Palabras clave: menopausia, sofocos, inhibidores de la recaptación de serotonina, venlafaxina, escitalopram

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1 INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA EN EL TRATAMIENTO DE LOS SOFOCOS EN MUJERES POSTMENOPAUSICAS Servicio de Ginecología. Sección Endocrinología Ginecológica. Hospital Italiano de Buenos Aires. Autores: Belardo A.; Pilnik S.; Bozza L.; de Cos J.; Salort F.; Pagliano G.; Tutzer M.; Bigozzi M.; Gogorza S. de contacto: Resumen Los sofocos son el síntoma más frecuente del síndrome climatérico con una incidencia entre el 30-75%, pudiendo alterar la calidad de vida de las mujeres que los padecen. El tratamiento de elección es la TH, sin embargo existen mujeres que por su condición de salud, o simplemente porque no desean su uso, es necesario evaluar la administración de otra alternativa terapéutica. Objetivo. Comparar la eficacia y adherencia de la venlafaxina (37,5-75 mg/día) vs escitalopram (5-10 mg/día), en mujeres postmenopáusicas con contraindicación a TH o que no desean su uso, con 14 sofocos semanales y con alteración de la calidad de vida. Material y métodos. Estudio de cohorte, prospectivo. Se incluyeron 35 mujeres en dos grupos de tratamiento. El G1 recibió venlafaxina (37,5mg/día) y el G2 escitalopram (5 mg/día). Se definió Mejoría Total a una mejora en el score de sofocos 50% del basal y Mejoría Parcial a una mejora 50%. En ambos grupos, si la mejoría fue parcial se duplico la dosis de inicio a 75mg/día vs 10 mg/día respectivamente. Resultados. Se incluyeron 35 mujeres, 37,14% con venlafaxina y 62,86% con escitalopram. Todas las pacientes que comenzaron y continuaron el tratamiento tuvieron algún porcentaje de mejoría en el primer control a los siete días. La mediana de mejoría total en el G1 fue de 54,88% en el G1 y de 40% en el G2; con una mejoría parcial de 22,2% en G1 y 76,2% en G2, y mejoría total de 77,8% en G1 y 23,8% en G2. En el segundo control, a los catorce días, la mediana de mejoría total fue de 81% en G1 vs 61% en G2, con una mejoría parcial de 0% en G1 y 30,77% en G2, y una mejoría total del 100% (n:6) en G1 vs 69% (n:9) en G2. Conclusión. El tratamiento de los sofocos constituye una importante área de investigación clínica y es la base de numerosos trabajos de investigación. Tanto la venlafaxina como el escitalopram podrían constituir estrategias posibles para el tratamiento de los sofocos en mujeres con contraindicación a TH o que no desean su uso. Palabras clave: menopausia, sofocos, inhibidores de la recaptación de serotonina, venlafaxina, escitalopram

2 Abstract Hot flushes are one of the most frequent symptoms of the climacteric syndrome, with an incidence between 30 and 70% that could alter women s quality of life. The gold standard s treatment for hot flushes is hormonal therapy (HT). However, sometimes it is necessary to evaluate the use of an alternative therapy for certain women due to their health situation or just because they will not use it. Objective. To compare the efficacy and adherence of venlafaxine (37.5 to 75 mg / day) vs escitalopram (5-10 mg / day) in postmenopausal women with contraindication to TH or will not use, with 14 hot flashes per week and impaired quality of life. Material and methods. Study prospective cohort. Thirty-five women were included in two treatment groups. G1 received venlafaxine (37.5 mg/day) and G2 escitalopram (5 mg/day). Overall improvement was defined as a total hot flush score improved 50% from baseline and partial improvement 50% improvement. In the cases of partial improvement the dose was increased in G1 and G2 to 75mg/day and 10 mg/day, respectively. Results. Thirty-five women were enrolled, 37,14% with venlafaxine and 62,86% with escitalopram. All the patient had some degree of improvement after seven days of treatment. The median overall improvement in G1 was 54.88% in G1 and G2 40%, with a partial improvement of 22.2% in G1 and G2 76.2%, and overall improvement of 77, 8% in G1 and 23.8% in G2. In the second control, the overall median improvement was 81% in G1 vs 61% in G2, with partial improvement of 0% in G1 and G2 in 30.77%, and overall improvement of 100% (n: 6 ) in G1 vs. 69% (n = 9) in G2. Conclusion. The treatment of hot flashes is an important area of clinical research and is the basis of many research papers. Both escitalopram as well as venlafaxine are possible strategies for the treatment of hot flashes in women with contraindications to HT or will not use. Key words: menopause, hot flushes, selective serotonin reuptake inhibitor, venlafaxine, escitalopram, hot flushes Introducción La menopausia es un acontecimiento fisiológico, sin embargo, es frecuente la aparición de síntomas originados por los cambios hormonales que caracterizan esta época de la vida. Los sofocos son el síntoma patognomónico y frecuente del síndrome climatérico (1), tanto es así, que para algunos autores es el único síntoma verdaderamente propio del climaterio (2) y para muchas mujeres es la referencia que marca el fin de su vida reproductiva, aún cuando menstrúen. (3) El sofoco con frecuencia se acompaña de sudor nocturno, parestesias, palpitaciones, taquicardia, opresión precordial, mareos (4) como así también de síntomas de la esfera psíquica como irritabilidad, ansiedad, insomnio y depresión. (5)

