Diagnóstico, profilaxis y tratamiento

Transcripción

1 capítulo 65 Diagnóstico, profilaxis y tratamiento A. Vega Castro, A.M. Fiandor Román, A. Miranda Páez, M. Armisen Gil, F. de la Torre Martínez DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la alergia al veneno de los himenópteros se basa en dos parámetros: una historia clínica sugerente de una reacción alérgica tras una picadura y la demostración de IgE específica frente al veneno del himenóptero sospechoso. Historia clínica Debe recoger los síntomas y la cronología de la reacción. Es importante conocer el tiempo de latencia entre la picadura y el inicio del cuadro, las características e intensidad de los síntomas presentados, así como la existencia de otras enfermedades que puedan incrementar la gravedad de la reacción, bien por sí mismas o bien por el tratamiento que conlleven, como ocurre con el uso de β-bloqueantes. Tipo de reacción La mayoría de las picaduras producen una reacción local clínicamente irrelevante que consiste en eritema, edema, prurito y dolor en la zona de inoculación y lugares adyacentes, y que no necesita ningún tipo de atención médica. Un 20% de los pacientes presentan reacciones locales muy extensas y que pueden llegar a persistir durante varios días. Estas lesiones sí requieren tratamiento médico sintomático. Desde el punto de vista alergológico, las reacciones que tienen más interés son las generalizadas que, aunque son las menos frecuentes, pueden llegar a comprometer la vida del paciente. La descripción de los síntomas servirá para diferenciar entre reacciones generalizadas y reacciones localizadas exageradas. En general la diferenciación es sencilla pero, cuando la picadura ocurre en la cara o en el cuello, puede resultar difícil establecer con seguridad cuál ha sido el tipo de reacción desarrollada por el paciente. En la actualidad se considera que las reacciones locales extensas no requieren más estudios diagnósticos y que son susceptibles únicamente de tratamiento sintomático. Sin embargo, Hamilton y cols. publicaron en 2001 el caso de un paciente con reacción local extensa, que fue tratado con inmunoterapia y en el que consiguieron reducir la reactividad cutánea 100 veces, con el consiguiente beneficio para el paciente (1). Este estudio sugiere la posibilidad de vacunar a este grupo de pacientes, pero se necesitan más trabajos para cambiar el actual criterio. Hoy por hoy, las reacciones locales extensas no se consideran una indicación para la inmunoterapia y, como ya se ha dicho, no requieren estudio etiológico. Insecto sospechoso Una vez confirmada la existencia de una reacción generalizada, el siguiente objetivo será intentar identificar el insecto responsable. Conocer el agente causal será de gran ayuda para poder interpretar correctamente los resultados de las diferentes técnicas diagnósticas. El paciente debe ser interrogado respecto al lugar donde se encontraba cuando fue picado, las características del entorno, si existían nidos de avispas o colmenas en las cercanías, la presencia de alimentos, agua, etc. Algunos pacientes serán capaces de diferenciar claramente entre véspidos y abejas, pero otros no y, algunos, ni habrán visto al insecto. La presencia de aguijón en la lesión orienta a favor de una picadura de abeja, pero no es un dato patognomónico. Riesgo de futuras reacciones Cuando un paciente ha presentado una reacción generalizada después de la picadura de un himenóptero, el riesgo global de presentar una reacción similar o más grave es aproximadamente del 60%. La posibilidad de que un paciente determinado presente nuevas reacciones generalizadas en el futuro está condicionada por diferentes aspectos: Grado de exposición a nuevas picaduras La profesión y costumbres del paciente son de gran importancia. Lógicamente los apicultores, las profesiones relacionadas con el campo y jardines, las personas que trabajan al aire libre y los aficionados a salir al campo son los que presentan un riesgo más elevado de sufrir nuevas picaduras. El lugar de residencia también es importante. En las zonas de clima templado la prevalencia de insectos es mayor y éstos pueden picar durante bastantes meses a lo largo del año.

2 1278 Diagnóstico, profilaxis y tratamiento Gravedad de la reacción previa La intensidad de los síntomas es un dato pronóstico importante; cuanto más grave haya sido la reacción, más probable es que se repita en el futuro. Los pacientes con una historia reciente de reacción generalizada grave tienen un 60-70% de posibilidades de repetirla en el futuro. La probabilidad disminuye en los pacientes con síntomas moderados y leves hasta un 40 y 20%, respectivamente (2). Edad Los niños tienen menos probabilidades de desarrollar reacciones ante nuevas picaduras. Entre los adultos, la edad más conflictiva es la etapa media de la vida. Enfermedades concomitantes El riesgo es mayor cuando el paciente padece enfermedades cardiovasculares o asma y cuando sigue tratamiento con fármacos β-bloqueantes. Lugar de la picadura e insecto picador Las picaduras en cuello y cabeza son más peligrosas y, entre los diferentes himenópteros, los que más reacciones originan son las abejas. Demostración de IgE específica Una vez establecido que el paciente ha presentado una reacción generalizada tras la picadura de un himenóptero y ante el riesgo de que ésta se repita, es imprescindible demostrar frente a qué veneno se encuentra sensibilizado. Pruebas cutáneas Son el método más rápido, sensible y barato de detectar IgE específica frente a los venenos. Salvo excepciones, todo estudio comenzará por la realización de pruebas cutáneas con extractos purificados de venenos de himenópteros. En la actualidad se dispone de veneno purificado de abeja, de Vespula y de Polistes. Una prueba cutánea positiva en correlación con una historia clínica positiva es suficiente para el diagnóstico pero, con relativa frecuencia, existen datos discordantes, como pruebas negativas con historia de alergia al veneno, o bien pruebas positivas para más de un veneno. Hasta un 25% de la población general presenta IgE específica frente a venenos de himenópteros, pero sólo un 3% de la población refiere haber presentado reacciones generalizadas tras una picadura. La sensibilización puede ser autolimitada y en el 30-50% de los casos desaparece al cabo de 5-10 años, aunque también puede persistir décadas, incluso sin el estímulo de nuevas picaduras. Entre las personas sensibilizadas, sin reacción previa, el 17% pueden desarrollar reacciones generalizadas ante nuevas picaduras. Es decir, la presencia de IgE constituye un riesgo de reacciones generalizadas, pero no se dispone de parámetros para discernir qué individuos, de entre todos los sensibilizados, presentarán reacciones generalizadas y cuales no. Entre los pacientes con una reacción exagerada, un 50-80% presentarán pruebas cutáneas o serológicas positivas; sin embargo, sólo el 5-10% de ellos sufrirán una reacción generalizada, de las cuales sólo un 1-2% serán graves. Curiosamente, el riesgo de presentar una reacción alérgica es menor entre las personas sensibilizadas que han sufrido una reacción local extensa que entre las que no la han presentado (2). Extractos y concentraciones En la actualidad se dispone de tres extractos purificados de venenos que corresponden a los himenópteros que causan la mayoría de los problemas en nuestro entorno. Dos extractos son de venenos de avispas: Vespula (mezcla de V. germanica y V. vulgaris) y Polistes, y el tercero es veneno purificado de abeja. La purificación y estandarización de estos extractos es imprescindible. Tanto en la recolección como en el procesamiento de los venenos, éstos se pueden contaminar con aminoácidos exógenos. La diálisis parece un método adecuado para eliminar estos contaminantes sin pérdida de especificidad, aunque siempre con precaución, ya que en el proceso podrían perderse alérgenos importantes de baja masa molecular (3). El uso de alérgenos genotecnológicos (recombinantes) es otra alternativa, cada vez más cercana, para evitar impurezas. Las pruebas se realizan mediante intradermorreacciones (I.D.) seriadas empezando por concentraciones de 0,001 μg/ml hasta 0,1 μg/ml para venenos de véspula o abeja y 1 μg/ml para veneno de Polistes. Las concentraciones más altas pueden producir falsos positivos. Puede comenzarse con la realización de una prueba intraepidérmica (prick) a 1 μg/ml, pero es excepcional que ésta resulte positiva y muchos autores la desestiman. Cuando el paciente refiere un cuadro de gravedad extrema sí es recomendable empezar por la prueba intraepidérmica o bien comenzar las I.D. por una concentración más baja, de 0,0001 μg/ml. Valor diagnóstico y predictivo Una prueba positiva significa sensibilización, pero no predice lo que ocurrirá en las siguientes picaduras y no discrimina entre una reacción local y una generalizada. Hay que saber que toda picadura puede inducir la formación transitoria de IgE específica. Es decir, una prueba positiva no es sinónimo de alergia. Por el contrario, la negatividad de las pruebas tampoco excluye el diagnóstico de alergia; hasta un tercio aproximadamente de las personas alérgicas al veneno pueden presentar pruebas cutáneas negativas (4). Ante una historia sugerente de alergia y pruebas cutáneas negativas siempre hay que repetir las mismas pasadas unas semanas y, si persistiera la negatividad, intentar demostrar la existencia de IgE por otras técnicas. Los venenos de Vespula y Polistes son alergénicamente diferentes, aunque comparten ciertos alérgenos, lo que se traduce en pruebas positivas para ambos venenos con relativa frecuencia. Dilucidar sólo por las pruebas cutáneas si esta positividad se debe a reactividad cruzada o a una doble sensibilización muchas veces es imposible.

