ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1

2 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO FORTOVASE 200 mg cápsulas blandas 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Una cápsula contiene 200 mg de saquinavir en forma de base libre. Para la lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda. Cápsula blanda beige, opaca, con ROCHE y el código 0246 impreso en la cubierta de la cápsula. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Fortovase está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1. Sólo se debe administrar Fortovase en combinación con ritonavir y con otros medicamentos antirretrovirales (véase apartado 4.2). 4.2 Posología y forma de administración La terapia con Fortovase debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Adultos y adolescentes mayores de 16 años En combinación con ritonavir La dosis recomendada de Fortovase es de 1000 mg (5 cápsulas de 200 mg), dos veces al día, con 100 mg de ritonavir, dos veces al día, en combinación con otros agentes antirretrovirales. Las cápsulas de Fortovase deben tragarse enteras y tomarse al mismo tiempo que ritonavir, dentro de las dos horas posteriores a las comidas (véase apartado 5.2). En combinación con otros inhibidores de la proteasa (PIs) y con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos Puede ser necesaria una reducción de la dosis cuando Fortovase/ritonavir se administre junto con otros inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej. nelfinavir, indinavir, y delavirdina), debido a que estos medicamentos pueden aumentar los niveles plasmáticos de saquinavir (véase apartado 4.5). Alteración renal y hepática No es necesario un ajuste de dosis para pacientes con alteración renal de leve a moderada o alteración hepática leve. Se debe tener precaución en pacientes con alteración renal grave o alteración hepática moderada. Fortovase/ritonavir está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave. (véanse apartados 4.3 y 4.4). Niños y ancianos Fortovase debe administrarse solo en combinación con ritonavir. Fortovase no debe administrarse como único inhibidor de la proteasa. Sólo se dispone de información limitada relativa a la seguridad y eficacia de saquinavir/ritonavir en pacientes infectados por el VIH menores de 16 y en adultos mayores de 60 años (véase apartado 4.4). 2

3 Para más información sobre grupos especiales de pacientes, consultar apartado 4.4, y para interacciones farmacocinéticas ver apartados 4.5 y Contraindicaciones Fortovase/ritonavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a saquinavir, ritonavir o cualquiera de los excipientes contenidos en la cápsula(s). Fortovase/ritonavir no debe darse junto con otros medicamentos que puedan interaccionar y dar lugar a efectos adversos que potencialmente sean una amenaza para la vida. Entre los medicamentos que no deben darse junto con Fortovase/ritonavir se incluyen terfenadina, astemizol, pimozida, cisaprida, amiodarona, propafenona y flecainida (riesgo de arritmia cardiaca con amenaza para la vida), midazolam, triazolam (riesgo de sedación prolongada o aumentada, depresión respiratoria), simvastatina, lovastatina (mayor riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis), alcaloides del cornezuelo de centeno (p. ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, y metilergonovina) (riesgo de toxicidad aguda del cornezuelo de centeno) y rifampicina (riesgo de toxicidad hepatocelular grave) (véanse apartados 4.4, 4.5 y 4.8). Fortovase/ritonavir está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave (véase apartado 4.4). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Consideraciones a tener en cuenta cuando se inicia el tratamiento con Fortovase: Fortovase no puede tomarse como único inhibidor de la proteasa. Fortovase debe administrarse únicamente en combinación con ritonavir (véase apartado 4.2). Los pacientes deben ser informados de que saquinavir no cura la infección por el VIH y que, por tanto, pueden continuar contrayendo enfermedades asociadas a la infección por el VIH avanzada, incluyendo infecciones oportunistas. Asimismo, se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar efectos no deseados asociados a la medicación co-administrada. Hepatopatía: No se han establecido la seguridad y la eficacia de saquinavir/ritonavir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes importantes. Fortovase/ritonavir está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave (véase apartado 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretrovírico combinado tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte también la información importante del producto para estas especialidades farmacéuticas. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados según la práctica clínica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento. En los casos de alteración hepática leve no es necesario un ajuste de la posología inicial a las dosis recomendadas. El uso de Fortovase en combinación con ritonavir en pacientes con alteración hepática moderada no ha sido estudiado. En ausencia de tales estudios, se recomienda precaución ya que los niveles de saquinavir y/o los niveles de los enzimas hepáticos pueden aumentar. En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis y otras anormalidades hepáticas subyacentes se han comunicado casos de empeoramiento de la enfermedad hepática y desarrollo de la hipertensión portal. Alteración renal: El aclaramiento renal es sólo una vía de eliminación menor, siendo la principal vía de metabolismo y excreción para saquinavir la hepática. Por lo tanto, en pacientes con alteración renal no es necesario un ajuste de la dosis inicial. Sin embargo, los pacientes con alteración renal grave no han sido estudiados y se recomienda precaución cuando se prescribe saquinavir/ritonavir a este grupo de pacientes. 3

