincia inmunopresión (ver sección 4.3). Sin embargo, ha finalizado un estudio fase II seguridad e inmunogenicidad en adultos infectados por VIH con la función inmune inalterada (Recuento células T CD células/µl) (ver las secciones 4.8 y 5.1). 2

3 Esta vacuna se be administrar por vía subcutánea a individuos con trombocitopenia severa o cualquier trastorno la coagulación, ya que en estos individuos se pue producir un sangrado spués las inyecciones intramusculares. ZOSTAVAX no está indicado para el tratamiento zóster o NPH. La inmunización se be posponer en individuos que sufran enfermedad febril aguda morada a grave o infección. Como con cualquier otra vacuna, la vacunación con ZOSTAVAX pue no proteger a todos los vacunados. Ver sección 5.1. Transmisión En los ensayos clínicos con ZOSTAVAX no se ha notificado la transmisión l virus la vacuna. Sin embargo, la experiencia tras la comercialización las vacunas varicela sugiere que pue ocurrir raramente la transmisión l virus la vacuna entre vacunados que sarrollan un exantema variceliforme y contactos susceptibles [por ejemplo, nietos pequeños susceptibles al virus varicelazóster (VVZ)]. También se ha notificado la transmisión l virus la vacuna s vacunados frente a varicela que no sarrollan un exantema variceliforme. Éste es un riesgo teórico la vacunación con ZOSTAVAX. El riesgo transmisión virus atenuados la vacuna s un vacunado a un contacto susceptible be ser sopesado frente al riesgo sarrollar zóster natural y la potencial transmisión l VVZ salvaje a un contacto susceptible. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas interacción ZOSTAVAX pue ser administrado forma concomitante con vacuna antigripal inactivada mediante inyecciones separadas y en diferentes sitios l cuerpo (ver sección 5.1). ZOSTAVAX no be administrarse forma concomitante con la vacuna antineumocócica polisacáridos 23 serotipos, ya que en un ensayo clínico se observó una reducción la inmunogenicidad ZOSTAVAX como resultado l uso concomitante (ver sección 5.1). Por lo tanto, se be consirar la administración las dos vacunas separadas con un intervalo al menos 4 semanas. Actualmente no se dispone datos relativos al uso concomitante con otras vacunas. No se ha evaluado la administración concurrente ZOSTAVAX y medicaciones anti-virales eficacia conocida frente al VVZ. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos con respecto al uso ZOSTAVAX en mujeres embarazadas. Los estudios no clínicos tradicionales son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Sin embargo, se sabe que la infección por el virus varicela-zóster que ocurre forma natural pue causar daño fetal. ZOSTAVAX no está recomendado para administrarse en mujeres embarazadas. En cualquier caso, se be evitar un embarazo durante 1 mes postvacunación (ver sección 4.3). Lactancia Se sconoce si VVZ se excreta en la leche materna. No se pue excluir un riesgo para los recién nacidos/bebés. Debe cidirse si se interrumpe la lactancia o no se administra ZOSTAVAX teniendo en cuenta el beneficio la lactancia para el niño y el beneficio la vacunación para la mujer. Fertilidad No se ha evaluado ZOSTAVAX en estudios fertilidad. 3

4 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se espera una nula o insignificante influencia ZOSTAVAX sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas a. Resumen l perfil seguridad Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en ensayos clínicos pivotales fueron reacciones en el lugar la inyección. Las reacciones adversas sistémicas más frecuentes fueron cefalea y dolor en una extremidad. La mayoría estas reacciones adversas locales y sistémicas fueron notificadas como intensidad leve. Las reacciones adversas graves relacionadas con la vacuna fueron notificadas por el 0,01% los sujetos vacunados con ZOSTAVAX y los sujetos que recibieron placebo. Los datos obtenidos un ensayo clínico (n=368) mostraron que la actual formulación refrigerada tiene un perfil seguridad comparable al la formulación congelada. b. Tabla resumen acontecimientos adversos En ensayos clínicos, la seguridad general ha sido evaluada en más adultos vacunados con ZOSTAVAX. La Tabla 1 incluye las reacciones adversas en el lugar inyección y sistémicas relacionadas con la vacuna que fueron notificadas con una incincia significativamente mayor en el grupo la vacuna frente al grupo placebo ntro los 42 días postvacunación en el ensayo Eficacia y Seguridad ZOSTAVAX (ZEST) y en el Subestudio Monitorización Acontecimientos Adversos l Estudio Prevención Herpes Zóster (SPS). La Tabla 1 también incluye acontecimientos adversos adicionales que han sido notificados