ESTUDIOS DE DISOLUCION. Dra Inés Fuentes Noriega Lab 112, Edif E. Facultad de Química UNAM

Transcripción

1 ESTUDIOS DE DISOLUCION Dra Inés Fuentes Noriega Lab 112, Edif E. Facultad de Química UNAM 1

2 FORMAS FARMACEUTICAS SÓLIDAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA 2

3 Contenido Control de disolución/perfil de disolución Importancia Factores críticos Ejemplos de los factores Factores del fármaco Factores de la forma farmacéutica Factores de almacenaje y empaque 3

4 Prueba de disolución Nos determina la velocidad (cantidad/tiempo y extención (cantidad total)) a la cual el fármaco se libera de la forma de dosificación. 4

5 PRUEBA DE DISOLUCION VS PERFIL DE DISOLUCION PRUEBA DE DISOLUCION: MUESTRA A UN SOLO TIEMPO PERFIL DE DISOLUCION CUANTIFICACIÓN DEL FÁRMACO DISUELTO A DIFERENTES TIEMPOS 5

6 Contenido Control de disolución/perfil de disolución Importancia Factores críticos Ejemplos de los factores Factores del fármaco Factores de la forma farmacéutica Factores de almacenaje y empaque 6

7 Relevancia Disolución in vitro Guía para el desarrollo de nuevas formulaciones durante el desarrollo del producto. (Para evaluar la posible interferencia de los excipientes o el método de fabricación sobre la liberación del principio activo) Control del proceso y aseguramiento de calidad (si la materia prima o el proceso de produccion estan fuera de control, 7

8 DISOLUCION Ayuda a asegurar la calidad contínua del producto y su optimización después de un cambio en manufactura, formulación, sitio de manufactura y escalamiento del proceso. Asegura la calidad de lote a lote del producto farmacéutico Ayuda a optimizar el producto. Indicador del desarrollo in vivo (Como indicador de la biodisponibilidad, correlación entre los parámetros in vitro con resultados de biodisponibilidad. 8

9 CONOCIMIENTO DEL PRODUCTO Solubilidad Permeabilidad Disolución Farmacocinética AYUDA A DEFINIR LAS ESPECIFICACIONES DE LA PRUEBA DE DISOLUCIÓN 9

10 Contenido Control de disolución/perfil de disolución Importancia Factores críticos Ejemplos de los factores Factores del fármaco Factores de la forma farmacéutica Factores de almacenaje y empaque 10

11 Prueba de disolución Factores críticos Condiciones sink Hidrodinamia Características del medio de disolución 11

12 CONDICIONES SINK (Sumidero). ECUACIÓN CONDICIONES SINK : CUANDO EL VOLUMEN DEL MEDIO DE DISOLUCIÓN ES 5 A 10 VECES MAYOR QUE EL VOLÚMEN REQUERIDO PARA PREPARAR UNA SOLUCIÓN SATURADA O: (C < 0.15 Cs o C << Cs POR LO QUE: dm/dt = -ka Cs ASI: LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN INCREMENTA SI: AUMENTA k, INCREMENTA AREA SUPERFICIAL, INCREMENTA SOLUBILIDAD (Cs) 12

13 Hidrodinamia Completa en la superficie Sin turbulencia Se ve afectada por Rotación del agitador Oscilación del agitador Flujo del medio Brincos de la forma de dosificación 13

14 Medio de disolución In vivo: se afecta por presencia de alimentos Volumen requerido, aprox. 6 L en el tracto GI. 14

15 Composición del medio ph Fuerza iónica Viscosidad Tensión superficial Temperatura Intensidad de agitación, velocidad tipo de flujo de fluídos y geometría Gradiente de concentración Soluciones amortiguadoras Fosfatos Acetatos Surfactantes 15

16 Medio de disolución Para mejorar la solubilidad ph (1-8) Uso de surfactantes, disminuye el ángulo de contacto pero afectan la hidrodinamia en el vaso Aniónico o catiónico (polisorbayos, tweens, LSS, ) Sólidos o líquidos Surfactantes biológicos?, sales biliares, ácido taurocólico, taurocolatos de sodio o potasio (se acercan mas al comportamiento in vivo) Desventajas, aumentan las burbujas en la superficie del sólido dependiendo de la cantidad (menor cantidad posible) 16

17 Medio de disolución Concentración micelar crítica Es como una medusa el área central atrae al compuesto y lo convierte en cristal líquido y no se puede disolver Cambia con el medio y la concentración de enzimas (1% al inicio) Presente cuando se usan enzimas (pepsina, lipasa) Enzimas lipídicas, ensucian los vasos. Enzimas acuosas, pueden interferir en el análisis se requiere de un método bastante específico para el compuesto. 17