3 La prevalencia de sofocos en las mujeres climatéricas oscila entre el 30 y el 75% dependiendo de los autores. (6,7) El número e intensidad varía mucho, mientras algunas mujeres lo soportan sin tratamiento, para otras puede ser la causa de alteración de su calidad de vida. Se presentan generalmente uno a dos años antes de la menopausia y van disminuyendo de forma gradual tanto en intensidad como en frecuencia. Sin embargo, un 20% de las mujeres los siguen sufriendo luego de 5 a 10 años después de la menopausia, e incluso algunas los refieren hasta muchos años después. (1) Un grupo particular son las mujeres que sufren cáncer de mama ya que con frecuencia experimentan una menopausia más temprana como consecuencia de su tratamiento, y los sofocos se presentan con mayor frecuencia y severidad cuando se las compara con mujeres sanas. (8,9) Numerosos trabajos (10,11,12) han demostrado que los síntomas vasomotores son los efectos adversos más frecuentes de la terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama, y que hasta el 20% de las pacientes con cáncer de mama consideran discontinuar el tratamiento debido a los síntomas, a pesar de su beneficio en la reducción de la recurrencia. Por ello, el manejo terapéutico de los sofocos es una importante área de interés clínico y es la base de numerosos trabajos de investigación. Los sofocos ocurren como consecuencia del descenso de los estrógenos, sin embargo, el preciso mecanismo no está aún establecido. (13) La fisiopatología del sofoco se atribuye a una alteración en el centro termorregulador hipotalámico. No existe relación demostrada entre los sofocos y los niveles de estrógenos circulantes, hormona foliculoestimulante (FSH), o luteinizante (LH). Más aun, la supresión de la liberación de LH con agonistas de la liberación de gonadotrofinas (GnRH), no logra suprimirlos. Estos hechos señalan que existiría una asociación, pero no necesariamente una causa-efecto entre los pulsos de LH y los sofocos. El centro termorregulador en el área preóptica del hipotálamo parece ser el sitio de origen de la disfunción. Allí se activan ciertos mecanismos que mantienen la temperatura central dentro de un rango normal en la denominada zona de termorregulación. Según algunos autores, el angostamiento de esta zona virtual constituiría el disparador del sofoco, seguido por transpiración o escalofríos Se han planteado numerosas hipótesis que involucran a varios neurotransmisores como Norepinefrina, Serotonina (5HT), Neuropéptido Y, Dopamina, Opioides y la teoría adrenérgica de la termorregulación de Freedman, entre otras. La norepinefrina seria el neurotransmisor primario responsable de descender el set point del centro termorregulador y disparar los mecanismos de pérdida de calor (transpiración y vasodilatación). Se han detectado niveles aumentados de metabolitos plasmáticos de la norepinefrina antes y durante los sofocos. La producción y liberación de norepinefrina en el centro termorregulador está tónicamente inhibido por las endorfinas y catecolaminas. Los estrógenos y la testosterona pueden estimular la producción de endorfinas y de esa manera ejercer efecto modulador sobre la liberación de norepinefrina directa e indirectamente. La serotonina (5HT) parecería ser el neurotransmisor más importante involucrado en el mecanismo de los sofocos. La activación de ciertos receptores de serotonina como el 5HT2a median la pérdida de calor y pueden desencadenar los sofocos. El rol de la 5HT en las vías regulatorias centrales es complejo ya que la unión a algunos receptores como el 5HT2c, pueden ejercer un feedback negativo sobre otros subtipos de receptores como el 5HT2a, por lo tanto, el efecto de la actividad de la serotonina varía dependiendo del tipo de receptores activados. Importantes estudios han demostrado que tanto los IRSSs (Inhibidores de Recaptación de Serotonina) como los IRSNs (Inhibidores de Recaptación de Serotonina y Noradrenalina) fueron efectivos en la reducción de los sofocos. (14) Su mecanismo de acción no está claro, aunque se evidencia una rápida mejoría de los síntomas, que aparece en forma más precoz que su efecto antidepresivo. (15)