4 Pacientes con diarrea crónica o malabsorción: No se dispone de información sobre saquinavir potenciado y sólo se dispone de información limitada relativa a la seguridad y la eficacia de saquinavir no potenciado en pacientes que padecen diarrea crónica o malabsorción. Se desconoce si los pacientes en estas condiciones podrían recibir niveles subterapéuticos de saquinavir. Pacientes ancianos y jóvenes: Fortovase debe administrarse solo en combinación con ritonavir. No se conoce la eficacia y seguridad de saquinavir/ritonavir en pacientes infectados por el VIH menores de 16 años. Uso durante el embarazo y la lactancia: Consultar apartado 4.6. Pacientes con hemofilia: Se han comunicado casos de aumento de hemorragias que incluyen hemartrosis y hematomas de piel espontáneos en pacientes con hemofilia tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos se continuó el tratamiento con los inhibidores de la proteasa o se reinstauró en aquéllos en los que se había suspendido. Se ha propuesto una relación de causalidad aunque se desconoce el mecanismo de acción. Los pacientes hemofílicos deben ser por tanto informados de la posibilidad de aumento de hemorragias. Diabetes mellitus e hiperglucemia: Se han comunicado nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían inhibidores de la proteasa. En algunos de estos pacientes la hiperglucemia fue grave y en algunos casos también asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban condiciones médicas que podían inducir a confusión, algunos de ellos necesitaron tratamiento con fármacos que se han asociado al desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia. Lipodistrofia: La terapia antirretrovírica combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se ha propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con PIs y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretrovírico, y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (véase apartado 4.8). Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Interacción con ritonavir: La dosis recomendada de Fortovase y ritonavir es de 1000 mg de Fortovase más 100 mg de ritonavir dos veces al día. Se ha demostrado que dosis mayores de ritonavir se asocian con un aumento de la incidencia de acontecimientos adversos. La administración concomitante de saquinavir y ritonavir ha ocasionado acontecimientos adversos graves, principalmente cetoacidosis diabética y alteraciones hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente. Interacción con inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Se debe tener precaución si se utiliza Fortovase/ritonavir con atorvastatina, que se metaboliza en menor grado por el CYP3A4. En esta situación se debe valorar una reducción de la dosis de atorvastatina. Si estuviera indicado el 4

5 tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (véase apartado 4.5). Anticonceptivos orales: Se deberán utilizar métodos alternativos o adicionales cuando se empleen anticonceptivos orales a base de estrógenos debido a que la concentración del etinil estradiol puede disminuir cuando se administra junto con Fortovase/ritonavir. Glucocorticoides: No se recomienda el uso concomitante de saquinavir potenciado y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por la CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (véase apartado 4.5). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La mayoría de los estudios de interacción de fármacos con saquinavir realizados con Fortovase o Invirase no potenciados han concluido. Un número limitado de estudios con Invirase/Fortovase potenciados con ritonavir han concluido. Las observaciones realizadas de los estudios de interacción de fármacos realizados con saquinavir no potenciado podrían no ser representativas de los efectos observados en la terapia con saquinavir/ritonavir. Además, los resultados observados con Invirase no pueden predecir la magnitud de estas interacciones con Fortovase/ritonavir. Saquinavir se metaboliza a través del sistema del citocromo P450, con el isoenzima específico CYP3A4, responsable del 90 % del metabolismo hepático. Asimismo, estudios in vitro han puesto de manifiesto que saquinavir es un substrato y un inhibidor de la P-glicoproteína (P-gp). Por tanto, los medicamentos que comparten esta misma vía metabólica o que modifican la actividad del CYP3A4 y/o la actividad de la P-gp (véase Otras interacciones potenciales ), pueden modificar la farmacocinética del saquinavir. De modo similar, el saquinavir puede también modificar la farmacocinética de otros medicamentos que son substratos del CYP3A4 o de la P-gp. Ritonavir puede afectar la farmacocinética de otros medicamentos porque es un potente inhibidor del CYP3A4 y la P-gp. Por lo tanto, cuando saquinavir se administra en combinación con ritonavir, se deben tener en cuenta los efectos potenciales del ritonavir sobre los otros medicamentos (véase el Resumen de las Características del Producto de