18 Medio de disolución Cosolvencia Aumentan la polaridad y ayudan al proceso de solubilización Se adicionan en la formulación (polietilenglicol, manitol, sorbitol. Afectan el análisis? 18

19 Medio de disolución Dextrinas o ciclodextrinas Compactadas, en el medio se abren y crean una cavidad que atrae a las partículas no disueltas y ayudanb a la disolución Reproducibilidad de lote a lote no es muy buena. Disolventes orgánicos No están permitidos (etanol) No debe rebasar el 10% en relación al volumen total. Punto azeotrópico. Si se aumenta demasiado la cantidad de disolvente orgánico la solubilidad disminuye 19

20 Contenido Control de disolución/perfil de disolución Importancia Factores críticos Ejemplos de los factores Factores del fármaco Factores de la forma farmacéutica Factores de almacenaje y empaque 20

21 Efecto del surfactante (polisorbato 80) en tabletas de fenacetina 21

22 Polisorbato incorporado en fenacetina. A)Gránulos tipoi, B)Gránulos tipo II 22

23 Influencia del surfactante en ácido benzoico 23

24 DISOLUCION DE SUSPENSIONES AFECTADA POR LA VISCOSIDAD. A VISCOSIDADES MAS ALTAS, LA VELOCIDAD DE DISOLUCION SE VERA DISMINUIDA. 24

25 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA VELOCIDAD DE DISOLUCION PROPIEDADES FISICOQUIMICAS DEL FARMACO FACTORES RELACIONADOS CON LA FORMA FARMACEUTICA FACTORES DE ALMACENAJE Y EMPAQUE 25

26 Contenido Control de disolución/perfil de disolución Importancia Factores críticos Ejemplos de los factores Factores del fármaco Factores de la forma farmacéutica Factores de almacenaje y empaque 26

27 PROPIEDADES FISICOQUIMICAS QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCION ESTADO AMORFO O CRISTALINO GRADO DE HIDRATACION ESTADO QUIMICO (ACIDO, BASE O SAL) TAMAÑO DE PARTICULA 27

28 FACTORES DEL FARMACO QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCION AREA SUPERFICIAL Y TAMAÑO DE PARTICULA A MENOR TAMAÑO DE PARTICULA MAYOR DISOLUCION ESPIRONOLACTONA DOSIS REDUCIDA DE 500 A 25 MG AL REFORMULAR MICRONIZANDO 28

29 Influencia del tamaño de partícula en la disolución de metronidazol 29

30 Disolución de fenobarbital, efecto del tamaño de partícula 30

31 FACTORES DEL FARMACO QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCION (2) FORMA AMORFA Y CRISTALINA LA FORMA AMORFA ES MAS SOLUBLE QUE LA CRISTALINA. Ej. Novobiocina, griseofulvina, fenobarbital, acetato de cortisona y cloranfenicol. POLIMORFOS: LA FORMA METAESTABLE ES MÁS SOLUBLE FORMAS ANHIDRAS E HIDRATADAS LA FORMA ANHIDRA ES MAS SOLUBLE AMPICILINA ANHIDRA 25% MAS SOLUBLE QUE LA TRIHIDRATADA 31

32 Polimorfos de clorpropamida 32

33 Efecto en la disolución Forma cristalina y amorfa 33

34 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCION SALES: Sales sódicas o potásicas se disuelven mas rápidamente que el ácido libre Sales de aluminio de ácidos débiles y sales de palmoato de bases débiles presentan una disolución mas baja 34

35 SALES Y DISOLUCION COMPUESTO pka disolución HCL 0.1N ph 1.5 AC.BENZOICO SAL SODICA FENOBARBITAL (mg/100 ml) disolucion fosfatos 0.1M, ph SAL SODICA SULFATIAZOL SAL SODICA < O

36 Disolución Papaverina a Varios ph 36

37 Contenido Control de disolución/perfil de disolución Importancia Factores críticos Ejemplos de los factores Factores del fármaco Factores de la forma farmacéutica Factores de almacenaje y empaque 37

38 FACTORES DE LA FORMA FARMACEUTICA QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCION DILUYENTES Y DESINTEGRANTES COMPACTADORES Y AGENTES GRANULANTES LUBRICANTES TAMAÑO DE GRANULO Y DISTRIBUCION FUERZA DE COMPRESION (METODOS DE TABLETEADO) HUMEDAD DURANTE EL PROCESO DE COMPRESION 38