4 En varios estudios se demostró que 10 a 20 mg. diarios de escitalopram reducen la frecuencia, severidad e interferencia en la vida cotidiana de los sofocos en forma superior a placebo. (16,17) Objetivo Comparar la eficacia y adherencia del tratamiento con venlafaxina (Inhibidor de recaptación de Serotonina y Noradrenalina) y de escitalopram (Inhibidor selectivo de la recaptación de Serotonina, con efecto débil en la recaptación de Norepinefrina y Dopamina) para el tratamiento de los sofocos en mujeres postmenopáusicas con contraindicación para TH o que no deseen su uso. Material y métodos Estudio cohorte, prospectivo. Se incluyeron 35 mujeres postmenopáusicas, (FUM 1 año o histerectomizadas con FSH 40 mui/ml y Estradiol < de 20 pg/ml), con contraindicación a la terapia hormonal (TH), o que no desean tomarla, con de 14 sofocos semanales y con alteración de la calidad de vida, que concurrieron al consultorio de ginecología del Hospital Italiano, en el período de enero a diciembre de Se excluyeron mujeres que hubiesen usado antidepresivos en los últimos 3 meses, u otras terapéuticas farmacológicas para el alivio de los sofocos incluida la terapia hormonal (TH), e hipertensión no controlada. Las pacientes fueron asignadas en 2 grupos de tratamiento, G1: Venlafaxina (dosis inicial: 37.5 mg/día) y G2: Escitalopram (dosis inicial: 5 mg/día). En la primera entrevista, se les entrego el diario de Score de Sofocos para objetivar el número e intensidad de los sofocos durante la semana previa al comienzo del tratamiento. En la segunda entrevista (a los 7 días) se calculó el Score de Sofocos previo al comienzo del tratamiento, definido como score basal. Asignación a los grupos En la tercera entrevista (a los 7 días de inicio del tratamiento) se comparó el resultado del Score de Sofocos en la primera semana de tratamiento en comparación con el basal. La mejoría total fue definida como una mejora en el score de sofocos al 50% respecto del basal. A estas pacientes no se les modifico la dosis. La mejoría parcial se definió como una mejoría del score de sofocos al 50%. A estas pacientes se les duplico la dosis inicial a 75 mg/día en el G1 y 10 mg/día en el G2. Se hicieron controles de tensión arterial (TA) en cada control. En la cuarta entrevista (a los 14 días) se comparo el Score de sofocos a las dos semanas de tratamiento con el Score de Sofocos basal. Se realizó un análisis no paramétrico de comparación. Se utilizo para el análisis el programa Stata. Resultados Se incluyeron 35 mujeres, 37.14% (n:13) recibió venlafaxina y 62.86% (n:22) escitalopram. Tabla N 1: Características de la población estudiada Características de la población Total G1 G2 P Edad (std Dev. 6.92) (std Dev 4.90) (std Dev 7.98) P NS

5 TAS* 120 ( ) 120 ( ) 120 ( ) TAD* 70 (70-80) 70 (70-80) 75 (70-85) Peso* 65.3 ( ) 64 ( ) 66.5 ( ) Talla 1.59 (std. Dev 0.069) 1.59 (0.084) 1.59 (0.063) P NS *Los valores se expresan en mediana y rango intercuantil Gráfico N 1: Mejoría de Score de sofocos en el primer control *Los valores se expresan en mediana y rango intercuantil Gráfico N 2: Continuidad del tratamiento y aumento de dosis en el primer control