Norvir). Agentes antirretrovirales Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs): Zalcitabina y/o zidovudina: Saquinavir/ritonavir: No ha concluido ningún estudio de interacción farmacocinética de estos agentes administrados en combinación con saquinavir/ritonavir. Sin embargo, es improbable una interacción con zalcitabina debido a que este medicamento tiene diferentes rutas de metabolismo y excreción, y es improbable que afecte a la absorción de saquinavir/ritonavir. Cuando se administraron 200 mg cada 8 horas de zidovudina en combinación con ritonavir (300 mg cada 6 horas) se observó una disminución del 25 % en el AUC de la zidovudina, mientras que la farmacocinética del ritonavir no estuvo afectada por la zidovudina. No hay justificación para realizar modificaciones de la dosis de zidovudina cuando la zidovudina se administra junto con ritonavir. Saquinavir: Se ha estudiado en adultos el uso concomitante de Invirase con zalcitabina y/o zidovudina. Cuando se administran conjuntamente, la absorción, distribución y excreción de cada uno de los medicamentos permanecen inalteradas. Didanosina: Saquinavir/ritonavir: Se investigaron los efectos de una dosis única de 400 mg de didanosina en la farmacocinética del saquinavir en ocho sujetos sanos que recibieron 1600/100 mg de Fortovase/ritonavir una vez al día durante 2 semanas. La didanosina disminuyó el AUC y la Cmax del saquinavir aproximadamente un 30 % y un 25 %, respectivamente, y esencialmente no tuvo efecto en la Cmin del saquinavir. El significado clínico de estos cambios es dudoso. 5

6 Tenofovir: Saquinavir/ritonavir: La administración concomitante de fumarato de disoproxilo de tenofovir con 1000/100 mg de Invirase/ritonavir no tiene efecto clínico significativo sobre la exposición a saquinavir. En 18 pacientes infectados por el VIH tratados con 1000/100 mg de Invirase/ritonavir, dos veces al día, y 300 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, los valores de AUC y Cmax de saquinavir fueron respectivamente un 1 % y 7 % más bajos que los vistos solo con saquinavir/ritonavir. No se requiere ajuste de dosis cuando Fortovase potenciado con ritonavir se combina con fumarato de disoproxilo de tenofovir. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (NNRTIs): Delavirdina: Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y delavirdina no ha sido evaluada. Saquinavir: La administración concomitante de delavirdina con Invirase produjo un aumento del AUC del saquinavir del 348 %. Actualmente hay disponibles datos limitados de seguridad sobre el uso de esta combinación y no se dispone de datos. En un estudio preliminar de pequeño tamaño, se produjo un aumento de las enzimas hepatocelulares en el 13 % de los sujetos durante las primeras semanas de tratamiento con la combinación de delavirdina y saquinavir (6 % con Grado 3 ó 4). Si se prescribe esta combinación se deben monitorizar frecuentemente los cambios en la función hepatocelular. Efavirenz: Saquinavir/ritonavir: No se observaron alteraciones clínicamente relevantes de las concentraciones de saquinavir ni de efavirenz en un estudio con 24 sujetos sanos que recibieron 1600/200/600 mg de Fortovase/ritonavir/efavirenz una vez al día. Dos estudios adicionales en pacientes VIH investigaron el efecto de la administración concomitante de efavirenz, bien con un régimen potenciado de dos veces al día (1000/100 mg de Invirase/ritonavir dos veces al día) (n=32), o bien con un régimen potenciado de una vez al día (1200/100 mg de Fortovase/ritonavir una vez al día) (n=35). No se observaron alteraciones clínicamente significativas en las concentraciones de saquinavir ni de efavirenz en ninguno de los estudios. Nevirapina: Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y nevirapina no ha sido evaluada. Saquinavir: La administración conjunta de nevirapina e Invirase produjo un descenso del 24 % del AUC en plasma de saquinavir y ningún cambio del AUC de nevirapina. No se cree que este descenso sea clínicamente relevante y no se recomienda realizar ningún ajuste de dosis de Invirase o nevirapina. Inhibidores de la proteasa del VIH (PIs): Atazanavir: Saquinavir/ritonavir: La administración concomitante de 1600/100 mg de Invirase/ritonavir, una vez al día, con 300 mg de atazanavir, una vez la día, a 18 pacientes infectados por el VIH indujo unos valores de AUC y Cmax de saquinavir que eran respectivamente un 60 % y un 42 % más altos que los observados con Invirase/ritonavir (1600/100 mg una vez al día) solos. Los valores de AUC y C max de ritonavir se incrementaron en un 41 % y 34 % respectivamente, mientras que los parámetros farmacocinéticos de atazanavir se mantuvieron inalterados. No existen datos clínicos de la combinación de atazanavir con saquinavir/ritonavir a la dosis aprobada. Fosamprenavir: Saquinavir/ritonavir: La administración concomitante de fosamprenavir con 1000/100 mg de Invirase/ritonavir no tiene efecto clínicamente significativo sobre la exposición a saquinavir. En 18 pacientes infectados por el VIH, tratados con 1000/100 mg de Invirase/ritonavir y 700 mg de fosamprenavir, dos veces al día, los valores de AUC y C max de saquinavir fueron un 15 % y un 9 % más bajos que los vistos con saquinavir/ritonavir solos. La C min de saquinavir se mantuvo por encima del límite fijado para alcanzar eficacia terapéutica (disminución aproximadamente de un 24 %, de 508 a 386 ng/ml). No se necesita ajustar la dosis cuando fosamprenavir se combina con Fortovase potenciado con ritonavir. Indinavir: Saquinavir/ritonavir: La administración de una dosis baja de ritonavir aumenta las concentraciones de indinavir, pudiendo originar nefrolitiasis. Saquinavir: La administración concomitante de indinavir (800 mg tres veces al día) y una dosis única de Invirase (600 mg) o 6