3 Alergia al veneno de los himenópteros 1279 También pueden encontrarse pruebas positivas tanto para abeja como para véspidos, aunque el paciente refiera historia sólo con una clase de himenóptero. Esto puede corresponder a una verdadera doble sensibilización y simplemente que el paciente no recuerde correctamente los acontecimientos, pero en muchos casos esta doble positividad se debe a una reactividad cruzada entre ambos venenos. Siempre se ha considerado que, alergénicamente, los venenos de abejas y de véspidos son claramente diferentes, pero no hay que olvidar que puede existir reactividad cruzada, ya que la hialuronidasa de los distintos venenos comparte hasta un 50% de identidad molecular. Además de la reactividad cruzada atribuida a las hialuronidasas, se puede encontrar otra debida al reconocimiento por la IgE de la porción glicosilada de las proteínas de veneno. Si se realizan estudios de inhibición con diferentes técnicas, utilizando carbohidratos sintéticos como inhibidores, se puede comprobar que los oligosacáridos de las glicoproteínas de veneno son otra estructura importante responsable de la reactividad cruzada entre los venenos de abeja y de Vespula; más de la mitad de los pacientes reconocen estos carbohidratos del veneno y, en muchos de ellos, la doble sensibilidad se debe exclusivamente a los glicanos. Este hallazgo es importante, porque parece que estos anticuerpos IgE que reconocen la porción carbohidratada de las proteínas de veneno, tienen escasa o nula relevancia clínica, pero constituyen un problema para el diagnóstico (5). Riesgos El riesgo principal, al igual que con cualquier prueba cutánea, es el de inducir una reacción generalizada. En aquellos pacientes con historia clínica de síntomas muy graves o desencadenados por cantidades presumiblemente mínimas (picadura a través de la ropa) las pruebas deben comenzarse por concentraciones muy bajas (0,0001 μg/ml) o bien utilizar técnicas in vitro. Determinación de IgE in vitro RAST/CAP Como ya se ha comentado, hasta un tercio de los pacientes con historia compatible de alergia a venenos presentan pruebas cutáneas negativas. No obstante, la determinación de IgE específica por RAST es aún menos sensible que las pruebas cutáneas; aproximadamente el 15-20% de los pacientes con pruebas cutáneas positivas presentan RAST negativo. Sin embargo, también es cierto que en un 5 o un 10% de los pacientes con pruebas cutáneas negativas (e historia de alergia a las picaduras) los resultados del RAST son positivos, es decir, en algunos casos la determinación de IgE específica por RAST sí puede ser útil para el diagnóstico. Por lo tanto, las pruebas cutáneas y serológicas deben usarse de forma complementaria para poder diagnosticar al máximo número de pacientes. En la actualidad, el perfeccionamiento de las técnicas de determinación de IgE in vitro (CAP) ha conseguido aumentar el número de pacientes en los que se demuestra IgE específica. Los factores responsables de esta mejoría son: a) Automatización (precisión y reproductibilidad). b) Materiales con una mayor capacidad alergoabsobente (sensibilidad). c) Venenos más purificados y mejor caracterizados (reproductibilidad). d) Marcadores no isotópicos (seguridad). e) Anticuerpos anti IgE más sensibles y específicos para la IgE humana (2,6). Técnicas de inhibición Son imprescindibles para diferenciar la reactividad cruzada de la doble sensibilización. Su principal inconveniente radica en que no están al alcance de la mayoría de los centros. Las técnicas más frecuentes son la inhibición de RAST/CAP, pero también se obtienen muy buenos resultados con las técnicas de inhibición de la inmunodetección. IgG específica La determinación de IgG no es útil para el diagnóstico de alergia al veneno ni sirve para predecir el riesgo de reacción frente a nuevas picaduras. Las determinaciones seriadas de IgG específica y sus subclases se han utilizado para el seguimiento de la inmunoterapia, pero también a este respecto su utilidad es mínima (7). Inmunodetección (Western blot) Esta técnica permite determinar la existencia de IgE específica para las diferentes proteínas contenidas en un extracto, previamente separadas por electroforesis. La técnica es mucho más compleja que el CAP y hoy por hoy es un método de utilidad en investigación. Es posible que en el futuro sea utilizable para poder elaborar extractos personalizados para la inmunoterapia, escogiendo la mezcla de alérgenos según los resultados obtenidos con la inmunodetección. Esta técnica se ha demostrado útil para determinar IgE específica para veneno de Vespula, con una alta sensibilidad, pero aparentemente con cierta pérdida de especificidad, aunque, si los resultados se valoran sólo frente al antígeno 5 y a la hialuronidasa, la especificidad aumenta hasta el 97 y 100%, respectivamente. No queda claro por qué la especificidad para el antígeno 5 y para la hialuronidasa es mayor que para la fosfolipasa (8). Pruebas de provocación in vitro La respuesta alérgica inmediata se caracteriza por la activación de mastocitos inducida por el alérgeno con la consiguiente liberación inmediata de sustancias biológicamente activas almacenadas en gránulos (p. ej., histamina) o producidas rápidamente (p. ej., leucotrienos). La cantidad de mediadores liberados se correlaciona con la gravedad de la reacción. Por lo tanto, el análisis in vitro de la capacidad de los basófilos para liberar estos compuestos bajo provocación específica es muy útil para confirmar el diagnóstico y valorar la evolución con el tratamiento, todo ello sin riesgo para el paciente.

4 1280 Diagnóstico, profilaxis y tratamiento Los mastocitos no son susceptibles de estudio in vitro, pero sí los basófilos de sangre periférica, aunque el número de estos leucocitos sea muy bajo en sangre. Al igual que los mastocitos, la activación de los basófilos puede estudiarse observando sus cambios morfológicos o midiendo la liberación de sus compuestos activos. Liberación de histamina La liberación de histamina por basófilos de sangre periférica se ha utilizado desde hace décadas en centros especializados. La sensibilidad y la especificidad son bastante altas, pero no existe una buena correlación entre los resultados de la liberación de histamina y la gravedad de la reacción presentada (9,10). Liberación de leucotrienos por los basófilos Los resultados obtenidos por esta técnica se correlacionan bien con los resultados de la liberación de histamina, pero difieren, según los diferentes autores, cuando se comparan con las determinaciones de IgE específica (pruebas cutáneas y CAP) (11,12). Citometría de flujo Esta técnica permite la cuantificación de los cambios en la expresión de marcadores de superficie celular. Cuando los basófilos reconocen un alérgeno específico y se unen a él, no sólo liberan mediadores, sino que también modifican la expresión de diferentes marcadores (CD45, CD63, CD69, CD203c), que pueden ser detectados por citometría utilizando anticuerpos monoclonales específicos. Actualmente el marcador más utilizado es el CD63 y, en menor medida, el CD203c. El marcador CD63 lo expresan diferentes tipos celulares (basófilos, mastocitos, macrófagos y plaquetas). En el basófilo no activado, este marcador se encuentra en los gránulos citoplasmáticos y se expresa débilmente en la superficie celular, tanto de pacientes alérgicos como no alérgicos. Cuando el gránulo se fusiona con la membrana plasmática, el marcador CD63 se expresa con alta densidad en la superficie de basófilos activados, reflejando la liberación de histamina. Cuando se estudian venenos de himenópteros, la correlación (sensibilidad y especificidad) entre los resultados obtenidos con la citometría y la historia clínica es excelente, así como con los resultados de la liberación de histamina, demostrando el paralelismo existente entre la expresión de CD63 y la liberación de histamina. La correlación con la prueba de liberación de leucotrienos también es buena, aunque el LTC4 es un mediador sintetizado de novo por otra ruta bioquímica. La ausencia de correlación entre la activación de basófilos y los niveles de IgE específica apuntan a favor de la ausencia de relación entre la cantidad circulante de IgE específica y la capacidad de liberación de los basófilos (12). El marcador CD203c se expresa exclusivamente en basófilos, mastocitos y sus progenitores. Con esta técnica los resultados son similares a los obtenidos con CD63 (6). En general, las diferentes técnicas que estudian la activación de los basófilos presentan resultados similares con buena correlación entre ellas. Para la citometría se necesita menos cantidad de sangre, lo que puede ser importante cuando se estudian pacientes pediátricos (13). A la vista de todos estos resultados, es evidente que estas pruebas son útiles para el diagnóstico y el seguimiento de estos pacientes. Sus inconvenientes más importantes son que la sangre debe ser procesada en fresco, que se necesitan múltiples concentraciones de veneno purificado y que el coste de la prueba es elevado. Por todo ello, hoy por hoy, están restringidas al campo de la investigación. Pruebas de provocación in vivo Picadura controlada Se ha sugerido que la picadura controlada podría ser el mejor método diagnóstico de la alergia a los venenos de himenópteros. Sin embargo, existe el riesgo de producir reacciones graves, incluso mortales, por lo cual su realización se considera éticamente inaceptable. Además, desde un punto de vista práctico, los resultados de la picadura controlada no son definitivos ya que, después de tolerar una picadura, la probabilidad de presentar nuevas reacciones con futuras picaduras es del 15-20% (2). Por el contrario, sí puede ser de utilidad la picadura controlada en el estudio de la respuesta a la inmunoterapia con venenos. Esta prueba implica ciertos riesgos. Por este motivo, es preciso informar de ellos al paciente, así como de sus beneficios y obtener su consentimiento informado. Una de las premisas fundamentales es la correcta identificación del insecto. El paciente estará ingresado en una unidad de cuidados intensivos monitorizando su tensión arterial, frecuencia cardiaca, saturación de oxígeno, con una vía venosa canalizada y en ayunas. Los insectos son recogidos pocas horas antes de la prueba. Una vez que el paciente nota la picadura, se espera durante un minuto y, en el caso de la abeja, se retira el aguijón. Los pacientes permanecen en observación hasta dos horas después de la picadura. En la Tabla I se expone el algoritmo diagnóstico de la alergia al veneno de himenópteros. Reacciones con IgE específica negativa Existe un pequeño porcentaje de pacientes, generalmente inferior al 4% (14), que sufren reacciones sistémicas o bien locales intensas tras la picadura de un himenóptero y que un estudio diagnóstico adecuado no consigue demostrar ni in vivo ni in vitro la existencia de IgE específica frente al veneno de himenópteros. En estos casos hablaremos de reacciones con IgE negativa. La reacción se produce de forma inmediata a una picadura de un insecto; tiene características clínicas de anafilaxia, con pruebas cutáneas y determinación de IgE específica a veneno de himenópteros negativas en un paciente que previamente no ha sido tratado con inmunoterapia con veneno. A esto habría que añadir el presentar los síntomas referidos tras una repicadura, según el Subcomité de Alergia a Venenos de la Academia Europea de Alergia (EAACI). A veces, se trata de reacciones graves y el abordaje terapéutico, desde el punto de vista etiológico es un reto que, desde hace ya algún tiempo, ha sido debatido por diversos investigadores (15,16).