39 Precompresión en disolución de ácido salicílico 39

40 Influencia de los agentes granulantes y aglutinantes en disolución de tabletas de fenobarbital 40

41 Efecto de los aditivos 41

42 Coprecipitación, Hidroflumetiazida-PVP 42

43 Efecto del tiempo de mezclado, antes y despues de la adición de estearato de magnesio 43

44 Contenido Control de disolución/perfil de disolución Importancia Factores críticos Ejemplos de los factores Factores del fármaco Factores de la forma farmacéutica Factores de almacenaje y empaque 44

45 FACTORES DE ALMACENAJE Y EMPAQUE QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCION DISOLUCION SE VE AFECTADA AL ALMACENAR LOS PRODUCTOS BAJO DIFERENTES CONDICIONES DE TEMPERATURA Y HUMEDAD VELOCIDAD DE DISOLUCION DISMINUYE AL INCREMENTAR LA DUREZA DE LAS TABLETAS DURANTE EL ALMACENAMIENTO 45

46 DISOLUCION DE SUSPENSIONES AFECTADA POR LA VISCOSIDAD. A VISCOSIDADES MAS ALTAS, LA VELOCIDAD DE DISOLUCION SE VERA DISMINUIDA 46

47 EQUIPOS APARATO I: CANASTILLAS APARATO II: PALETAS APARATO III: BIO DISK APARATO IV: CELDA DE FLUJO CONTINUO 47

48 48

49 Automatización 49

50 APARATO DE DISOLUCIÓN. VERIFICACIÓN INSPECCION VISUAL GENERAL: LIMPIEZA, DETECCION DE GRIETAS, ROTURAS ETC. INSPECCION DEL EQUIPO: GEOMETRIA, NIVEL DEL BAÑO Y VIBRACIÓN EXTERNA PRESENTE 50

51 DISOLUCIÓN. VERIFICACIÓN TEMPERATURA DEL MEDIO DE DISOLUCION BAMBOLEO SISTEMA DE MUESTREO (LIMPIO Y UNIFORME EN TODOS LOS VASOS) DESGASIFICACIÓN DEL MEDIO CALIBRACIÓN DEL EQUIPO 51

52 PORQUE SON IMPORTANTES? TEMPERATURA: aumento de temperatura, incrementa disolución de fármacos endotérmicos DESGASIFICACIÓN. gases no disueltos disminuyen el area de contacto entre el sólido y el líquido por depósito de las burbujas sobre la forma farmacéutica o en las canastillas 52

53 PORQUE SON IMPORTANTES? GEOMETRÍA DEL EQUIPO: HORIZONTALIDAD VARÍA LOS RESULTADOS EN UN -25% A 2% EXCENTRICIDAD DEL APARATO DE AGITACIÓN. MODIFICA LOS RESULTADOS DE PORCENTAJE DISUELTO EN UN -8 A 4% VIBRACIÓN EXTERNA: VARÍA EL PORCENTAJE EN UN -10 A 5% 53

54 PORQUE SON IMPORTANTES? VELOCIDAD DE AGITACIÓN: AFECTA LOS RESULTADOS DE DISOLUCIÓN EN ±10% CALIBRADORES: TABLETAS DESINTEGRANTES: ACIDO SALICILICO TABLETAS NO DESINTEGRANTES: PREDNISONA FABRICANTE DETERMINA ESPECIFICACIONES 54

55 DISOLUCIÓN LEGISLACIÓN NACIONAL E INTERNACIONAL 55

56 DISOLUCIÓN FOOD AND DRUG ADMISNITRATION (FDA) Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms 56

57 CLASIFICACIÓN BIOFARMACEUTICA CASO 1 CASO 2 CASO 3 CASO 4 ALTA SOLUBILIDAD BAJA SOLUBILIDAD ALTA SOLUBILIDAD BAJA SOLUBILIDAD ALTA PERMEABILIDAD ALTA PERMEABILIDAD BAJA PERMEABILIDAD BAJA PERMEABILIDAD 57

58 SOLUBILIDAD Y PERMEABILIDAD Disolver la unidad de dosis más alta del fármaco en 250 ml de solución amortiguadora ajustada entre un ph 1.0 y 8.0. Un fármaco se considera con solubilidad alta cuando el volumen de dosis/solubilidad de la solución es menor o igual a 250 ml. Alta permeabilidad, son aquellos fármacos que tienen una extensión de la absorción mayor de 90%, con documentación de que no existe inestabilidad en el tracto gastrointestinal ó aquellos cuya permeabilidad se ha determinado experimentalmente. 58