espontáneamente durante el seguimiento post-comercialización. Debido a que estos acontecimientos se notificaron forma voluntaria a partir una población un tamaño interminado, no es posible calcular su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a la vacuna manera fiable. Consecuentemente, las frecuencias estas reacciones adversas han sido estimadas basándose en los efectos adversos notificados en el SPS y en el ZEST (inpendientemente la relación con la vacuna asignada por el investigador). Las reacciones adversas se clasifican en función su frecuencia utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100 a <1/10); Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); Raras (>1/ a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000) 4

5 Tabla 1: Reacciones adversas obtenidas la Experiencia en Ensayos Clínicos y l Seguimiento Post-Comercialización Clasificación órganos l Términos reacciones adversas Frecuencia sistema MedDRA Infecciones e infestaciones Varicela Herpes zóster (cepa vacunal) Muy raras Trastornos la sangre y l Linfoanopatía (cervical, axilar) Poco frecuentes sistema linfático Trastornos l sistema Reacciones hipersensibilidad incluyendo Raras inmunológico reacciones anafilácticas Trastornos l sistema nervioso Cefalea 1 Frecuentes Trastornos oculares Retinitis necrotizante (pacientes en tratamiento Muy raras inmunosupresor) Trastornos gastrointestinales Náuseas Poco frecuentes Trastornos la piel y l Erupción Frecuentes tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos Artralgia, Mialgia, Dolor en una extremidad 1 Frecuentes y l tejido conjuntivo Trastornos generales y alteraciones en el lugar administración En el lugar la inyección: Eritema 1,2, Dolor/dolor al tacto 1,2, Prurito 1,2, Hinchazón 1,2 Muy frecuentes En el lugar la inyección: Induración 1, Hematoma 1, Calor 1, Urticaria, Pirexia Frecuentes Urticaria en el lugar la inyección Raras 1 Experiencia en ensayos clínicos. 2 Reacción adversa espontánea ntro los 5 días postvacunación. c. Descripción reacciones adversas seleccionadas Reacciones en el lugar inyección Las reacciones adversas en el lugar la inyección relacionadas con la vacunación fueron significantemente mayores en sujetos vacunados con ZOSTAVAX frente a sujetos que recibieron placebo. En el estudio SPS, la incincia global reacciones adversas en el lugar la inyección fue l 48% para ZOSTAVAX y l 17% para el placebo en sujetos 60 años edad o mayores. En el ZEST, la incincia global reacciones adversas en el lugar la inyección relacionadas con la vacuna fue l 63,9% para ZOSTAVAX y l 14,4% para el placebo en sujetos 50 a 59 años edad. La mayoría estas reacciones adversas fueron notificadas como intensidad leve. En otros ensayos clínicos evaluando ZOSTAVAX en sujetos 50 años edad o mayores, incluyendo un estudio en el que se administraba manera concomitante la vacuna antigripal inactivada, se notificó una mayor tasa acontecimientos adversos en el lugar la inyección, intensidad leve a morada, entre los sujetos años edad en comparación con los sujetos 60 años edad (ver sección 5.1). ZOSTAVAX fue administrado también por vía subcutánea (SC) o intramuscular (IM) en sujetos 50 años edad o mayores (ver sección 5.1). Los perfiles generales seguridad las vías SC y/o IM fueron comparables, pero las reacciones adversas en el lugar la inyección fueron 5

6 significantemente menos frecuentes en el grupo al que se le administró ZOSTAVAX por vía IM (34%) comparados con el grupo al que se le administró ZOSTAVAX por vía SC (64%). Ensayos clínicos en Herpes zóster/exantemas herpetiformes y Varicela/exantema variceliforme En ensayos clínicos el número casos herpes zóster/exantemas herpetiformes ntro los 42 días postvacunación fue bajo en ambos grupos, ZOSTAVAX y grupos placebo. La mayoría las erupciones han sido calificadas como intensidad leve a morada; en el ámbito clínico no se han observado complicaciones a causa las erupciones. La mayoría las erupciones notificadas que fueron VVZ positivo mediante un análisis PCR se asociaron con el VVZ tipo salvaje. En SPS y ZEST, el número sujetos que notificaron casos herpes zóster/exantemas herpetiformes zóster fueron menos l 0,2% para ZOSTAVAX y placebo, con una diferencia no significativa. observada entre los dos grupos. El número sujetos que notificaron varicela/ exantema variceliforme fueron menos l 0,7% para los grupos ZOSTAVAX y placebo. La cepa Oka/Merck l VVZ no se tectó en ninguna las muestras l SPS o l ZEST. VVZ fue tectado en una muestra (0,01%) un vacunado con ZOSTAVAX notificando varicela/exantema variceliforme; sin embargo, no se pudo terminar la cepa l