5 Alergia al veneno de los himenópteros 1281 TABLA I. Algoritmo diagnóstico ante picaduras de himenópteros Negativas Repetir pruebas Negativas IgE específica in vitro Negativa Reacción generalizada Pruebas cutáneas Picadura de insecto Positivas Positivas Positiva No alergia Reacción local No requiere estudio Alergia al veneno Ante esta situación cabría plantear varias posibilidades: - Que sea un falso negativo: el paciente tiene IgE específica contra el veneno y no ha podido ser detectada. - Que se trate de una enfermedad no mediada por IgE, como por ejemplo ocurre en pacientes afectos de mastocitosis. - Otra posibilidad, desafortunadamente no siempre considerada, es que el veneno estudiado no corresponda al himenóptero responsable de la reacción sistémica. En el primero de los supuestos se han de tener en cuenta una serie de circunstancias, como la existencia de un periodo refractario de 4 a 6 semanas tras haber sufrido una anafilaxia por picadura (17), durante el cual pueden ser negativas las pruebas in vivo e in vitro. Este periodo de anergia es un fenómeno que se puede apreciar con relativa frecuencia. Tampoco hay que olvidar que las determinaciones in vivo e in vitro para la IgE específica en estos casos no se correlacionan a la perfección; así, hasta en un 20% de los pacientes con pruebas cutáneas positivas, las pruebas in vitro son negativas (18). Por otra parte, hay cierta incidencia de pacientes sensibles al veneno con pruebas cutáneas negativas, y en los que se pueden detectar bajos títulos de IgE específica afinando en la técnica in vitro (4). En una población importante de pacientes alérgicos, la concentración de veneno para la prueba cutánea ha de ser aumentada hasta 1 μg/ml para detectar positividad (19). Cuando se trata de veneno de Polistes, el extracto empleado habitualmente es una mezcla de varias especies, encontrándose pruebas cutáneas falsamente negativas a la concentración usual de 0,1 μg/ml hasta en un 15% de pacientes con anafilaxia y que a 1 μg/ml se hacen positivas (20). No obstante, hay que tener en cuenta la posibilidad de falsos positivos al sobrepasar la concentración de 1 μg/ml (16). Mastocitosis La mastocitosis es una enfermedad caracterizada por el acúmulo anormal de mastocitos en diversos tejidos. Sus síntomas son el resultado de la liberación de mediadores mastocitarios, como la triptasa o la histamina o, con menor frecuencia, de la destrucción tisular que originan dichos infiltrados. La mastocitosis se clasifica en formas cutáneas y formas sistémicas. La mastocitosis cutánea es una enfermedad benigna de la piel que puede remitir espontáneamente. La mastocitosis sistémica es una enfermedad persistente cuyo curso clínico varía desde formas asintomáticas durante años hasta formas altamente agresivas. Los síntomas clínicos fundamentales son: prurito sistémico, episodios de eritema generalizado (flushing), náuseas, vómitos, diarrea, urticaria o dermografismo y cefalea. Los infiltrados de mastocitos pueden encontrarse en la piel, médula ósea, hígado, bazo y nódulos linfáticos, lo que ocasiona, como consecuencia, niveles séricos muy elevados de triptasa e histamina. Ocasionalmente, los pacientes afectados de esta enfermedad desarrollan reacciones sistémicas con hipotensión ante exposición a contrastes yodados, ingesta de aspirina, o por picaduras de insectos. La primera publicación que hace referencia a esta enfermedad, en su forma de urticaria pigmentosa, data de 1869 (21). El término mastocitosis se establece 50 años después por Sézary (22) y, en 1949, Ellis describe la mastocitosis sistémica (23). La forma clínica de mastocitosis más habitual es la urticaria pigmentosa (UP). Es más frecuente en la infancia, con un 65% de los casos. Un tercio son formas muy localizadas, denominadas mastocitomas, con lesiones de 5 a 15 mm, pigmentadas y, fundamentalmente, en el tronco. La mayoría de los casos son esporádicos y aparecen durante los 2 primeros años de vida. El pronóstico es bueno (24). Hay que tener en cuenta que la urticaria pigmentosa aparece en el % de los pacientes con mastocitosis sistémica (25). Existe una forma de mastocitosis cutánea que puede cursar con lesiones ampollosas y es más agresiva. Por otra parte, hay mastocitosis sin lesiones cutáneas visibles que requieren biopsia cutánea para su diagnóstico (26). La mastocitosis sistémica puede ser indolente (en el 90% de los casos) siendo, después de la urticaria pigmentosa, la forma de mejor pronóstico, o ser agresiva con enfermedad hematológica concomitante, como leucemia o linfoma de mastocitos, ambas de mal pronóstico (27,28). Se estima una prevalencia de 1 caso de urticaria pigmentosa por cada a nuevos pacientes que visitan una consulta de Dermatología (29) y, si se tiene en cuenta que ésta es la forma más frecuente, cabe pensar que la mastocitosis sistémica es realmente una enfermedad de muy baja incidencia. La clínica de la mastocitosis es el resultado del aumento de mastocitos y de sus mediadores tales como histamina, triptasa