6 Los Motivos de abandono fueron en G1, 23,08% (n:3) por efectos adversos y 7,69% (n:1) por miedo, mientras que en G2, 4,55% (n:1) por miedo. Gráfico N 3: Mejoría de Score de sofocos en el segundo control *Los valores se expresan en mediana y rango intercuantil Gráfico N 4: Evaluación del seguimiento en el segundo control

7 Uno de los efectos adversos citados con los antidepresivos es el impacto negativo en la esfera sexual. Tabla N 2: Efectos adversos por grupo en cada control Efectos adversos 7 días Total G1 (n:) G2 (n:) valor p Gastrointestinales 21.43% (n:6) 37.50% (n:3) (n:3) p NS Disminución de la líbido 6.90% (n:2) 0% (n:0) 9.52% (n:2) p NS Cambios del humor 10.34% (n:3) 12.50% (n:1) 9.52% (n:2) p NS Alteración del sueño 3.45% (n:1) 0% (n:0) 4.76% (n:1) p NS Hipertensión 3.45% (n:1) 0% (n:0) 4.76% (n:1) p NS Efectos adversos 14 días Total G1 (n:) G2 (n:) valor p Gastrointestinales 33.33% (n:5) 50% (n:2) 27.27% (n:3) p NS Disminución de la líbido 7.14% (n:1) 0% (n:0) 9.09% (n:1) p NS Cambios del humor 7.14% (n:1) 33.33% (n:1) 0% (n:0) p NS Alteración del sueño 7.14% (n:1) 0% (n:0) 9.09% (n:1) p NS Hipertensión 7.14% (n:1) 0% (n:0) 9.09% (n:1) p NS Discusión Los síntomas menopáusicos determinan un impacto negativo en la calidad de vida, por ello el manejo de los sofocos es una importante área de interés clínico y es la base de numerosos trabajos de investigación. Tanto los IRSSs como los IRNSs han sido

8 ampliamente estudiados para el tratamiento de los síntomas vasomotores, fundamentalmente en las mujeres que tienen contraindicada la terapia hormonal. Si bien el mecanismo de acción no está claro, el beneficio sobre los síntomas se logra muy rápidamente. (15) La venlafaxina (IRSNs), ha sido la droga más estudiada y es considerada de elección en las pacientes con antecedente personal de cáncer de mama. (18,19) Schober realizó una revisión de estudios con Venlafaxina para el tratamiento de los sofocos desde 1966 hasta 2003, y concluye que es una alternativa no hormonal efectiva para el alivio de los sofocos que no han sido controlados con otras medidas terapéuticas, si bien su lugar en la terapéutica de los sofocos todavía no se ha determinado. (20) Nuestros resultados muestran mejoría en ambos grupos de tratamiento, con una buena adherencia a los mismos. Asimismo, como se observa en la literatura encontramos una rápida respuesta dentro de los primeros siete días de tratamiento. (15) Ambos grupos tuvieron mejoría en el 100% de las mujeres en la primera semana de iniciado el mismo, sin embargo la tasa de mejoría total en la primera semana de tratamiento fue superior para el grupo de venlafaxina (77,8%) en comparación con el de escitalopram (23,8%), si bien es importante aclarar que el grupo de escitalopram comenzó con la mitad de la dosis sugerida. Las pacientes que recibieron venlafaxina en dosis de 37,5mg/día mejoraron, con una mediana de porcentaje de mejoría del score de 54,88%, con 77,8% de mejoría total y 22,2% parcial, sin embargo, el 33,33% debió aumentar a 75mg/día por no lograr una mejoría total. Nuestro estudio muestra una mejoría superior a la hallada en el estudio randomizado doble ciego placebo control realizado por Loprinzi y colaboradores (21) donde se utilizó venlafaxina en dosis de 37.5, 75 y 150 mg/día en pacientes con cáncer de mama que tomaban tamoxifeno, quienes luego de cuatro semanas de tratamiento el score de sofocos disminuyo solamente un 37% en las pacientes que recibieron 37.5mg y 61% con la dosis de 75 mg y 150 mg. En un estudio piloto realizado previamente por nuestro grupo de trabajo (22) de la Sección Climaterio del Hospital Italiano, con 37.5 mg de venlafaxina en 30 mujeres postmenopáusicas, que presentaban sofocos moderados a severos y en donde se incluyeron algunas pacientes con cáncer de mama. El resultado fue estadísticamente significativo con una disminución del 66% en el score de sofocos. El escitalopram es un inhibidor selectivo de la recaptación de Serotonina, con efecto débil en la recaptación de Norepinefrina y Dopamina. Soares y colaboradores, evaluó el efecto sobre los sofocos del escitalopram iniciando con dosis de 10 mg/día y aumentando a 20 mg/día si no se obtenía respuesta en comparación con etinilestradiol y noretisterona, por 8 semanas, encontrando mejor respuesta tanto para los síntomas climatéricos como para la depresión en el grupo que utilizó escitalopram. (23) En nuestro estudio el grupo que fue tratado con escitalopram, comenzó con la mitad de la dosis mínima sugerida, 5mg/día, obteniendo una mejoría parcial en el 76,2% y una mejoría total en el 23,8%, debiendo aumentar la dosis el 45% de las pacientes. La menor dosis utilizada, podría ser la responsable de la mejor adherencia y de menor incidencia de efectos adversos. Defronzo en un estudio piloto, en 25 mujeres postmenopáusicas con sofocos sin depresión, utilizando una dosis de 10 y 20 mg/día, observaron disminución de los sofocos tanto en frecuencia como en severidad. (24) Actualmente uno de los cinco ensayos clínicos (MsFLASH) que forman parte de las Estrategias de la Menopausia, buscando respuestas duraderas para los síntomas y la salud de la mujer; luego de 8 semanas de tratamiento con escitalopram 10 mg, que se incrementó a 20 mg si no tenían una buena respuesta comparando con placebo, mostró