virus (tipo salvaje o cepa Oka/Merck). En todos los más ensayos clínicos, la cepa Oka/Merck fue intificada mediante análisis PCR a partir las muestras lesiones sólo dos sujetos que informaron exantema variceliforme (inicio en el Día 8 y 17). d. Poblaciones especiales Adultos con antecentes herpes zóster (HZ) anteriores a la vacunación ZOSTAVAX fue administrado a individuos 50 años edad o mayores con antecentes herpes zóster (HZ) anteriores a la vacunación (ver sección 5.1). El perfil seguridad fue generalmente similar al observado en el Subestudio Monitorización Efectos adversos l SPS. Adultos con tratamiento crónico/ mantenimiento con corticosterois sistémicos En individuos 60 años o mayores que estuvieron recibiendo tratamiento crónico/ mantenimiento con corticosterois sistémicos a una dosis diaria equivalente 5 a 20 mg prednisona s al menos 2 semanas antes l reclutamiento y 6 semanas o más postvacunación, el perfil seguridad fue comparable en general al observado en el Subestudio Monitorización Acontecimientos Adversos l SPS (ver secciones 4.3 y 5.1). Adultos infectados por VIH con la función inmune inalterada En un ensayo clínico, se administró ZOSTAVAX a adultos infectados por VIH (18 años edad o mayores, recuento celular CD4+ T 200 células/µl) (ver sección 5.1). El perfil seguridad fue, por lo general, similar al observado en el Subestudio Monitorización Acontecimientos Adversos l SPS. Los acontecimientos adversos se monitorizaron hasta el Día 42 postvacunación y los acontecimientos adversos graves durante el periodo que dura el estudio (es cir, hasta el Día 180). De los 295 vacunados con ZOSTAVAX, se notificó un caso grave erupción máculo-papular relacionado con la vacuna en el Día 4 spués la primera dosis ZOSTAVAX. (ver sección 4.3). Adultos VVZ seronegativos En base a los escasos datos obtenidos dos ensayos clínicos que incluyeron a individuos seronegativos o con títulos bajos anticuerpos para el VVZ (30 años edad o mayores) recibieron la vacuna frente a zóster virus vivos atenuados, las reacciones adversas sistémicas y en el lugar inyección fueron en general similares a las notificadas por otros individuos que recibieron ZOSTAVAX en los ensayos clínicos, notificándose fiebre en 2 los 27 individuos. Ningún individuo notificó exantema variceliforme o herpetiforme. No se notificaron reacciones adversas graves relacionadas con la vacuna. e. Otros estudios 6

7 Adultos que recibieron dosis adicionales/revacunación En un estudio clínico, adultos 60 años edad o mayores recibieron una segunda dosis ZOSTAVAX 42 días spués la dosis inicial (ver sección 5.1). La frecuencia acontecimientos adversos relacionados con la vacuna spués la segunda dosis ZOSTAVAX fue generalmente similar a la observada con la primera dosis. En otro estudio, ZOSTAVAX fue administrado como una dosis refuerzo a individuos 70 años edad o mayores con antecentes negativos a HZ que habían recibido una primera dosis aproximadamente 10 años antes, y como una primera dosis a individuos 70 años edad o mayores con antecentes negativos a HZ (ver sección 5.1). La frecuencia acontecimientos adversos relacionados con la vacuna spués la dosis refuerzo ZOSTAVAX fue generalmente similar a la observada con la primera dosis. Notificación sospechas reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada la relación beneficio/riesgo l medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas reacciones adversas a través l Sistema Español Farmacovigilancia medicamentos Uso Humano: Sobredosis Se ha notificado raramente la administración una dosis ZOSTAVAX más alta la recomendada y el perfil reacciones adversas fue comparable al observado con la dosis recomendada ZOSTAVAX. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedas farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Vacunas, Vacuna vírica. Código ATC: J07BK02 Mecanismo acción Cualquiera que haya sido infectado con VVZ, incluyendo a aquéllos sin historial clínico varicela, está en riesgo sarrollar zóster. Este riesgo parece estar relacionado causalmente con un clive en la inmunidad específica frente a VVZ. ZOSTAVAX ha mostrado reforzar la inmunidad específica frente a VVZ, lo que se presume como mecanismo por el que protege frente a zóster y sus complicaciones (Ver Inmunogenicidad). Eficacia clínica La eficacia clínica protectora ZOSTAVAX fue mostrada en dos grans ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, don los sujetos recibieron por vía subcutánea ZOSTAVAX (ver tablas 2 y 3). Ensayo Eficacia y Seguridad ZOSTAVAX (ZEST) en sujetos 50 a 59 años edad El estudio ZEST fue un ensayo clínico controlado con placebo, doble ciego, en el cual sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis única ZOSTAVAX o placebo y fueron monitorizados para el sarrollo l zóster durante una mediana 1,3 años (rango 0 a 2 años). La terminación final casos zóster se realizó por Reacción en Cana la Polimerasa (PCR) [86%], o en ausencia tección virus, según lo terminado por un comité evaluación clínica [14%] ZOSTAVAX disminuyó significativamente la incincia zóster en comparación con placebo (ver Tabla 2). 7