6 1282 Diagnóstico, profilaxis y tratamiento TABLA II. Medidas preventivas aconsejables a pacientes alérgicos a himenópteros - Evite acercarse a árboles frutales, flores, colmenas o proximidades de basura - Evite movimientos bruscos cuando haya himenópteros cercanos - Evite manipulaciones de sus nidos; se deben erradicar los nidos, pero no debe hacerlo el propio paciente ni tampoco debe estar presente mientras se realiza - Cuando la actividad laboral del paciente implique la realización de tareas de riesgo (jardinería, recogida de basuras, actividades al aire libre) se le debe indicar la conveniencia de cambiar de actividad y, si esto no es posible, extremar la precaución y contar con la medicación adecuada - Cubrir toda la superficie corporal con ropas de colores discretos, no caminar descalzo, no usar perfumes con olores intensos, no llevar ropa holgada que permita el acceso del insecto - Antes de entrar en un vehículo, comprobar que no hay ningún himenóptero en su interior y conducir con las ventanillas subidas - Sacudir la ropa antes de usarla cuando haya estado al aire libre - Tapar correctamente los recipientes de basura y no dejar alimentos al aire libre - Usar repelentes para insectos, aunque éstos no confieren una absoluta protección - Aquellos pacientes con reacciones graves deben estar provistos de la medicación de emergencia y adiestrados en su empleo. Deben revisar de forma periódica su caducidad y algunas citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF-α) en los tejidos infiltrados. En la última década ha habido descubrimientos importantes sobre la patología molecular de la enfermedad. Se ha encontrado que se asocia con la activación de genes de transmisión de señales para el crecimiento de los mastocitos (c-kit.) (30). El diagnóstico de mastocitosis se basa en la histopatología, con técnicas de tinción adecuadas, como Giemsa y azul de toluidina, y de inmunohistoquímica: triptasa y CD117 (31). Los pacientes afectos de mastocitosis, al tener una mayor población de mastocitos, presentan reacciones alérgicas y pseudoalérgicas más graves; hay descritas reacciones anafilactoides graves por idiosincrasia a la aspirina y otros AINES (32), pero el mayor desencadenante de reacciones sistémicas en estos pacientes son las picaduras de himenópteros (33), habiéndose descrito reacciones mortales (34). En algunos pacientes no se detecta IgE específica. El tratamiento con inmunoterapia en aquellos pacientes en los que se detecta IgE específica no siempre da buen resultado (35). Estudios recientes demuestran que algunos pacientes que recibieron dosis adecuadas de inmunoterapia con veneno durante varios años y al ser repicados seguían experimentando reacción sistémica, presentaban niveles elevados de triptasa y padecían mastocitosis sistémica. Esto podría explicar algunos fracasos de la inmunoterapia y en los que un incremento de las dosis de veneno ayudaría a alcanzar protección (36). A pesar de esto, hay descritas reacciones mortales tras repicadura espontánea por Vespula, a pesar de la inmunoterapia, en pacientes con mastocitosis (34). Reacción sistémica por alergia a un veneno no estudiado Los véspidos más comunes encontrados, tanto en España como en el resto de Europa son, con gran diferencia, Polistes y Vespula (37-39). No obstante, se sabe que existen otros muchos (40,41), incluso con bastante menor grado de reactividad cruzada que la existente entre los dos mencionados (42). En algunos de los estudios realizados en el sudeste de España, además de Vespula (V. germanica), Polistes (P. dominulus, P. gallicus, P. ninfa) y Vespa crabro, se ha demostrado la existencia de otros véspidos, como Scheliphron destilatorium, Phylantus triangulum o Sulcopolistes somenovi, de cuyos venenos no se dispone para estudio (43). PROFILAXIS Y TRATAMIENTO Profilaxis Como en cualquier otra enfermedad alérgica, es fundamental, una vez identificado el alérgeno, dar consejos al paciente para lograr evitar la exposición al mismo de la manera más eficaz posible y, cuando esto no se pueda lograr de forma absoluta, informar sobre los pasos a seguir en caso de reacción, adiestrándole en el empleo de la medicación de rescate. Una adecuada y completa información permite reducir el riesgo de una nueva picadura y, en caso de que ésta se produzca, actuar de forma rápida. El riesgo de picaduras aumenta en determinadas épocas del año y en ciertos entornos geográficos en los cuales deben extremarse las medidas preventivas. Es importante para los pacientes alérgicos conocer todos los datos relativos al insecto causante de su alergia, saber reconocerlo y tener en cuenta algunas sencillas precauciones que pueden ayudarles a reducir el riesgo. Los himenópteros son insectos cuya agresividad aumenta al sentirse amenazados, por lo que deberán evitar aquellas circunstancias que puedan hacer que se sientan en peligro. Son más agresivos los días de mucho calor y si hay alimentos cercanos. También se ven atraídos por los colores vivos o por los olores fuertes. Por estos motivos, resulta práctico informar al paciente sobre algunas actividades peligrosas y aconsejar el cumplimiento de algunas medidas preventivas que se resumen en la Tabla II (1,2). El paciente alérgico debe estar advertido sobre los riesgos que corre y entrenado en el manejo de una situación de riesgo.

7 Alergia al veneno de los himenópteros 1283 Se le indicará que debe ir acompañado por, al menos, una persona que conozca su situación y que esté adiestrada para administrarle la medicación en caso de presentar una reacción alérgica. Igualmente debe poner en conocimiento del alergólogo nuevos tratamientos o enfermedades intercurrentes que puedan modificar el riesgo de reacción, como es el caso del tratamiento con IECA o β-bloqueantes en individuos con hipertensión o patología cardiaca. La labor de prevención es fundamental en aquellos sujetos ya sensibilizados que han presentado reacciones adversas y han sido estudiados en una consulta de alergia, pero también es importante en individuos de riesgo aunque nunca hasta el momento hayan presentado reacciones adversas. En este sentido, es útil que profesionales o aficionados a la apicultura, así como otras profesiones de riesgo, conozcan la posibilidad de reacciones alérgicas frente a las picaduras en ellos mismos o en su entorno cercano y estén advertidos para saber reconocer los síntomas de forma rápida con el fin de instaurar precozmente el tratamiento adecuado (44). Igualmente, la prevención debe hacerse extensiva a los sujetos que presentaron reacciones sistémicas de naturaleza tóxica tras picaduras masivas, ya que en estos casos existe el riesgo de que dichas picaduras múltiples puedan haber sensibilizado al individuo, presentando la reacción alérgica con la nueva picadura de un solo himenóptero. Toda tarea preventiva se basa en una abundante y adecuada información que debe hacerse extensiva en diversos frentes: por un lado, a la población con un especial riesgo de sensibilización, por otro, a los pacientes sensibilizados con reacciones adversas previas y, por supuesto, a los profesionales de la medicina, tanto en atención primaria como en los servicios de urgencias que serán, en muchos casos, los que remitirán a estos pacientes para estudio y valoración posterior por un especialista en Alergología (45). Tratamiento Tratamiento urgente de la reacción por picadura En el caso de la picadura de abeja, es aconsejable indicar al paciente que procure la extracción del aguijón desprendiéndolo sin apretar, para evitar que penetre parte del veneno que persiste aún en la bolsa. El tratamiento de la picadura estará en función de las características de la reacción: - Reacciones locales. Pueden llegar a ser reacciones extensas que afecten a más de una articulación y de más de diez centímetros, con importante molestia para el individuo. La aplicación en esa zona de frío o amoniaco en los primeros momentos retrasa la absorción de veneno. El uso de antihistamínicos orales y corticoides tópicos u orales, si la tumefacción es grande, puede aliviar la clínica. - Reacción sistémica cutánea. Son pacientes que presentan cuadros de urticaria o angioedema con importante prurito generalizado, pero sin afectación digestiva, respiratoria ni cardiovascular. Suele ser suficiente el uso de antihistamínicos orales o parenterales y corticoides. Se debe controlar la posible progresión de la clínica hacia la aparición de sintomatología extracutánea. La aparición de prurito en palmas de manos, plantas de los pies y zona genital puede ser un síntoma prodrómico que anuncie una evolución a cuadros más graves. - Anafilaxia. Cursa con clínica multiorgánica, bien respiratoria (opresión torácica, disnea sibilante, tos, ocupación faríngea), digestiva (dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos) o afectación cardiovascular (hipotensión o shock anafiláctico). Las manifestaciones cutáneas pueden retrasarse en las reacciones muy graves o estar ausentes. En esta situación, la adrenalina es el fármaco de elección por su rápido efecto, su potencia y una vida media corta. Posee acciones α (vasoconstricción) y β, con efecto β1 (inotropismo y cronotropismo positivo) y β2 (broncodilatador e inhibidor de la liberación de mediadores) (46,47). La adrenalina se comercializa en solución 1/1.000 y se administra normalmente por vía parenteral, especialmente intramuscular (48). En la actualidad resulta probado que la vía intramuscular es superior a la subcutánea, obteniéndose con la primera vía niveles plasmáticos más rápidos y elevados. La zona de elección es la cara anterolateral del muslo, aconsejando masajear posteriormente la zona para favorecer su absorción. La dosis inicial debe ser de 0,3-0,5 mg en adultos y de 0,01 mg/kg en niños, que puede repetirse cada 5-20 minutos en caso de no controlar el cuadro clínico. Los preparados comerciales de adrenalina pueden contener metabisulfito sódico como conservante, lo que debe ser tenido en cuenta en sujetos con alergia a sulfitos. En aquellos pacientes ya diagnosticados o con un riesgo de anafilaxia conocido, resulta muy práctico el adiestramiento en el uso de un autoinyector de adrenalina. En España está comercializado como Adreject (ALK-Abello) 0,15 mg (niños) o 0,3 mg (adultos), que dispensa por vía intramuscular su correspondiente dosis de adrenalina mediante la presión del autoinyector sobre la superficie externa del muslo, incluso a través de la ropa. Debe considerarse una medida de emergencia en aquellos pacientes alérgicos que presentan clínica tras una picadura, siendo esencial que posteriormente acudan a un centro de urgencias para valorar su situación así como la necesidad de otros tratamientos (49). Debe vigilarse de forma periódica el correcto estado del dispositivo, es decir, la ausencia de precipitado o una coloración turbia. Debe conservarse en lugar fresco y oscuro y estar advertido de que sólo se dispensa una dosis. La adrenalina es, en estos casos, el fármaco de primera elección, pero los pacientes deben contar en su botiquín de urgencia con un antihistamínico de acción rápida y con un corticoide por vía oral. Este último no aporta nada en el tratamiento inicial, pero previene la aparición de reacciones prolongadas o bifásicas (50). La adrenalina por vía intravenosa sólo esta indicada en casos de hipotensión grave o parada cardiorrespiratoria y debe ser siempre administrada con una correcta monitorización del ritmo cardiaco y tensión arterial y por personal entrenado (51). El manejo de la adrenalina requiere ciertas precauciones, especialmente en pacientes hipertensos, cardiópatas, hipertiroideos mal controla-