7 Fortovase (800 ó 1200 mg) en seis voluntarios sanos produjo un aumento en el AUC 0-24 de saquinavir en plasma de 4,6-7,2 veces. Los niveles plasmáticos de Indinavir no se vieron alterados. Actualmente, no se dispone de datos sobre seguridad y eficacia del uso de esta combinación. No se han establecido dosis apropiadas para esta combinación. Lopinavir: Saquinavir/ritonavir: Los parámetros farmacocinéticos de saquinavir, ritonavir y lopinavir se han investigado en pacientes infectados por el VIH, tratados o bien con 1000/100 mg de Fortovase/ritonavir, dos veces al día, en combinación con 2 ó 3 NRTIs (n=32), o con 1000 mg de Fortovase, dos veces al día, y la combinación fija de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir, dos veces al día (n=45). Lopinavir no alteró la farmacocinética de saquinavir potenciado. La exposición a ritonavir fue significativamente mas baja en los pacientes que tomaban lopinavir pero su efectividad como agente potenciador no se modificó. Las concentraciones de lopinavir no se vieron afectadas cuando se combinaron lopinavir/ritonavir y saquinavir, comparado con el uso previo de lopinavir/ritonavir solo. No se necesita ajustar la dosis cuando se combina lopinavir con Fortovase potenciado con ritonavir. Nelfinavir: Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y nelfinavir no ha sido evaluada. Saquinavir: La administración concomitante de una dosis única de 1200 mg de Fortovase en el cuarto día de dosificación múltiple con nelfinavir (750 mg tres veces al día) a 14 pacientes infectados por el VIH dio lugar a unos valores del AUC y C max de saquinavir que fueron un 392 % y un 179 % superiores a los observados con saquinavir solo. La administración concomitante de una dosis única de 750 mg de nelfinavir en el cuarto día de dosificación múltiple con Fortovase (1200 mg tres veces al día) a los mismos pacientes dio lugar a unos valores del AUC del nelfinavir que fueron un 18 % superiores a los observados con el nelfinavir solo, mientras que los valores de C max permanecieron invariables. La terapia cuádruple, en la que se incluye Fortovase y nelfinavir además de dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa proporcionó una mayor duración de la respuesta (prolongación del tiempo hasta recaída virológica) que la terapia triple con un único inhibidor de la proteasa. Generalmente, los regímenes se toleraron bien. Sin embargo, la administración conjunta de nelfinavir y Fortovase produjo un aumento moderado de la incidencia de diarrea. Ritonavir: Se ha demostrado que saquinavir no altera la farmacocinética de ritonavir tras la administración de dosis orales simples o múltiples en voluntarios sanos. Ritonavir inhibe ampliamente el metabolismo de saquinavir produciendo un aumento considerable de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. En pacientes infectados con el VIH, Fortovase o Invirase en combinación con ritonavir a dosis de 1000/100 mg, dos veces al día, proporciona una exposición sistémica de saquinavir similar o superior a las alcanzada con 1200 mg de Fortovase, tres veces al día, durante un periodo de 24 horas (véase apartado 5.2). Inhibidor de la fusión del VIH: Enfuvirtida: Saquinavir/ritonavir: No se han observado interacciones clínicamente significativas en un estudio con 12 pacientes VIH que recibieron enfuvirtida junto con 1000/100 mg de Fortovase/ritonavir, dos veces al día. Otros medicamentos Antiarrítmicos: Bepridil, lidocaína sistémica, quinidina: Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran junto con Fortovase/ritonavir. Si estos antiarrítmicos se administran con Fortovase/ritonavir, se recomienda precaución y, si es posible, la monitorización de la concentración terapéutica. Amiodarona, flecainida y propafenona: Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran junto con Fortovase/ritonavir. Amiodarona, flecainida y propafenona están 7

8 contraindicadas con Fortovase/ritonavir debido al riesgo de arritmias cardíacas amenazantes para la vida (véase apartado 4.3). Anticoagulante: Warfarina: Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas. Se recomienda monitorizar el INR (razón internacional normalizada). Anticonvulsivos: Carbamacepina, fenobarbital, fenitoína: Estos medicamentos inducirán al CYP3A4 y pueden disminuir las concentraciones de saquinavir si Fortovase se toma sin ritonavir. La interacción entre Fortovase/ritonavir y estos medicamentos no ha sido evaluada. Antidepresivos: Antidepresivos tricíclicos (p. ej. amitriptilina, imipramina): Fortovase/ritonavir pueden aumentar las concentraciones de los antidepresivos tricíclicos. Se recomienda monitorizar la concentración terapéutica de los antidepresivos tricíclicos cuando se administren junto con Fortovase/ritonavir. Nefazodona: Inhibirá al CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones de saquinavir. Se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir si nefazodona se administra junto con saquinavir. La interacción entre Fortovase/ritonavir y nefazodona no ha sido evaluada. Antihistamínicos: Terfenadina, astemizol: La administración concomitante de terfenadina y Fortovase dio lugar a un aumento de la exposición en plasma de la terfenadina (AUC) asociada con una prolongación de los intervalos QTc. Por consiguiente, la terfenadina está contraindicada en pacientes en tratamiento con saquinavir o saquinavir/ritonavir. Asimismo, tampoco se debe administrar saquinavir o saquinavir/ritonavir con astemizol pues es probable que se produzca una interacción similar (véase apartado 4.3). Antiinfecciosos: Claritromicina: Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y claritromicina no ha sido evaluada. Saquinavir: La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) y Fortovase (1200 mg tres veces al día) a 12 voluntarios sanos dio lugar a unos valores del AUC y de la C max de saquinavir en equilibrio estacionario que fueron un 177 % y un 187 % superiores a los observados con saquinavir solo. Los valores del AUC y la C max de la claritromicina fueron aproximadamente un 40 % superiores que los observados con claritromicina sola. Cuando los dos medicamentos se administran conjuntamente durante un tiempo limitado, a las dosis estudiadas, no se necesita realizar un ajuste de dosis. Eritromicina: Saquinavir: Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y eritromicina no ha sido evaluada. La administración conjunta de eritromicina (250 mg cuatro veces al día) con Fortovase (1200 mg tres veces al día) a 22 pacientes infectados por el VIH proporcionó valores del AUC y C max en el estado de equilibrio estacionario que eran un 99 % y un 106 % superiores a los observados con saquinavir sólo. No se requiere realizar ajustes de dosis cuando se administran conjuntamente los dos medicamentos. Antibióticos estreptogramíneos tales como quinupristina/dalfopristina: Inhibirán al CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones de saquinavir. Si estos medicamentos se toman junto con saquinavir, se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir. La interacción entre Fortovase/ritonavir y quinupristina /dalfopristina no ha sido evaluada. Antifúngicos: 8

9 Ketoconazol: Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y ketoconazol no ha sido evaluada. Saquinavir: La administración concomitante de Ketoconazol (200 mg una vez al día) e Invirase (600 mg tres veces al día) a 12 voluntarios sanos llevó a un aumento en el AUC de saquinavir de aproximadamente un 160 % en el estado de equilibrio (6º día del tratamiento), sin aumento en la semi-vida de eliminación ni cambios en el índice de absorción. La farmacocinética de Ketoconazol no se vio afectada con la co-administración con saquinavir a las dosis de 600 mg, tres veces al día. No son necesarios ajustes de dosis cuando los dos medicamentos se administran conjuntamente a las dosis estudiadas. Itraconazol: Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir e itraconazol no ha sido evaluada. Saquinavir: Como el ketoconazol, el itraconazol es un inhibidor moderadamente potente del isoenzima CYP3A4 y es posible una interacción de magnitud similar. Si el itraconazol se toma junto con saquinavir, se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir. Fluconazol/miconazol: No se han realizado estudios específicos de interacciones medicamentosas con ninguno de estos medicamentos. Antimicobacterianos: Rifampicina: Saquinavir/ritonavir: En un estudio que investigaba la interacción de 600 mg de rifampicina una vez al día, con 1000 mg de Invirase / 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día, 11 de los 17 voluntarios sanos (65 %) desarrollaron toxicidad hepatocelular grave con elevaciones en los niveles de transaminasas de hasta 20 veces el límite superior de normalidad, tras la administración concomitante durante un intervalo de tiempo de 1 a 5 días. Por lo tanto, la rifampicina está contraindicada en pacientes que toman Fortovase potenciado con ritonavir como parte del tratamiento antirretroviral (véase apartado 4.3). Rifabutina: Saquinavir/ritonavir: La administración concomitante de rifabutina con saquinavir/ritonavir a una dosis relevante no ha sido evaluada. Saquinavir: La administración concomitante de rifabutina (300 mg una vez al día) y Fortovase, (1200 mg tres veces al día) a 14 pacientes infectados por el VIH, disminuyó la exposición a saquinavir en el estado de equilibrio estacionario (10º día de tratamiento) en un 47 % y un 39 % en base al AUC (0-8h) y a la C max respectivamente. La exposición a rifabutina aumentó alrededor de un 44 % en base al AUC (0-24) y un 45 % en base a la C max, en el mismo grupo de pacientes. Considerando estos resultados, no se recomienda la administración concomitante de rifabutina y saquinavir. Benzodiazepinas: Midazolam: Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y midazolam no ha sido evaluada (véase apartado 4.3). Midazolam está contraindicado con Fortovase/ritonavir debido al riesgo potencial de sedación prolongada o aumentada y de depresión respiratoria (véase apartada 4.3). Saquinavir: La administración concomitante de una dosis única de midazolam (7,5 mg) tras la administración de Fortovase (1200 mg, tres veces al día), durante 3 ó 5 días, a 12 voluntarios sanos en un estudio cruzado doble ciego, aumentó en el grupo control la C max del midazolam en un 235 % y el AUC en un 514 %. Saquinavir aumentó la vida media de eliminación del midazolam oral de 4,3 a 10,9 horas y la biodisponibilidad absoluta del 41 % al 90 %. Los voluntarios experimentaron alteraciones en las habilidades psicomotoras y un aumento de los efectos sedantes. Alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam: Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administren junto con Fortovase o Fortovase/ritonavir. Se recomienda una estrecha monitorización de los pacientes considerando los efectos sedantes, y puede ser necesaria una disminución de la dosis de la benzodiazepina (véanse apartados 4.3 y 4.4). Triazolam: Las concentraciones de triazolam pueden aumentar cuando se administra junto con Fortovase/ritonavir. Triazolam está contraindicado con Fortovase/ritonavir, debido al riesgo potencial de sedación prolongada o aumentada y de depresión respiratoria (véase apartado 4.3). 9