8 Tabla 2: Eficacia ZOSTAVAX en la incincia zóster comparado con placebo en el estudio ZEST en sujetos 50 a 59 años edad* sujetos ZOSTAVAX Placebo Eficacia la vacuna casos zóster Tasa incincia zóster por personas/año sujetos 8 casos zóster Tasa incincia zóster por personas/año , ,6 70% (54%, 81%) *El análisis se realizó en la población por Intención De Tratar (ITT), que incluye todos los sujetos asignados aleatoriamente en el estudio ZEST. Estudio Prevención Herpes zóster (Estudio SPS Shingles Prevention Study) en individuos 60 años edad y mayores: El estudio Prevención Herpes zóster fue un ensayo clínico controlado con placebo doble ciego, en el cual sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis única ZOSTAVAX o placebo y fueron monitorizados para el sarrollo zóster durante una mediana 3,1 años (rango 31 días a 4,9 años). ZOSTAVAX disminuyó significativamente la incincia zóster comparado con placebo (ver Tabla 3). Tabla 3: Eficacia ZOSTAVAX en la incincia zóster comparado con placebo en el estudio SPS en sujetos 60 años edad y mayores* Grupo edad sujetos ZOSTAVAX Placebo Eficacia la vacuna casos zóster Tasa incincia zóster por personas/año sujetos casos zóster Tasa incincia zóster por personas/año , ,1 51% (44%, 58%) , ,8 64% (56%, 71%) , ,5 38% (25%, 48%) , ,4 41% (28%; 52%) *El análisis se realizó en la población por Intención De Tratar Modificada (MITT), que incluye todos los sujetos asignados aleatoriamente en el estudio que fueron monitorizados durante al menos 30 días postvacunación y no sarrollaron un caso evaluable zóster en los primeros 30 días postvacunación. Los estratos edad en la asignación aleatoria fueron y 70 años edad. En el SPS, la reducción zóster se vio en casi todos los rmatomas. Se produjo zóster oftálmico en 35 sujetos vacunados con ZOSTAVAX frente a 69 sujetos que recibieron placebo. Aparecieron problemas visión en 2 sujetos vacunados con ZOSTAVAX frente a 9 sujetos que recibieron placebo. ZOSTAVAX redujo significativamente la incincia Neuralgia Post-Herpética (NPH) comparado con placebo (ver tabla 4). En sujetos que sarrollaron zóster, ZOSTAVAX redujo el riesgo sarrollar posteriormente NPH. En el grupo la vacuna, el riesgo sarrollar NPH spués zóster fue l 9% (27/315), mientras que en el grupo placebo fue l 13% (80/642). Este efecto fue

9 más stacado en el grupo sujetos más edad ( 70 años), don el riesgo sarrollar NPH spués zóster se redujo al 10% en el grupo la vacuna frente al 19% en el grupo placebo. Tabla 4: Eficacia ZOSTAVAX en la incincia NPH en comparación con placebo en el estudio SPS en sujetos 60 años edad y mayores* Grupo edad ZOSTAVAX Placebo Eficacia la vacuna (IC 95%) sujetos casos NPH Tasa incincia NPH por personas/año sujetos casos NPH Tasa incincia NPH por personas/año , ,4 67% (48%, 79%) , ,7 66% (20%, 87%) , ,1 67% (43%, 81%) , ,0 74% (49%, 87%) NPH se finió como el dolor asociado a zóster calificado como 3 (en una escala 0-10), que persiste o aparece más 90 días spués la aparición l exantema herpetiforme utilizando Zóster Brief Pain Inventory (ZBPI). *La tabla se basa en la población por Intención De Tratar Modificada (MITT), que incluyó a todos los sujetos asignados aleatoriamente en el estudio que fueron monitorizados durante al menos 30 días postvacunación y no sarrollaron un caso evaluable zóster en los primeros 30 días postvacunación. Los estratos edad en la asignación aleatoria fueron y 70 años edad. Estimación ajustada por edad basada en los estratos edad (60-69 y 70 años edad) en la aleatorización. ZOSTAVAX redujo significativamente la escala Carga la Enfermedad (BOI) l dolor asociado a zóster (ver tabla 5). Tabla 5: Reducción l dolor asociado a zóster por la escala BOI en el estudio SPS en sujetos 60 años edad y mayores Grupo edad sujetos ZOSTAVAX Placebo Eficacia la vacuna casos zóster confirmados Escala BOI significativ a sujetos casos zóster confirmados Escala BOI significativa , ,68 61% (51%, 69%) , ,33 66% (52%, 76%) , ,78 55% (40%, 9