8 1284 Diagnóstico, profilaxis y tratamiento dos, consumidores de cocaína o en pacientes en tratamiento con β-bloqueantes, antidepresivos tricíclicos o IMAO. Hay situaciones en que las muertes se han producido por un inadecuado uso de la adrenalina (52). Otra actuación básica en toda anafilaxia consiste en la administración rápida de fluidos por vía intravenosa. Se puede comenzar con suero fisiológico a la velocidad necesaria para mantener unas cifras aceptables de presión arterial; en adultos se pueden requerir ml en la primera hora, en niños 20 ml/kg tan rápidamente como sea necesario para mantener la tensión. En caso de falta de respuesta se debe recurrir a la infusión de coloides (hemoce, gelafundina) o hidroxietilalmidón (expafusin). En una segunda línea de tratamiento se encuentran los antihistamínicos y los corticoides. Los primeros son útiles en el control de la clínica cutánea; permiten bloquear la acción de las grandes cantidades de histamina que han sido liberadas pero, por sí solos, no son suficientes para controlar los síntomas de una anafilaxia. En un ambiente hospitalario es preferible su administración parenteral (intravenosa, intramuscular), dejando la vía oral para aquellos pacientes que todavía no han recibido asistencia sanitaria. Se suelen emplear antihistamínicos de primera generación y mantener después durante unos días. La asociación de los anti-h1 con los anti-h2 es controvertida, pero se admite que pueden ayudar a controlar los efectos cardiovasculares de la histamina. Los corticoides constituyen también una parte importante del tratamiento de la anafilaxia, pero su acción no se ejerce sobre los síntomas iniciales, sino para prevenir el desarrollo de reacciones bifásicas o prolongadas. Salvo en casos leves, o cuando es el paciente el que inicia el tratamiento del cuadro, se deben administrar por vía parenteral, siendo los más empleados la prednisolona, la metilprednisolona y la hidrocortisona. Esta última parece tener un inicio de acción algo más rápido, aunque sin gran significación clínica, menor potencia y más efectos secundarios. Tras una anafilaxia se debe tener siempre en cuenta la posibilidad de una reacción bifásica, es decir; la reaparición de la clínica 8-12 horas después de la picadura. Puede presentarse hasta en el 20% de los casos sin poder predecir en la fase inicial esta evolución posterior. En algunos casos, los pacientes tratados con β-bloqueantes, incluso en administración tópica, pueden hacerse refractarios al tratamiento habitual de la anafilaxia, siendo preciso el uso de glucagón, que logra unos efectos β-adrenérgicos sin actuar sobre dicho receptor. También los pacientes en tratamiento con fármacos IECA presentan un mayor riesgo de reacciones graves o de menor respuesta al tratamiento médico habitual, en este caso por estar suprimido el efecto compensador del sistema reninaangiotensina. Todo paciente que sufra una reacción generalizada tras una picadura, tanto aquellos con hipersensibilidad ya conocida, en tratamiento o no con inmunoterapia, como aquellos individuos sin antecedentes previos de alergia, deben ser remitidos al alergólogo para su valoración. Inmunoterapia Mecanismos El mecanismo de acción de la inmunoterapia (IT) con veneno de himenópteros es similar al mecanismo inducido por aeroalérgenos. Durante las primeras semanas de administración se observa un incremento en los niveles de IgE aunque, en el transcurso de un tratamiento prolongado, estos niveles pueden disminuir e incluso llegar a desaparecer (53,54). Asimismo, los niveles de IgG, especialmente de IgG 4, aumentan sensiblemente en los primeros meses de tratamiento, permaneciendo en niveles altos a lo largo del mismo (55). Las modificaciones en los niveles de IgE e IgG 4 están bien documentadas desde los primeros momentos del tratamiento. La IgG específica aumenta rápidamente, al principio a costa de la IgG 1, mientras que posteriormente el incremento se produce por la IgG 4, siendo este incremento parejo al descenso de la IgE. En este proceso se implica a la IL-10, que parece actuar como supresora de la IgE total y específica y reguladora de la IgG (56). La elevación de la IgG 4, no sólo se observa en pacientes tratados con IT, sino también en sujetos muy expuestos a picaduras que han desarrollado una tolerancia natural (56). Los niveles de IgG no pueden ser empleados como factores predictivos de tolerancia a nueva picadura; sin embargo, la elevación de la IgG, especialmente de la IgG 4, es un acontecimiento deseable en el conjunto de cambios producidos por la IT. La IT con veneno de himenópteros es capaz de inducir un cambio de respuesta Th2 a una respuesta de tipo Th1, con un descenso en los niveles de citoquinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) (57-59), con un incremento en los niveles de IFN-γ (57). Asimismo, se ha observado que este tratamiento es capaz de inducir un incremento en la producción de IL-10 (60), similar al de los apicultores que desarrollan una tolerancia natural tras repetidas picaduras. Esta IL-10 participa de forma esencial en la regulación de las respuestas inflamatorias y ejerce una función inhibidora sobre la proliferación y producción de citocinas, tanto de la población Th1 como Th2 (61). En las ratas, la IL-10 administrada antes del tratamiento con el alérgeno induce tolerancia (62). En un reciente estudio se ha analizado el papel de la IT con veneno de himenópteros sobre las células B, observándose un descenso a partir del sexto día de tratamiento de las moléculas CD5 y CD32, así como de la CD54 (ICAM-1) y de las células B HLA-II-positivas. No hubo cambios en los parámetros CD40, CD95 y CD86, demostrándose así que este tratamiento es capaz de efectuar una modulación de las células B (63). Extractos Durante muchos años, en los inicios de la inmunoterapia con veneno de himenópteros, se emplearon extractos procedentes del cuerpo entero del insecto. Fue a finales de los años 1970 cuando se demostró claramente que las preparaciones de veneno de himenópteros para inmunoterapia son superiores a los extractos de cuerpo entero. En la actualidad, podemos clasificar los extractos en cuatro tipos: acuosos, depot, modificados químicamente y genotecnológicos (recombinant). Los extractos acuosos de veneno puro son los más comúnmente utilizados hasta

9 Alergia al veneno de los himenópteros 1285 TABLA III. Indicaciones de la inmunoterapia Tipo de reacción Prueba diagnóstica Indicación de IT Sistémica grave (grados III/IV de Müller) Positiva Sí Negativa No Sistémica leve/moderada (grados I/II de Müller) Positiva (adultos) Sí/No* Positiva (niños) No Negativa No Local grande Positiva/Negativa No *La inmunoterapia puede estar especialmente indicada en personas muy expuestas, con reacciones repetidas o en aquellas en las cuales su calidad de vida puede empeorar por el miedo a sufrir una picadura. En EE.UU se emplea a menudo la inmunoterapia en estos casos, mientras que en Europa es menos común. la fecha, habiendo demostrado su eficacia tanto frente al placebo (64) como frente a los extractos de cuerpo completo (65). El grado de protección que confieren a los pacientes es de más del 90% en el caso de véspidos y del 75-80% en el caso de la abeja (44). Estos extractos pueden presentarse en forma acuosa o como liofilizados para reconstituir en el momento de administrar cada uno de los viales que componen el tratamiento. Un segundo tipo de extractos son los extractos depot, adsorbidos en hidróxido de aluminio. En un reciente estudio en que se comparan los dos tipos de extractos mencionados (66) se demuestra que ambos presentan un perfil similar de eficacia, con una mejor tolerancia del extracto depot sobre el acuoso; se registraron significativamente menos reacciones locales con el extracto depot y, aunque la frecuencia de reacciones sistémicas fue también menor, en este caso las diferencias no alcanzaron significación estadística. Sin embargo, no hay que olvidar la posibilidad de los extractos depot de producir reacciones tardías, así como la ventaja de los extractos acuosos de poder administrarlos en pautas rápidas (67). Se han efectuado estudios clínicos con extractos modificados químicamente con monometoxi-polietilén-glicol (mpeg). Este extracto fue muy bien tolerado, produciendo una respuesta de la IgG comparable a la del extracto nativo pero, al realizar la prueba de provocación, los pacientes tratados con el extracto modificado presentaron reacciones más severas y frecuentes que los tratados con extracto nativo (68). Finalmente están los alérgenos genotecnológicos (69). Aunque hasta la fecha de hoy son una opción de futuro, podrán permitir una mayor especificidad en el diagnóstico por prueba cutánea, así como en la determinación de IgE, con la finalidad de poder elaborar mezclas de alérgenos a la medida de cada paciente, según su perfil de sensibilización. Indicaciones El objetivo del tratamiento con IT en pacientes alérgicos al veneno de himenópteros es proteger de una nueva reacción sistémica en una futura picadura. El riesgo de recurrencia de una reacción que ponga en peligro la vida del paciente debe ser evaluado teniendo en cuenta dos aspectos: tipo de reacción que presentó y resultado de la prueba diagnóstica (ya sea cutánea o mediante determinación in vitro de IgE específica). La historia natural de la alergia a veneno de los himenópteros nos permite conocer que no todos los pacientes con una reacción sistémica reaccionarán de forma similar tras un próxima picadura (70). La indicación de inmunoterapia es absoluta en aquellas circunstancias en las que se estima que el riesgo de reacción sistémica grave es elevado y siempre que se demuestre un mecanismo mediado por la IgE. Una historia de reacciones sistémicas graves con sintomatología respiratoria y/o cardiovascular con una prueba diagnóstica que demuestre el mecanismo mediado por IgE, constituye una indicación absoluta de inmunoterapia para cualquier grupo de edad. En la Tabla III se resumen las indicaciones (44,68). Aunque éstos son los criterios más comúnmente aceptados, existen trabajos en los que se revisan dichos criterios. Así, en el trabajo de Hamilton y cols. (71) se apunta la posibilidad de indicar la IT en pacientes que hayan sufrido una reacción local extensa tras picadura y que presenten un alto riesgo de repicadura. Existen casos especiales, como los que se indican a continuación (44) : a) Apicultores: se debe ofrecer el tratamiento con IT a todos aquellos que han sufrido una reacción anafiláctica y que desean continuar con su actividad como apicultores, así como a aquellos que han sufrido una reacción anafiláctica grave, aunque vayan a cesar en su actividad. Son pacientes de alto riesgo en los que se deben extremar las medidas preventivas y en los que, en algunos casos, es preciso emplear dosis más altas durante el mantenimiento, de 200 μg de veneno, para lograr la protección. Curiosamente, dentro de la población de apicultores, el grado de sensibilización se considera inversamente proporcional al número de picaduras sufridas por año: aquellos apicultores que son picados al menos 50 veces por año, tienen prácticamente siempre pruebas cutáneas positivas e IgE específica in vitro frente a dicho veneno, pero sólo una minoría experimenta reacciones anafilácticas tras una picadura (72).