9 que el grupo escitalopram tuvo disminución de la frecuencia y severidad de los sofocos en comparación con el placebo. (25) Debido a que el objetivo de nuestro trabajo fue comparar la eficacia y adherencia al tratamiento de los sofocos en mujeres menopáusicas con contraindicación a la TH o que no deseaban utilizarla, debemos comentar algunas interacciones farmacológicas que ocurren con la utilización de algunos IRSSs e IRSNs. Algunos medicamentos pueden interferir en la transformación del tamoxifeno en su metabolito activo el 4-hidroxi-desmetil tamoxifeno (endoxifeno) a través de la inhibición de la citocromo P450 2D6 (CYP 2D6). (26) Existe evidencia sobre el efecto de algunos IRSSs, como paroxetina, la de efecto más intenso, seguida por fluoxetina y sertralina, en la inhibición del genotipo del citocromo [P.sub.450] (CYP) 2D6. Al inhibir esta enzima, secundariamente se inhibe la producción de endoxifeno, el metabolito activo del tamoxifeno. (27) Interacciones entre polimorfismos CYP2D6 y antidepresivos coadministrados pueden ser asociados con actividad alterada de tamoxifeno. (28,29,30,31) Los efectos clínicos del tamoxifeno y la interacción de sus metabolitos con estas drogas, no están del todo claros. En la reunión anual que realiza la sociedad americana de oncología en marzo del 2009, sugieren que hasta que aparezcan más datos, las pacientes que estén tomando tamoxifeno para reducir su riesgo de recidiva por cáncer de mama deberían evitar el empleo simultáneo de inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), como fluoxetina, paroxetina y sertralina. Y que los antidepresivos más "seguros" desde este punto de vista son, entonces, el citalopram, el escitalopram y la fluvoxamina. (32) Actualmente se están desarrollando varios protocolos de investigación, uno de ellos incluye pacientes con cáncer de mama en tratamiento conjunto con Tamoxifeno y diferentes drogas (venlafaxina, escitalopram, gabapentin o sertralina). Si bien el protocolo finalizó su reclutamiento en julio de 2009, los resultados serán publicados este año. (33) Por lo expuesto, elegimos comparar dos drogas que, hasta la fecha, son seguras en pacientes que estén bajo tratamiento con tamoxifeno. Uno de los efectos adversos citados con el uso de antidepresivos es el impacto negativo en la esfera sexual. Reed y su equipo, evaluó el impacto en la esfera sexual en mujeres que utilizaban escitalopram en dosis de 10 y 20 mg/día, como tratamiento de los sofocos, y no observo desmejoramiento. (34) En nuestra población estudiada, no encontramos alteración de la libido en el grupo que recibió Venlafaxina mientras que 3 pacientes del grupo que recibió escitalopram refirieron alteraciones de la libido, 2 en el primer control y 1 en el segundo. Sabemos que el uso de agentes hormonales como los estrógenos constituye el tratamiento con mayor eficacia para el tratamiento de los sofocos en la postmenopausia, sin embargo, este tratamiento no es el más adecuado para todas las pacientes que por diferentes motivos no lo pueden realizar. Asimismo, las terapias alternativas y complementarias son de limitada eficacia, y la seguridad a largo plazo no ha sido establecida. Basados en la evidencia actual, es razonable considerar algún IRSS/IRSNs como tratamiento de primera línea en mujeres con antecedentes personal de cáncer de mama. En las pacientes tratadas con tamoxifeno, las drogas que inducen el CYP2D6 como la paroxetina y fluoxetina deberían ser evitadas, siendo de elección en este grupo la venlafaxina o el escitalopram, en base a la información disponible hasta la fecha. Nuestros resultados, en ambos grupos de pacientes, muestran que ambas drogas son efectivas para mejorar los sofocos con una buena adherencia. Seria conveniente diseñar un estudio con mayor número de pacientes para constatar dichos resultados y evaluar a largo plazo la seguridad de estas drogas. Debido a que el tamaño muestral es pequeño y existen pocas publicaciones comparando ambos tratamientos, serán necesarios elaborar