10 67%) , ,43 59% (43%, 71%) La escala Carga la Enfermedad l dolor asociado a zóster es una escala compuesta que incorpora la incincia, gravedad y duración l dolor asociado a zóster agudo y crónico durante un período seguimiento 6 meses. Los estratos edad en la asignación aleatoria fueron y 70 años edad. Prevención los casos HZ con dolor intenso en toda la población l estudio SPS ZOSTAVAX redujo la incincia zóster con dolor intenso y larga duración (puntuación intensidad-duración > 600) en un 73% (IC 95%: [ 46 a 87%]) comparado con placebo (11 frente a 40 casos, respectivamente). Reducción la intensidad por duración l dolor asociado a zóster en individuos vacunados que sarrollaron zóster Con respecto al dolor agudo (dolor entre 0-30 días) no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo la vacuna y el grupo placebo. Sin embargo, entre los individuos vacunados que sarrollaron NPH, ZOSTAVAX redujo significativamente el dolor (crónico) asociado a NPH comparado con placebo. En el periodo a partir los 90 días spués la aparición la erupción hasta el final l seguimiento, hubo una reducción l 57% en la escala intensidad por duración (puntuación media 347 para ZOSTAVAX y 805 para placebo; p=0,016). En general, entre los individuos vacunados que sarrollaron zóster, ZOSTAVAX redujo significativamente el dolor global agudo y crónico asociado a zóster comparado con placebo. A lo largo un periodo 6 meses seguimiento (agudo y crónico), hubo una reducción l 22% (p=0,008) en la puntuación intensidad por duración y un 52% (IC 95%: [ 7 a 74%]) reducción (s el 6,2% al 3,5%) l riesgo pacer zóster con dolor intenso y larga duración (puntuación intensidad por duración >600). Persistencia la protección ZOSTAVAX La persistencia la protección postvacunación ha sido evaluada mediante un período seguimiento a más largo plazo en un Subestudio Persistencia a Corto plazo (STPS) y un Subestudio Persistencia a Largo plazo (LTPS) y apoya el beneficio continuado ZOSTAVAX a lo largo los períodos seguimiento estudiados. El STPS se inició para acumular información sobre la persistencia la eficacia la vacuna para los sujetos que recibieron ZOSTAVAX en SPS. La persistencia la eficacia ZOSTAVAX se estudió 4 a 7 años postvacunación en el STPS, el cual incluyó sujetos vacunados previamente con ZOSTAVAX y sujetos vacunados previamente con placebo en el SPS (la mediana edad al inicio l estudio era 73,3 años); y 7 a 10 años postvacunación en el Subestudio Persistencia a Largo Plazo (LTPS), el cual incluyó sujetos vacunados previamente con ZOSTAVAX (la media edad en el reclutamiento en el LTPS fue 74,5 años). La media seguimiento fue ~ 1,2 años (rango un día a 2,2 años) y ~3,9 años (rango una semana a 4,75 años) en el STPS y en el LTPS, respectivamente. Durante el transcurso l STPS, se ofreció ZOSTAVAX a los receptores placebo, momento en el que se consiró que habían completado el STPS. En el LTPS no estaba disponible un control con placebo concurrente; los datos los anteriores receptores placebo fueron utilizados para estimar la eficacia la vacuna. En el STPS hubo 84 casos zóster evaluables [8,4/1.000 persona-años] en el grupo ZOSTAVAX y 95 casos evaluables [14,0/1.000 persona-años] en el grupo placebo. La eficacia estimada la vacuna durante el periodo seguimiento l STPS fue l 40% (IC 95%: [18 a 56%]) para la incincia zóster, l 60% (IC 95%: [-10 a 87%]) para la incincia NPH y l 50% (IC 95%: [14 a 71%]) en BOI dolor asociado a zóster. 10

11 En el LTPS hubo 263 casos zóster evaluables en 261 pacientes [10,3/1.000 persona-años]. La eficacia estimada la vacuna durante el periodo seguimiento l LTPS fue l 21% (IC 95%: [11 a 30%]) para la incincia zóster, l 35% (IC 95%: 9 a 56%]) para la incincia NPH y l 37% (IC 95%: [27 a 46%]) en BOI dolor asociado a zóster. Estudio la efectividad a largo plazo en sujetos 50 años edad o mayores En un estudio observacional, cohortes, prospectivo a gran escala, actualmente en marcha en Estados Unidos, sobre la efectividad ZOSTAVAX a largo plazo, se está realizando un seguimiento en sujetos 50 años edad o mayores en el momento la vacunación, para evaluar la incincia HZ y NPH utilizando variables validadas. En un análisis intermedio l período estudio 2007 a 2014, sujetos l estudio, recibieron ZOSTAVAX. Se observaron un total casos confirmados HZ y casos confirmados NPH (>90 días dolor asociado al zoster). Los resultados mostraron que ZOSTAVAX es efectiva en la reducción la incincia HZ y NPH en sujetos vacunados en comparación con un grupo referencia sujetos no vacunados. Se evaluó la Efectividad la Vacuna (EV) frente al HZ hasta ocho años postvacunación. La EV estimada por edad en el momento la vacunación y la Efectividad media la Vacuna estimada durante los primeros 3 y 5 años postvacunación se muestran a continuación (ver