10 1286 Diagnóstico, profilaxis y tratamiento b) Embarazo: al igual que ocurre con la IT con aeroalérgenos, no debe iniciarse durante este periodo, pero, en caso de ser bien tolerada, puede mantenerse. c) Infancia: aunque a esta edad las reacciones alérgicas graves son raras, en caso de alto grado de exposición, como en los hijos de apicultores, se debe comenzar la IT. d) Ancianos: al contrario que ocurre con la IT con aeroalérgenos, la IT puede estar indicada en sujetos muy expuestos, con historia de reacciones sistémicas severas y pruebas diagnósticas positivas. En este grupo de población, la edad no es, en ningún caso, una contraindicación además, la asociación frecuente a estas edades de enfermedades cardiovasculares o respiratorias, incrementa el riesgo de reacciones graves en futuras picaduras. e) Mastocitosis: es un factor de riesgo de reacciones sistémicas a picaduras de himenópteros; la inmunoterapia, en estos casos, puede ser beneficiosa, aunque no está clara su utilidad una vez finalizada la misma (73). Elección del veneno Se debe basar en la historia clínica, procurando la identificación del insecto por parte del paciente, y en los resultados de las pruebas diagnósticas (pruebas cutáneas e IgE específica). Sin embargo, muchas veces ocurre que el paciente es incapaz de reconocer el insecto y las pruebas diagnósticas son positivas a más de una especie. En estos casos, antes de elegir el veneno hay que valorar algunos aspectos: a) Existe una fuerte reactividad cruzada entre los géneros Vespula, Dolichovespula y Vespa. b) La reactividad cruzada es débil entre los 3 géneros anteriores y Polistes. c) En Europa central y del norte la mayoría de las reacciones son por picadura de Vespula mientras que, en zonas mediterráneas, Polistes puede ser igual de importante que Vespula. d) La dosis óptima de veneno es de 100 μg, excepto algunas situaciones especiales. Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, los criterios en la elección de veneno serían los siguientes: 1. El sujeto identifica el insecto causante de la picadura: a) Diagnóstico positivo a más de una especie (abeja, avispa): IT con la especie identificada. b) Diagnóstico positivo a más de un género (Vespula, Polistes): si, por técnicas in vitro, no puede determinarse qué positividad es por sensibilización primaria y cuál por reactividad cruzada, valorar la presencia en la zona de cada uno de dichos géneros. En ocasiones es muy difícil identificar con perfecta certeza el véspido responsable; la reactividad cruzada entre Vespula, Dolichovespula y Vespa permite considerar suficiente el tratamiento con Vespula en aquellas áreas en que no se registra Polistes. El problema es más importante en zonas geográficas con alta incidencia de Polistes dada su limitada reactividad cruzada con los anteriores; en este caso se aconseja administrar IT con ambos géneros. 2. El sujeto no identifica el insecto causante: a) Diagnóstico positivo a más de una especie: administrar IT con ambas. b) Diagnóstico positivo a más de 1 género (Vespula, Polistes): si, por técnicas in vitro, no puede determinarse qué positividad es por sensibilización primaria y cuál por reactividad cruzada, administrar IT con ambos géneros. Pautas Dentro de la variedad de esquemas que cada fabricante recomienda, podemos agrupar las pautas en 4 tipos: a) Ultrarrápidas (ultra-rush). En estas pautas se alcanza la dosis de mantenimiento de 100 μg en un solo día (74,57). Tan sólo se utiliza en pacientes de muy alto riesgo o en el transcurso de un ensayo clínico, siempre bajo la supervisión de un especialista y con el paciente hospitalizado. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, a las dos semanas se administran dos dosis de 50 μg con un intervalo de treinta minutos y se continúa una vez al mes con la dosis completa de mantenimiento. En el trabajo de Birnbaum (74), se alcanza la dosis de mantenimiento de 100 μg en 210 minutos; la frecuencia de reacciones sistémicas fue del 11,2% en adultos y del 10,8% en niños, con peor tolerancia para la abeja y en los pacientes que habían presentado reacciones sistémicas grado 3 ó 4. El grado de positividad de las pruebas cutáneas y los niveles de IgE específica no fueron predictivos de reacción adversa. b) Rápidas (rush). Consisten en la inyección diaria de varias dosis, administrando el tratamiento en días consecutivos (75,76). Por el riesgo de reacciones adversas, sólo deben usarse en pacientes de alto riesgo, bajo la supervisión, como en el caso anterior, de un médico especialista. Esta pautas rápidas son peor toleradas, pero alcanzan la protección con mayor rapidez. c) Agrupadas (cluster). Se inyectan varias dosis en un mismo día, con un intervalo semanal entre cada grupo de dosis (77,78). Su seguridad es mayor que en los esquemas anteriores, pero la administración debe igualmente estar controlada por un médico especialista. Estas pautas son ampliamente empleadas por registrar una tolerancia muy similar a las convencionales con mayor comodidad para el paciente al reducir de forma significativa el número de dosis hasta llegar al mantenimiento. d) Convencional. Consiste en una administración única diaria, con un intervalo semanal entre cada dosis, de esta forma puede tardarse entre semanas en llegar a las dosis de mantenimiento. Se demora la adquisición de protección por parte del paciente alérgico. Todas estas pautas de administración están en función de la rapidez con la que se alcanza el mantenimiento, establecido de forma habitua,l en 100 μg. De igual forma se considera que, durante el primer año, los intervalos en la dosis de mantenimiento deben ser cada cuatro semanas y se pueden ir incrementando en los dos siguientes años a seis y ocho semanas. Monitorización No existe en la actualidad ninguna prueba diagnóstica que nos permita predecir con absoluta certeza la respuesta de un