59 Clasificación biofarmacéutica Caso 1 y algunos del caso 3 La disolución del 85% en HCl 0.01N en 15 minutos La biodisponibilidad del fármaco no está limitada por la disolución Caso 2, La disolución del fármaco puede ser la velocidad limitante para la absorción. Se recomiendan perfiles de disolución en varios medios 59

60 Clasificación biofarmacéutica Caso 3, La permeabilidad es el paso limitante, las velocidades relativas de disolución y del tracto gastrointestinal definirán si existe una correlación in vitro-in vivo, aunque sea limitada. Caso 4, Presentan graves problemas para la liberación del fármaco en formas de dosificación oral 60

61 Disolucion México 61

62 Especificaciones de disolución para productos genéricos Existen 3 categorías, dependiendo si existe una prueba oficial del producto farmacéutico y de la naturaleza de la prueba de disolución empleada en la lista de referencia del fármaco. 1) Prueba de disolución disponible en monografía, se recomienda realizar un perfil con las características de la prueba reportada a intervalos de 15 min o menos, para el producto de referencia y el de prueba con 12 unidades. 62

63 Especificaciones de disolución para productos genéricos 2) La prueba de disolución no esta publicada en los libros reglamentarios, pero se tiene una publicada en lista de referencia, se realizan perfiles con intervalos de 15 min y se utiliza la prueba publicada, con 12 unidades 3) Si no existe ninguna prueba de disolución, se realizan pruebas comparativas utilizando el producto de prueba y el de referencia: Incluyendo medios de disolución a ph 1 a 6.8, con adición de surfactante, y en aparatos 1 y 2 con diferente agitación. Se obtienen los perfiles y se considera aquel que sea mas discriminativo para estudios in vivo. 63

64 Disolución NOM 177-SSA Establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable Uno de los requisitos de la prueba de intercambiabilidad: Perfil de disolución. 64

65 Disolucion NOM-177 Criterios y requisitos Verificación y calibración del equipo de disolución Cumplir dimensiones y especificaciones descritas en FEUM y normatividad aplicable Confiabilidad: Tabletas calibradoras Vibración 0.1 mils (aprox mm), estático. Perfil de disolución 12 unidades Método por escrito Condiciones experimentales FEUM u otras farmacopeas Mínimo 5 tiempos de muestreo Utilizar curva de calibración El volumen extraído puede o no reemplazarse. 65

66 Criterios y requisitos Validación del sistema Linealidad Precisión Medio de disolución y estándar de referencia Validación del método Linealidad Exactitud Precisión Repetibilidad Reproducibilidad Estabilidad (temperatura y tiempo) Selectividad Medio de disolución, estándar de referencia y placebo 66

67 Criterios y requisitos Evaluación % disuelto respecto a la dosis nominal Reportar % disueltos individuales, % disuelto promedio, coeficientes de variación y valores máximos y mínimos. Graficar % dis. Promedio e individuales CV 20 % en el primer tiempo CV 10% en los tiempos subsecuentes 67

68 COMPARACION DE LOS PERFILES DE DISOLUCIÓN Recomendaciones Se deben considerar 4 o mas puntos de tiempo Ambos perfiles deben considerar el mismo intervalo de tiempo (Ej 15,30,45,60 min) Solamente se puede considerar un punto, después del 85% disuelto El % del CV para el primer punto debe ser de no más de 20% y los subsecuentes deben tener no más de 10% 68

69 Criterios y requisitos para la evaluación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas orales de liberación inmediata Se consideran equivalentes con el factor de similitud: entre 50 y n 2 f 2 = 50 Log 1+ ( R P ) 100 t 1 t t n = n = número de tiempos de muestreo Rt = % disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de referencia Pt = % disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de prueba 69

70 Factor F 1 Factor de diferencias n F 1 = { [Rt Tt] / Rt}* 100 t=1 t=1 n 70

71 FIN La disolución es extremadamente importante en los sistemas farmacéuticos, especialmente formas de dosificación sólida, el conocimiento de sus variables críticas ayudará en el desarrollo del producto, control de calidad y nuevas aplicaciones 71

72 Referencias 1) Shah VP, In vitro dissolution profile of water insoluble drug dosage forms in the pressence of surfactants. Pharmaceutical Research 6: ) FDA, Guidance for industry. Dissolution testing for IR solid oral dosage forms. August ) FDA, Guidance for industry. Scale-up and postapproval changes. Novembre ) FDA, Guideline on general principles of process validation. Rockville. MD. Mayo ) Bergum JS. Constructing acceptance limits for multiuple stage tests. Drug Develop. Industrial Pharmacy 16: , FEUM, 7a. Edición México 72