Tabla 6). Tabla 6: EV ZOSTAVAX frente al HZ a lo largo l periodo estudio y una media durante 3 y 5 años postvacunación, según la edad en el momento la vacunación. De 2007 a 2014 Edad en el momento la vacunación* años años años 80+ años Entre todos los grupos edad EV a lo largo l período estudio % (53, 65) EV media 3 años postvacunación 5 años postvacunación 60% (52, 66) 51% (48, 53) 55% (52, 57) 49% (47, 52) 46% (43, 49) 50% (47, 53) 46% (43, 48) 47% (43, 52) 48% (43, 53) 44% (38, 49) 49% (48, 51) EV se estimó para el primer episodio herpes zoster durante el seguimiento y se calculó como (1-cociente riesgos instantáneos)*100 * Molos Cox ajustados por tiempo calendario, edad, sexo, raza/grupo étnico, utilización recursos médicos (vacunación frente a la gripe, números semanas con consulta ambulatoria al año), transtornos co-morbidos (índice DxCG, índice riesgo HCUP), estado inmunosupresión durante el seguimiento EV a lo largo l periodo estudio es la EV calculada durante toda la duración l estudio ( ) en el momento este análisis intermedio EV media se calculó como la media ponrada la EV anual estimada durante 3 y 5 años, respectivamente, don las ponraciones son la proporción l período total tiempo cubierto Datos no disponibles Abreviaturas: EV nota efectividad la vacuna; IC intervalo confianza; DxCG grupo costos diagnóstico; HCUP proyecto coste y utilización Se evaluó la Efectividad la Vacuna (EV) frente a la Neuralgia Post-Herpética (NPH) hasta ocho años postvacunación. La EV estimada por edad en el momento la vacunación y la Efectividad 11

12 media la Vacuna estimada durante los primeros 3 y 5 años postvacunación se muestran a continuación (ver Tabla 7). Tabla 7: EV ZOSTAVAX frente a la Neuralgia Post-Herpética (NPH) a lo largo l periodo estudio y una media durante 3 y 5 años postvacunación, según la edad en el momento la vacunación. De 2007 a 2014 Edad en el momento la vacunación* años años años 80+ años Entre todos los grupos edad EV a lo largo l periodo estudio % (11, 85) EV Media 3 años postvacunación 5 años postvacunación 98% (-, 100) 71% (65, 76) 74% (66, 80) 72% (65, 77) 70% (63, 75) 73% (65, 79) 69% (62, 75) 62% (50, 71) 63% (49, 73) 61% (47, 71) 69% (65, 72) EV se estimó para el primer episodio herpes zoster durante el seguimiento y se calculó como (1-cociente riesgos instantáneos)*100 * Molos Cox ajustados por tiempo calendario, edad, sexo, raza/grupo étnico, utilización recursos médicos (vacunación frente a la gripe, números semanas con consulta ambulatoria al año), transtornos co-morbidos (índice DxCG, índice riesgo HCUP), estado inmunosupresión durante el seguimiento EV a lo largo l periodo estudio es la EV calculada durante toda la duración l estudio ( ) en el momento este análisis intermedio EV media se calculó como la media ponrada la EV anual estimada durante 3 y 5 años, respectivamente, don las ponraciones son la proporción l período total tiempo cubierto Datos no disponibles Abreviaturas: EV nota efectividad la vacuna; IC intervalo confianza; DxCG grupo costos diagnóstico; HCUP proyecto coste y utilización Inmunogenicidad ZOSTAVAX Estudio Prevención l Herpes zóster (SPS) En el SPS, se evaluó la respuesta inmune a la vacunación en un subgrupo los sujetos reclutados (N=1.395). ZOSTAVAX logró obtener una respuesta inmune específica significantemente mayor frente a VVZ a las 6 semanas postvacunación comparada con placebo. Estudio Eficacia y Seguridad ZOSTAVAX (ZEST) Dentro l ZEST, se evaluaron las respuestas inmunes a la vacunación en una subcohorte aleatoria l 10% (n= para ZOSTAVAX y n= para el placebo) los sujetos reclutados en el estudio ZEST. ZOSTAVAX obtuvo unas respuestas inmunes específicas significantemente mayores VVZ a las 6 semanas tras la vacunación en comparación con el placebo. Al evaluarse a las 4 semanas spués la vacunación, la inmunogenicidad la actual formulación refrigerada estable ha mostrado ser similar a la inmunogenicidad la anterior formulación congelada ZOSTAVAX. Sujetos que recibieron ZOSTAVAX por vía subcutánea (SC) o intramuscular (IM) En un ensayo clínico controlado, abierto, aleatorizado, ZOSTAVAX se administró por vía SC o por vía IM a 353 sujetos 50 años edad o mayores. Los sujetos con trombocitopenia severa o cualquier otro trastorno la coagulación fueron excluidos. Las respuestas inmunes específicas frente 12