11 Alergia al veneno de los himenópteros 1287 determinado paciente frente a una futura picadura. La propia historia natural de la alergia a himenópteros ya determina que no todos los pacientes con historia compatible y demostración de sensibilidad por prueba cutánea y/o por IgE específica reaccionarán ante una nueva picadura. Hay muchos factores que pueden influir en ello, tanto dependientes del individuo como del propio insecto. Repicaduras La prueba más fiable para valorar la eficacia de la IT es la prueba de provocación (repicadura controlada), dado que la posibilidad de error en la identificación del insecto está excluida; sin embargo, también tiene sus limitaciones y no puede considerarse de forma absoluta como un indicador seguro de protección. Una picadura espontánea bien tolerada puede también informar sobre la eficacia del tratamiento, pero la posibilidad de una falsa identificación del insecto responsable la hace menos fiable que la prueba de provocación. La prueba de provocación puede usarse, bien para valorar la eficacia de la IT durante el curso del tratamiento, o bien para valorar el grado de protección una vez se ha interrumpido el tratamiento, aunque hay que tener en cuenta varios factores a la hora de determinar sus resultados. En primer lugar, el porcentaje de reacciones es mayor cuando la prueba se hace con abeja que cuando se realiza con avispa. Éstas suelen inyectar menos cantidad de veneno por picadura, son más frecuentes los falsos negativos con avispas y sus resultados son menos reproducibles. Esto sucede, tanto en los pacientes tratados con IT, como en los no tratados. En segundo lugar, un resultado negativo puede ser debido a otras causas además de a una pérdida de reactividad, es decir; es posible la aparición de falsos negativos que den lugar a una falsa sensación de seguridad y a una relajación de las medidas preventivas. Franken y cols. (79) valoraron la reproductibilidad de una respuesta negativa en la prueba de la repicadura con avispa en pacientes con reacciones sistémicas e hipersensibilidad demostrada, registrando que un 23% de los pacientes con repicadura negativa sufrían reacción sistémica al repetir la prueba en los siguientes seis meses, concluyendo que una prueba de provocación negativa no puede ser usada para seleccionar a pacientes para IT. La tolerancia de una única provocación no garantiza de forma absoluta la ausencia de respuesta de hipersensibilidad en una nueva picadura. Esta falta de reproductibilidad no es tan evidente en pacientes con alergia a abeja (80). Con todos su problemas y limitaciones, la picadura controlada es una prueba que tiene utilidad para valorar protección en pacientes tratados con IT o para identificar a aquellos que no están adecuadamente protegidos; debe ser siempre interpretada con cautela por el alergólogo y contar con la autorización del paciente. Es una prueba válida cuando manejamos series amplias de pacientes (81). TABLA IV. Reacciones sistémicas con inmunoterapia (83) Iniciación Mantenimiento Abeja Avispa Total Abeja Avispa Total Nº RS (%) (17) (3) (7,5) (7,8) (0,3) (2,1) Youlten LJF, Atkinson BA, Lee TH. The incidence and nature of adverse reactions to injection immunotherapy in bee and wasp venom allergy. Clin Exp Allergy 1995; 25: Pruebas cutáneas e in vitro Las pruebas cutáneas intradérmicas pueden llegar incluso a negativizarse en el transcurso del tratamiento. Sin embargo, su fiabilidad, así como la de diferentes pruebas in vitro propuestas (IgE e IgG 4 específicas, prueba de activación de basófilos, etc.) son inferiores a la de la prueba de provocación. En la actualidad, se emplea ampliamente el CAP (Pharmacia CAP system), más sensible que el RAST, especialmente en las clases bajas, donde el 70% de los RAST negativos son positivos con el CAP. Estas pruebas diagnósticas no resultan definitivas a la hora de determinar el grado de protección de los pacientes ante una nueva picadura, aunque una negativización de las pruebas cutáneas, junto a la desaparición de la IgE específica, pueden indicar protección clínica (44). La negativización de las pruebas cutáneas sólo sucede en menos del 20% de los pacientes después de cinco años de tratamiento. Seguridad La seguridad de la IT depende fundamentalmente de dos factores: la pauta, tal y como se comentó en el apartado 5, y el tipo de veneno. Respecto a este último punto, son varios los trabajos en los que se cita una mayor frecuencia de reacciones sistémicas con el veneno de abeja que con el de avispa (82,54), sin que se sepa el motivo de ello. El porcentaje de reacciones sistémicas, de acuerdo al artículo de opinión de la EAACI (44), oscila entre el 5 y el 40%. Se puede, sin embargo, obtener datos más precisos de trabajos en los que se ha analizado un número importante de dosis y pacientes. Así, en el estudio de Lockey y cols. (82) se analizaron pacientes. Se registraron 327 reacciones sistémicas en 171 sujetos, lo que supone un porcentaje del 12%. Del total de reacciones, 193 (59%) fueron leves, 106 (32%), moderadas y 28 (9%), graves. En este estudio se refleja un mayor porcentaje de reacciones en los pacientes tratados con veneno de abeja que en los pacientes tratados con veneno de avispa. Asimismo, el mayor porcentaje de reacciones aparece durante la administración de las dosis comprendidas entre 1 y 50 mg, así como durante la fase de mantenimiento. En un segundo estudio (83), se analizaron 109 pacientes, 83 tratados con veneno de avispa y 26 con veneno de abeja, a los que se administraron un total de 946 dosis durante la fase de iniciación (658 de avispa y 288 de abeja) y durante la fase de mantenimiento (1.365 de avispa y 424 de abeja). El número y porcentaje de reacciones sistémicas (RS) registrados se muestran en la Tabla IV. De las 108 RS, 88 (81%) ocurrieron en los primeros 30 minutos tras la administración del tratamiento. Asimismo, 71 ocurrieron durante la fase de iniciación y 37 durante la de man-

12 1288 Diagnóstico, profilaxis y tratamiento tenimiento. En este caso, no se observó una distribución por dosis como la registrada en el estudio anterior. El total de pacientes con RS fue de 12 en cada grupo, lo que da unos porcentajes del 14,5% en el caso de pacientes tratados con veneno de avispa y del 46% en el caso de los tratados con veneno de abeja. A pesar de sus efectos adversos y la posibilidad de reacciones adversas graves, la inmunoterapia con veneno de himenópteros es considerada como un tratamiento seguro y altamente efectivo en los pacientes alérgicos al veneno de himenópteros que han tenido reacciones sistémicas de importancia, en muchos casos con compromiso de sus vidas. Duración Éste es un tema que aún hoy permanece controvertido. De acuerdo a los criterios de la EAACI (44), los posibles criterios para interrumpir el tratamiento serían los siguientes: - Duración del tratamiento entre 3-5 años. - No haber tenido reacciones sistémicas en el curso de la inmunoterapia. - Es deseable haber podido demostrar la eficacia del tratamiento mediante prueba de provocación o haber tolerado una picadura espontánea. - Negativización de pruebas cutáneas y desaparición de la IgE específica (aunque aquí son necesarios más datos clínicos). Reisman (84) sugiere una relación entre la gravedad de la reacción anafiláctica y la duración del tratamiento. De 2 a 3 años serían suficientes para aquellos pacientes que sufrieron una anafilaxia leve-moderada, independientemente del grado de reactividad cutánea o de los niveles séricos de IgE. Para los pacientes con anafilaxia grave, la duración debería ser mayor, al menos mientras persistan signos de reactividad inmunológica. Golden y cols. (85) estudiaron a 74 pacientes, los cuales fueron sometidos a distintas repicaduras, llegando a la conclusión de que la IT puede interrumpirse tras 5 años de tratamiento, no sólo en el 28% de pacientes que presentaron pruebas cutáneas negativas, sino en más del 95% de los pacientes. El porcentaje de pacientes con reacción a la repicadura fue del 3% en los sujetos con pruebas cutáneas negativas y del 8% en aquellos pacientes con pruebas positivas durante los periodos en que fueron sometidos la prueba de provocación. Estos mismos autores realizan una extensión de su trabajo (86) en la que cifran el riesgo de padecer una reacción sistémica tras 5-6 años de IT en un 5-10%, estableciendo como principales factores de riesgo el tener historia de reacciones sistémicas durante la administración de la IT, pruebas cutáneas persistentes y fuertemente positivas y la gravedad de la reacción previa al tratamiento. El control del paciente alérgico Educación La labor educativa del paciente alérgico es básica. Se pretende formar al individuo afecto para que se comprometa en el cumplimiento de las medidas preventivas, conozca los pasos que debe seguir en caso de reacción adversa, esté preparado para actuar, disponga de la medicación precisa en buen estado y de información sobre los beneficios y riesgos de la IT. Esta tarea educativa está en manos de los alergólogos y personal sanitario que debe orientar e informar al paciente. Por parte de las autoridades, también están reguladas una serie de condiciones o normas de ordenación que debe cumplir toda explotación apícola para reducir el riesgo de picaduras y las posibles consecuencias de las mismas. Estas normas están recogidas en el Real Decreto 209/2002 de 22 de febrero de 2002 (87), donde se establecen las distancias mínimas de los asentamientos apícolas a diversos puntos: - Deben asentarse a una distancia mínima de 400 metros respecto a establecimientos colectivos de carácter público y centros urbanos o núcleos de población. Esta distancia puede reducirse un 75% si existe una cerca de cualquier material que obligue a volar a más de dos metros de altura. - Deberá mantenerse a una distancia de más de 100 metros de viviendas rurales habitadas o instalaciones pecuarias. Igualmente se puede reducir en un 75%, es decir, a 25 metros, si existe una cerca de más de dos metros de altura. - Deberá mantenerse a una distancia mínima de 200 metros de carreteras nacionales. Esta distancia se reduce en un 50% (100 metros) si existe un desnivel de más de dos metros con la horizontal y un 75% (50 metros) si hay una cerca de más de 2 metros de altura. - Deberá mantenerse una distancia de 50 metros de carreteras comarcales, 25 metros si existen desniveles de más de dos metros y 12,5 metros si existen cercas de altura superior a 2 metros. - Deberá mantenerse una distancia de 25 metros respecto a caminos vecinales, 12,5 metros si existen desniveles de más de 2 metros y 7,25 metros si existen cercas de más de 2 metros. - Respecto a pistas forestales, pueden situarse en los bordes siempre que no obstruyan el paso. Reestudios Los pacientes diagnosticados de alergia al veneno de himenópteros y tratados con IT, cuando son seguidos periódicamente, demuestran variaciones de ciertos parámetros inmunológicos que no nos permiten tener completa seguridad sobre su grado de protección. La prueba de la repicadura controlada permite una buena aproximación, aunque con ciertas limitaciones, a la situación del paciente. Una vez suspendida la vacuna, sirve para monitorizar el grado de protección a lo largo del tiempo, obteniendo resultados muy similares a los previos. Este seguimiento también permite identificar a aquellos pacientes que hayan perdido la protección y reiniciar el tratamiento (88). No existe evidencia de que la realización de picaduras controladas sea responsable de una resensibilización o de un aumento de la sensibilidad, ni de que modifique el descenso natural de los parámetros inmunológicos empleados en el diagnóstico, incluso en picaduras secuenciales separadas por intervalos mensuales (89).