10 más estudios aleatorizados, a fin de determinar el tiempo óptimo de tratamiento con estas drogas que aún no está establecido. Es necesario continuar investigando ya que los sofocos pueden llegar a ser un síntoma con implicancias negativas en la vida cotidiana de la mujer, que alteran su calidad de vida. Desde la introducción de los psicofármacos como tratamiento no hormonal de los sofocos, se ha logrado mejorar la calidad de vida de estas mujeres con contraindicación al uso de TH o que no deseen tomarla. Conclusión: Se desprende de nuestros hallazgos que tanto la venlafaxina como el escitalopram constituirían estrategias posibles para las mujeres que padecen sofocos severos que alteran su calidad de vida y que por distintos motivos no puedan utilizar terapia sustitutiva con estrógenos. Referencias 1. Voda AM. Climacteric hot flash. Maturitas 1981; 3: Fink PJ. Psychiatric myths of the menopause. In: The menopause comprehensive management. Eskin BA ed. Masson Publishing. New York (USA). 1980; Rebar RW, Spitzer lb. The physiology and measurement of hot flushes. Am J Obstet Gynecol 1987; 1565: Freedman RR. Laboratory and ambulatory monitoring of menopausal hot flashes. Psychophysiology. 1989; 26: Haas S., Schiif I. Síntomas de deficiencia de estrógenos. En: Studd JWW, Whitehead MI. Menopausia. Ancora SA. Barcelona. 1990; Bates GW. On the nature of the hot flash. Clin Obstet Gynecol N A. 1981; 24: Parrilla JJ, Abad L. La clínica del climaterio. En: Embarazo en la Adolescencia y Menopausia y Climaterio. Libro de ponencias. XIX Congreso Nacional de Ginecología. Oviedo. Octubre 1987; ( ). 8. Carpenter JS, Johnson D, Wagner L. Hot flashes and related outcomes in breast cancer survivors and matched comparison women. Oncol Nurs Forum Apr;29(3):E Harris PF, Remington PL, Trentham-dietz A e al. Prevalence and treatment of menopausal symptoms among breast cancer survivors. J Pain Sympton Manage. 2002; 23: Mortimer JE. Hormone replacement therapy and beyond. The clinical challenge of menopausal symptoms in breast cancer survivors. Geriatrics 2002; 57: Cella D, Fallowfield LJ. Recognition and management of treatment-related side effects for breast cancer patients receiving adjuvant endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat 2008; 107(2):

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