13 a VVZ ZOSTAVAX en la semana 4 postvacunación fueron comparables tanto si se administra por vía SC como por vía IM. Administración concomitante En un ensayo clínico controlado, doble ciego, 762 adultos 50 años o mayores fueron aleatorizados para recibir una dosis única ZOSTAVAX administrado bien forma concomitante con vacuna antigripal virus fraccionados inactivados (N=382) o no concomitante (N= 380). La respuesta inmune específica frente a VVZ frente a ambas vacunas a las 4 semanas postvacunación fue similar, ya fueran administradas forma concomitante o no. En un ensayo clínico controlado, doble ciego, 473 adultos a partir 60 años fueron aleatorizados para recibir una dosis única ZOSTAVAX administrado bien forma concomitante con vacuna antineumocócica polisacáridos 23 serotipos (N=237) o no concomitante (N=236). A las 4 semanas la administración concomitante, las respuestas inmunes específicas frente a VVZ no fueron similares a las respuestas inmunes específicas frente a VVZ obtenidas spués la administración no concomitante. Por lo tanto, consirar la administración las dos vacunas separadas por un intervalo al menos 4 semanas. Sujetos con antecentes herpes zóster (HZ) anteriores a la vacunación En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, ZOSTAVAX se administró a 100 individuos 50 años o mayores con antecentes herpes zóster antes la vacunación para evaluar la inmunogenicidad y seguridad (ver sección 4.8) ZOSTAVAX. ZOSTAVAX indujo una respuesta inmune específica frente a VVZ significativamente mayor, a las 4 semanas postvacunación, comparada con placebo. Las respuestas inmunes específicas frente a VVZ fueron generalmente similares en individuos 50 a 59 años comparado con individuos 60 años o mayores. Adultos que reciben dosis adicionales/revacunación La necesidad o el momento una dosis refuerzo con ZOSTAVAX no se ha terminado todavía. En un estudio abierto, ZOSTAVAX se administró: (1) como una dosis refuerzo a 201 individuos 70 años edad o mayores con antecentes negativos a zóster que recibieron una primera dosis aproximadamente 10 años antes como participantes en el estudio SPS, y (2) como una primera dosis a 199 individuos 70 años edad o mayores con antecentes negativos a zóster. Las respuestas inmunes específicas frente a VVZ a la vacuna 6 semanas postvacunación fue comparable a la dosis refuerzo y al grupo la primera dosis. Sujetos en tratamiento sistémico crónico/ mantenimiento con corticosterois En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ZOSTAVAX a 206 individuos 60 años o mayores que estaban recibiendo tratamiento sistémico crónico/ mantenimiento con corticosterois a una dosis diaria equivalente 5 a 20 mg prednisona s al menos 2 semanas antes l reclutamiento y hasta 6 semanas o más postvacunación, con el fin evaluar la inmunogenicidad y el perfil seguridad ZOSTAVAX. Comparado con el placebo, ZOSTAVAX indujo una respuesta inmune específica frente a VVZ más alta a las 6 semanas tras la vacunación. Adultos infectados por VIH con la función inmune inalterada En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ZOSTAVAX a adultos infectados por VIH (18 años edad o mayores; mediana edad 49 años) en tratamiento antirretroviral acuado con la función inmune inalterada (Recuento células T CD células/µl). A pesar que ZOSTAVAX está indicado en un régimen una única dosis (ver sección 4.2), se utilizó un régimen 2 dosis. 286 sujetos recibieron 2 dosis y 9 sujetos recibieron una sola dosis. Las respuestas inmunes específicas spués la primera y la segunda dosis fueron similares (ver sección 4.3). Sujetos inmunocomprometidos La vacuna no ha sido evaluada en individuos con alteraciones la inmunidad. 13

14 La Agencia Europea l Medicamento ha eximido al titular la obligación presentar los resultados los estudios realizados con ZOSTAVAX en todos los subgrupos población pediátrica. (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso en población pediátrica). 5.2 Propiedas farmacocinéticas No aplicable. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad No se han realizado estudios no-clínicos convencionales, pero no existen motivos preocupación a partir los datos no-clínicos que se consiren relevantes para la seguridad clínica, aparte los datos incluidos en otras secciones la Ficha Técnica. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista excipientes Polvo: Sacarosa Gelatina hidrolizada Cloruro sódico Dihidrógeno fosfato potásico Cloruro potásico L-Glutamato monosódico monohidrato Fosfato disódico Hidróxido sódico (para ajustar el ph) Urea Disolvente: Agua para preparaciones inyectables 6.2 Incompatibilidas En ausencia estudios compatibilidad, este medicamento no be mezclarse con otros. 6.3 Periodo valiz 18 meses. Después la reconstitución, la vacuna be utilizarse inmediatamente. Sin embargo, se ha mostrado una estabilidad 30 minutos hasta su utilización, si se conserva entre 20º y 25ºC. 6.4 Precauciones especiales conservación Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo la luz. Para las condiciones conservación tras la reconstitución l medicamento, ver sección Naturaleza y contenido l envase ZOSTAVAX con disolvente para la reconstitución suministrado en un vial: Polvo en un vial (vidrio) con un tapón (goma butilo) y tapa flip-off (aluminio) y disolvente en un 14