13 Alergia al veneno de los himenópteros 1289 Calidad de vida La IT con veneno de himenópteros es un tratamiento de reconocida y demostrada eficacia que permite lograr una buena protección en pacientes alérgicos que han presentado reacciones adversas mediadas por IgE, pero también es un tratamiento que mejora de forma significativa la calidad de vida de los pacientes, siendo ésta un parámetro percibido por el individuo y no tenido en cuenta en las valoraciones de eficacia de la IT. Es una preocupación creciente en diversos procesos alérgicos (rinitis, asma) la valoración de la calidad de vida relacionada con la salud. Se pretende el bienestar total de la persona con una atención especial a la percepción que tiene el individuo de su estado de salud. Como instrumento de medición se emplean cuestionarios que en algunos casos son genéricos o independientes de la enfermedad subyacente y que, en otros casos, son específicos de la enfermedad que se estudia. En el caso de la hipersensibilidad al veneno de himenópteros, el impacto sobre la calidad de vida puede llegar a ser importante por tratarse de reacciones graves, e incluso con compromiso vital (shock anafiláctico) y ser, en muchos casos, individuos que desconocían estar expuestos a este riesgo y, además, se añade el hecho de ser situaciones no fácilmente evitables ni predecibles (90). Diversos estudios han valorado la calidad de vida en pacientes alérgicos a himenópteros, considerando las modificaciones de la misma a lo largo del tratamiento con IT, o las diferencias entre pacientes tratados con vacunas y los no tratados. Un instrumento fundamental en estas valoraciones es el cuestionario. Oude y cols. (91) aplican un cuestionario específico de calidad de vida en pacientes con hipersensibilidad al veneno de avispa: estudian a pacientes holandeses y americanos con resultados similares y registran un empeoramiento de su calidad de vida especialmente en aspectos relacionados con la tensión emocional generada. Confirman que el citado cuestionario es válido para registrar cambios en su calidad de vida, siendo fácil y rápido de cumplimentar. Este mismo autor también estudia una población de alérgicos a veneno de Vespula y aleatoriza a los pacientes en dos grupos: por un lado, pacientes tratados con IT y, por otro, un grupo de pacientes advertidos y adiestrados en el uso de Adreject (adrenalina en autoinyector). En este estudio se valoró la calidad de vida mediante un cuestionario específico, en el momento del diagnóstico y después de un año. Se registraron diferencias significativas a favor del grupo tratado con vacuna, sin variaciones según sexo, ni tiempo transcurrido desde la picadura (92). En otro trabajo de este grupo se manifiesta que el tratamiento exclusivo con Adreject en caso de reacción alérgica es insuficiente, y no permite lograr una adecuada calidad de vida en los pacientes alérgicos, aun considerando que la mortalidad por este problema es muy reducida y que en muchos casos se trata a pacientes que no volverán a ser picados o que no presentarán reacción adversa en nueva picadura. El beneficio que reporta el tratamiento con vacuna sobre su calidad de vida ya justifica la misma (93). Bilo y cols. (94) también aplican un cuestionario de calidad de vida a una población de pacientes alérgicos a veneno de himenópteros, registrando un importante detrimento de la misma que es más significativo en aquellas reacciones de mayor gravedad. Valoran las modificaciones de los parámetros de calidad de vida analizados antes y después de una pauta rápida de IT y demuestran una mejoría significativa tras el tratamiento. También está registrada la mejoría de los parámetros de calidad de vida en pacientes alérgicos tras picaduras espontáneas bien toleradas y tras repicaduras controladas, comparados con sujetos no repicados. Todos estos aspectos referentes a la mejoría de la calidad de vida del paciente también deben ser tenidos en cuenta en el seguimiento de pacientes con alergia al veneno de himenópteros. REACCIONES ALÉRGICAS POR PICADURAS DE OTROS INSECTOS Mosquitos Son insectos pertenecientes al orden Diptera, familia Culicidae, con 2 subfamilias: Anophelinae (género Anopheles) y Culicinae (que, a su vez, engloba 2 géneros: Aedes y Culex). De las cerca de especies conocidas de mosquitos sólo unos pocos se saben productores de reacciones alérgicas (95). En la gran mayoría de los casos se trata de reacciones locales más o menos intensas. Son excepcionales las anafilaxias por picaduras de mosquitos (96) ; en España hay descrito un caso de anafilaxia por Aedes communis (97). Al picar, los mosquitos inyectan saliva en la piel del paciente. La saliva contiene proteínas, que ocasionan liberación de histamina y leucotrieno C4 en los siguientes 30 minutos, detectándose posteriormente anticuerpos IgE anti-saliva (98). Otros autores también han demostrado la existencia de una reacción mediada por IgE mediante la realización de prueba de transferencia pasiva (99). En las salivas de diferentes especies estudiadas se han detectado gran cantidad de antígenos. Recientemente, se ha caracterizado la α-glucosidasa, un alérgeno de 67 KDa de la saliva del Aedes aegypti. Este alérgeno genotecnológico (raed a 4) estimula la producción de títulos de IgE e IgG significativamente mayores en los individuos alérgicos que en los controles (100). Algunos estudios demuestran que el extracto de cuerpo total tiene proteínas que fijan IgE con pesos moleculares muy similares a las encontradas en la saliva (101). En 1936 Benson fue el primer investigador que trató a pacientes que habían sufrido reacciones sistémicas con IT de extracto corporal total con cierta eficacia (102). Posteriormente se han realizado pocos ensayos clínicos en la misma línea, alguno con eficacia, pero con importantes efectos adversos durante el mismo (96). Hormigas Las hormigas son insectos del orden Himenoptera. Se conocen más de especies en todo el mundo, de las cuales sólo algunas son causantes de reacciones alérgicas.

14 1290 Diagnóstico, profilaxis y tratamiento TABLA V. Taxonomía Orden Himenoptera Superfamilia Formicoidea Familia Formicidae Subfamilias Mymeciinae Myrmicinae Ponerinae Formicinae (género) (Solenopsis) (Pogonomyrmex) (Formica) (especies) Solenopsis invicta Paraponera clavata Formica rufa Solenopsis richteri FIGURA 1. Hormiga roja (Solenopsis invicta) (Copyright Mat Yoder. Dept. Entomology. Texas University). Las especies más importantes (Tabla V), desde el punto de vista alergológico, son Solenopsis invicta y S. richteri, denominadas ambas hormiga roja (Fire ant) y que abundan en los Estados del sur de Estados Unidos; Pogonomyrmex sp (conocida como Harvester ant), extendida por Canadá, estados del oeste de Estados Unidos y Méjico; Paraponera sp, distribuida por toda Sudamérica; y Formica rufa, en Europa (95). La hormiga roja actual de los Estados Unidos (Figuras 1 y 2) es originaria de Uruguay y Brasil. A principios del siglo pasado, a través de puertos, fueron importadas a los estados de Florida, Louisiana, Alabama, Georgia, Texas, Carolina del Sur, Virginia, Nuevo Méjico, entre otros (95,103). La hormiga muerde la piel con sus mandíbulas, flexiona su cuerpo girando alrededor del punto de anclaje e inyecta pequeñas cantidades de su veneno por medio del aguijón. La reacción inicial suele ser una pústula estéril pero, en el 2% de las víctimas, desencadena una reacción sistémica. El veneno es muy potente y, aunque en el 95% de su composición está constituido por alcaloides insolubles y sólo un 0,1% del peso del veneno son proteínas, es capaz de inducir la formación de IgE especifica, según estudios iniciales, en el 25% de los expuestos ( ). Se ha observado que, en áreas de exposición endémica, entre el 30 y 60% de los sujetos expuestos son picados y el 16% de ellos desarrollan IgE específica tras la picadura (107). FIGURA 2. Hormiga roja, detalle de la mandíbula (Copyright. Mat Yoder. Dept. Entomology. Texas University). Han sido aislados cuatro alérgenos (108,109), como se especifica en la Tabla VI. Sol i 2, que inicialmente parecía una fosfolipasa, constituye el 70% del contenido proteico; Sol i 3, el 10-15%, siendo mucho menos abundantes los otros 2 alérgenos. Estos alérgenos son casi idénticos a los encontrados en Solenopsis richteri. Se ha demostrado que Sol i 1 presenta reactividad cruzada con las fosfolipasas del veneno de Polistes y Vespula, por lo que existe la posibilidad de reacción alérgica ante la primera picadura de hormiga roja en pacientes sensibles a Polistes o Vespula (110). Las reacciones sistémicas pueden variar, desde una urticaria o angioedema, hasta la anafilaxia grave. Hay descritas reacciones mortales (103). Múltiples picaduras simultáneas (50-100) pueden desencadenar, por mecanismo tóxico, cuadros clínicos similares a las reacciones sistémicas alérgicas (107). El diagnóstico se puede confirmar mediante la realización de pruebas cutáneas con extracto corporal de Solenopsis y la determinación de IgE especifica, también para cuerpo total. Existen estudios clínicos que avalan la eficacia de la inmunoterapia con extracto corporal total de hormiga roja (111,112). Hylan-