15 vial (vidrio) con un tapón (goma clorobutilo) y tapa flip-off (aluminio) en envases 1 ó 10. ZOSTAVAX con disolvente para la reconstitución suministrado en una jeringa precargada: Polvo en un vial (vidrio) con un tapón (goma butilo) y tapa flip-off (aluminio) y disolvente en una jeringa precargada (vidrio) con tapón l émbolo (goma clorobutilo) y tapón en el extremo (goma estireno-butadieno) con 1 ó 2 agujas separadas en envases 1, 10 ó 20. Polvo en un vial (vidrio) con un tapón (goma butilo) y tapa flip-off (aluminio) y disolvente en una jeringa precargada (vidrio) con tapón l émbolo (goma clorobutilo) y tapón en el extremo (goma estireno-butadieno) sin aguja en envases 1, 10 ó 20. Polvo en un vial (vidrio) con un tapón (goma butilo) y tapa flip-off (aluminio) y disolvente en una jeringa precargada (vidrio) con tapón l émbolo (goma clorobutilo) y protector la aguja (goma natural) en envases 1 ó 10. Pue que solamente estén comercializados algunos tamaños envases. 6.6 Precauciones especiales eliminación y otras manipulaciones Evitar el contacto con sinfectantes ya que puen inactivar el virus la vacuna. Para la reconstitución la vacuna utilizar el disolvente suministrado. Cuando está reconstituido, ZOSTAVAX es un líquido semi-turbio a traslúcido, casi blanco a amarillo pálido. Es importante la utilización una nueva jeringa y nueva aguja estériles para cada paciente con el fin prevenir la transmisión agentes infecciosos un individuo a otro. Instrucciones para la reconstitución ZOSTAVAX con disolvente para la reconstitución suministrado en un vial: Extraer el contenido completo l vial disolvente en una jeringa. Inyectar todo el disolvente en el vial la vacuna liofilizada. Agitar suavemente para disolver completamente. Extraer el contenido completo la vacuna reconstituida utilizando la misma jeringa. Inyectar la vacuna. La vacuna reconstituida be ser inspeccionada visualmente para tectar cualquier partícula extraña y/o variación l aspecto físico antes la administración. En el caso que se observe alguna estas circunstancias, sechar la vacuna. ZOSTAVAX con disolvente para la reconstitución suministrado en una jeringa precargada: Si se proporcionan dos agujas, se ben utilizar agujas diferentes para la reconstitución y la administración la vacuna. Para reconstituir la vacuna, inyectar todo el disolvente contenido en la jeringa precargada en el vial la vacuna liofilizada y agitar suavemente para mezclar completamente. Extraer el contenido completo vacuna reconstituida utilizando la misma jeringa. Inyectar la vacuna. En el envase externo puen estar disponibles 1 o 2 agujas separadas en la presentación que contiene la jeringa precargada sin aguja fija. La aguja se be poner en el extremo la jeringa con un movimiento rotación un cuarto giro (90º) para asegurar la unión. La vacuna reconstituida be ser inspeccionada visualmente para tectar cualquier partícula extraña y/o variación l aspecto físico antes la administración. En el caso que se observe alguna estas circunstancias, sechar la vacuna. Se recomienda que la vacuna sea administrada inmediatamente spués la reconstitución, 15

16 para minimizar la pérdida potencia. Deseche la vacuna reconstituida si no es utilizada en 30 minutos. La eliminación l medicamento no utilizado y todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN MSD VACCINS 162 avenue Jean Jaurès Lyon Francia 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/06/341/001 EU/1/06/341/002 EU/1/06/341/003 EU/1/06/341/004 EU/1/06/341/005 EU/1/06/341/006 EU/1/06/341/007 EU/1/06/341/008 EU/1/06/341/009 EU/1/06/341/010 EU/1/06/341/011 EU/1/06/341/012 EU/1/06/341/ FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha la primera autorización: 19 Mayo 2006 Fecha la última renovación: 24 Marzo FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 06/2017 PRECIOS AUTORIZADOS: ZOSTAVAX - 1 Vial + 1 Jeringa precargada disol. + 2 agujas: P.V.L: 130,00 ; P.V.P: 175,91 ; P.V.P. IVA 182,95. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN, DISPENSACIÓN Y PRESTACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica No incluido en la prestación farmacéutica l SNS La información tallada este medicamento está disponible en la página web la Agencia Europea Medicamentos 16