10 Bloqueadores de los canales de calcio: Felodipino, nifedipino, nicardipino, diltiazem, nimodipino, verapamilo, amlodipino, nisoldipino, isradipino: Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administren junto con Fortovase/ritonavir. Se recomienda precaución y la monitorización clínica de los pacientes. Corticosteroides: Dexametasona: Inducirá al CYP3A4 y puede disminuir las concentraciones de. Se debe utilizar con precaución, pues saquinavir puede ser menos efectivo en pacientes que estén tomando estos medicamentos de forma concomitante. La interacción entre Fortovase/ritonavir y dexametasona no ha sido evaluada. Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): en un ensayo clínico donde se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, conjuntamente con 50 mcg de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, se observó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona, mientras que los niveles intrínsecos de cortisol disminuyeron aproximadamente un 86 % (90 % intervalo de confianza %). Cabe esperar mayores efectos cuando se administra propionato de fluticasona inhalado. Se han notificado efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo el Síndrome de Cushing y la supresión adrenal en pacientes a los que se les ha administrado conjuntamente ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o intranasal; pudiendo también ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados a través de la vía del citocromo P450 3A, como budesonida. Por consiguiente, la administración concomitante de saquinavir potenciado y dichos glucocorticoides no está recomendada salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides (véase apartado 4.4). Se deberá considerar una reducción de la dosis del glucocorticoide, con un control riguroso de los efectos locales y sistémicos, o cambiar a un glucocorticoide que no se metabolice a través de la CYP3A4 (por ej. beclometasona). Además, en caso de retirada de glucocorticoide, debería realizarse una reducción progresiva de la dosis durante un mayor período de tiempo. De momento, se desconocen los efectos de una alta exposición sistémica a fluticasona sobre los niveles plasmáticos de ritonavir. Antagonista del receptor-h 2 de la histamina: Ranitidina: Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y ranitidina no ha sido evaluada. Saquinavir: Tras la administración de Invirase con ranitidina y alimentos, hubo un aumento en la exposición a saquinavir respecto a la observada tras la administración de Invirase solo con alimentos. Quedando reflejado en los valores del AUC de saquinavir que fueron un 67 % más elevados. No se cree que este aumento sea clínicamente relevante y no se recomienda ajuste de dosis de saquinavir. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Pravastatina, fluvastatina: No son metabolizados por el CYP3A4, y no se espera que se produzcan interacciones con inhibidores de la proteasa incluyendo el ritonavir. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, los productos recomendados son pravastatina o fluvastatina. Simvastatina, lovastatina: Son altamente dependientes del metabolismo del CYP3A4, y las concentraciones plasmáticas aumentan notablemente cuando se administran junto con Fortovase/ritonavir. Se han asociado aumentos de las concentraciones de estos medicamentos con rabdomiólisis y su uso con Fortovase/ritonavir está contraindicado (véase apartado 4.3). Atorvastatina: Su metabolismo es menos dependiente del CYP3A4. Cuando se utiliza con Fortovase/ritonavir, se debe administrar la menor dosis posible de atorvastatina y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado en relación a los signos/síntomas de miopatía (debilidad muscular, dolor muscular, niveles de creatinina quinasa plasmática aumentados). 10

11 Inmunosupresores: Ciclosporina, tacrolimus, rapamicina: Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administren junto con Fortovase/ritonavir. Se recomienda monitorizar la concentración terapéutica de los agentes inmunosupresores cuando se administren junto con Fortovase/ritonavir. Analgésico narcótico: Metadona: La concentración de metadona puede disminuir cuando se administre junto con Fortovase/ritonavir. Puede ser necesario un aumento de la dosificación de metadona. Neurolépticos: Pimozida: las concentraciones de pimozida pueden aumentar cuando se coadministran con Fortovase/ritonavir. Fortovase/ritonavir está contraindicado en combinación con pimozida debido al riesgo de arritmias cardíacas amenazantes para la vida (véase apartado 4.3). Anticonceptivos orales: Etinil estradiol: La concentración de etinil estradiol puede disminuir cuando se administre junto con Fortovase/ritonavir. Deben utilizarse medidas anticonceptivas alternativas o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos orales estrogénicos. Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5): Sildenafilo: La administración conjunta de Fortovase en el estado de equilibrio estacionario (1200 mg tres veces al día) con sildenafilo (100 mg, dosis única), un substrato del CYP3A4, produjo un aumento de la C max y del AUC del sildenafilo del 140 % y 210 % respectivamente. El sildenafilo no tuvo efecto alguno en la farmacocinética del saquinavir. Cuando se administre al mismo tiempo que Fortovase, el sildenafilo debe utilizarse con precaución a dosis reducidas de no más de 25 mg cada 48 horas, aumentando la monitorización de los acontecimientos adversos. Vardenafilo: Las concentraciones de vardenafilo pueden aumentar cuando se administre junto con Fortovase/ritonavir. Cuando se administre al mismo tiempo que Fortovase/ritonavir, el vardenafilo debe utilizarse con precaución a dosis reducidas de no más de 2,5 mg cada 72 horas, aumentando la monitorización de los acontecimientos adversos. Tadalafilo: Las concentraciones de tadalafilo pueden aumentar cuando se administre junto con Fortovase/ritonavir. Cuando se administre al mismo tiempo que Fortovase/ritonavir, el tadalafilo debe utilizarse con precaución a dosis reducidas de no más de 10 mg cada 72 horas, aumentando la monitorización de los acontecimientos adversos. Otros: Alcaloides del cornezuelo de centeno (p. ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, y metilergonovina): Fortovase/ritonavir puede aumentar la exposición de los alcaloides del cornezuelo de centeno, y en consecuencia, aumentar el potencial de toxicidad aguda a los alcaloides del cornezuelo de centeno. Por consiguiente, el uso concomitante de Fortovase/ritonavir y los alcaloides del cornezuelo de centeno está contraindicado (véase apartado 4.3). Zumo de pomelo: Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y el zumo de pomelo no ha sido evaluada. Saquinavir: La administración conjunta de 600 mg de saquinavir y zumo de pomelo de concentración cuádruple en administración única en voluntarios sanos, produce un aumento en la exposición a saquinavir del 54 %. No se cree que este aumento sea clínicamente relevante y no se recomienda ajuste de dosis de saquinavir. 11

12 Cápsulas de ajo: Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y las cápsulas de ajo no ha sido evaluada. Saquinavir: La administración concomitante de cápsulas de ajo (la dosis diaria aproximada equivale a dos dientes de ajo de 4 g) y 1200 mg de saquinavir (Fortovase) tres veces al día, a nueve voluntarios sanos, produjo una disminución del AUC de saquinavir de alrededor del 51 % y un descenso de aproximadamente el 49 % en los niveles valle medios en las 8 horas posteriores a la dosis. Los valores medios de C max de saquinavir disminuyeron en aproximadamente un 54 %. Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con saquinavir no deben tomar cápsulas de ajo debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y a la pérdida de respuesta virológica y la posible resistencia de uno o más componentes del régimen antirretroviral. Hipérico (Hypericum perforatum): Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y el Hipérico no ha sido evaluada. Saquinavir: Los niveles plasmáticos de saquinavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones a base de hierbas que contienen Hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de enzimas que metabolizan medicamentos y/o de proteínas transportadoras. Las preparaciones a base de hierbas que contienen Hipérico no se deben usar concomitantemente con Fortovase. Si un paciente está tomando Hipérico, se debe interrumpir el Hipérico, comprobar los niveles víricos y si es posible los niveles de saquinavir. Los niveles de saquinavir pueden aumentar al interrumpir la administración del Hipérico, y la dosis de Fortovase puede necesitar ajuste. El efecto inductor del Hipérico puede permanecer durante al menos 2 semanas, después de cesar el tratamiento. Otras interacciones potenciales Medicamentos que son sustratos del CYP3A4: Aunque no se han realizado estudios específicos, la administración concomitante de Fortovase/ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por la vía del CYP3A4 (p. ej. dapsona, disopiramida, quinina, fentanilo y alfentanilo) pueden producir concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administren estas combinaciones. Medicamentos que son sustratos de la P-glicoproteína: La administración conjunta de Fortovase/ritonavir y medicamentos que son substratos de la P- glicoproteína (P-gp) (p. ej. digoxina) podría elevar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, de aquí que la estrecha observación de la toxicidad esté recomendada. Medicamentos que reducen el tiempo del tránsito gastrointestinal: Se desconoce si los medicamentos que reducen el tiempo de tránsito gastrointestinal (como metoclopramina), pudieran producir concentraciones plasmáticas más bajas de saquinavir. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: La evaluación de los estudios en animales de experimentación no ha evidenciado efectos nocivos, directos o indirectos, ni sobre el desarrollo embrionario o fetal, ni sobre el curso de la gestación y el desarrollo peri- y postnatal. La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada. En raras ocasiones se han comunicado malformaciones congénitas, defectos de nacimiento y otros trastornos (sin malformación congénita) en mujeres que habían recibido saquinavir en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Sin embargo, los datos disponibles hasta el momento no son suficientes y no identifican riesgos específicos en el feto. Saquinavir debe emplearse durante el embarazo solamente si los beneficios potenciales justifican algún posible riesgo para el feto (véase apartado 5.3). Lactancia: No hay datos disponibles de laboratorio, a nivel animal o humano, sobre la eliminación de saquinavir a través de la leche materna. Antes de recibir saquinavir se debe interrumpir la lactancia, ya que no puede evaluarse el potencial de reacciones adversas debidas a saquinavir en niños lactantes. Se 12

13 recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no comiencen la lactancia bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conoce si saquinavir produce algún efecto sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas más frecuentes comunicadas en pacientes que recibieron saquinavir potenciado con ritonavir como parte de su tratamiento antirretroviral fueron nauseas, diarrea, fatiga, vómitos, flatulencias y dolor abdominal. Saquinavir no modifica el patrón, la frecuencia o la gravedad de las toxicidades más importantes conocidas y asociadas a los análogos de nucleósidos. Con el fin de conocer las recomendaciones detalladas, relativas a los ajustes de dosis y las reacciones adversas relacionadas con el fármaco, para ritonavir y otros medicamentos usados en combinación con saquinavir, los médicos deberán consultar el Resumen de las Características del Producto de los mismos. Reacciones adversas comunicadas en los ensayos clínicos de saquinavir potenciado con ritonavir. Se dispone de datos limitados, obtenidos de dos estudios en los que se evaluaba, en 311 pacientes, la seguridad de saquinavir en cápsulas blandas (1000 mg, dos veces al día) usado en combinación con dosis bajas de ritonavir (100 mg, dos veces al día) durante 48 semanas como mínimo. En la Tabla 1 se resumen las reacciones adversas de grado 3 y 4 que se consideraban como al menos posiblemente relacionadas con saquinavir en cápsulas blandas, o de las cuales se desconocían la causa o gravedad, y que ocurrieron con una frecuencia de al menos un 2 % en estos dos estudios pivotales. La lista incluye también anomalías de laboratorio destacables (Grado 1-4) que se han observado con saquinavir en cápsulas blandas en combinación con ritonavir (a las 48 semanas). Tabla 1.Incidencias de las reacciones adversas y de anomalías de laboratorio destacables observadas en los estudios MaxCmin1 y MaxCmin2 (Muy frecuentes ( 10 %); frecuentes ( 1 % < 10 %)) Sistema corporal Reacciones Adversas Frecuencia de la reacción Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuente Anemia Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Nausea, vómitos Trastornos congénitos, familiares y genéticos Frecuentes Lipodistrofia congénita Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes Dolor Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes Fatiga Exploraciones complementarias Muy frecuentes Aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de colesterol en sangre, aumento de triglicéridos en sangre, aumento de la lipoproteína de baja densidad, disminución en el recuento de plaquetas. Frecuentes Aumento de amilasa en sangre, aumento de bilirrubina en sangre, aumento de creatinina en sangre, disminución de hemoglobina, disminución en el recuento de linfocitos, disminución en el recuento de células sanguíneas blancas 13

14 Como información complementaria se facilitan a continuación las reacciones adversas que ocurrieron en los ensayos clínicos con saquinavir sin potenciar (cápsula dura y blanda). Reacciones adversas comunicadas en los ensayos clínicos con saquinavir no potenciado. Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia en los ensayos clínicos, en los pacientes que recibieron saquinavir no potenciado (600 mg tres veces al día en la forma de cápsulas blandas o duras de saquinavir de 200 mg) como monoterapia, o en combinación con otros agentes antirretrovirales (excluyendo aquellas toxicidades ya conocidas por su asociación con los otros fármacos antirretrovirales cuando se usa en combinación) fueron diarrea, molestias abdominales, nauseas y dispepsia. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve. Las anomalías de laboratorio destacables observadas más frecuentemente durante el tratamiento con regímenes que incluían saquinavir, en ensayos clínicos, fueron aumento aislado de la creatina fosfoquinasa sanguínea, disminución de la glucosa en sangre, aumento de la glucosa en sangre, aumento de transaminasas y neutropenia. En la Tabla 2 se resumen las reacciones adversas (leves, moderadas y graves) con una incidencia > 2 %, consideradas por el investigador como al menos remotamente relacionadas con saquinavir, y comunicadas en los tres estudios, NV14255, NV15182 y NV15355 (n> 800), en los cuales se incluían un brazo de tratamiento con saquinavir en cápsulas duras o blandas, bien usado como único fármaco (600 mg, tres veces al día) o en combinación con una amplia variedad de otros medicamentos antirretrovirales (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos y no análogos de nucleósidos e inhibidores de la proteasa). La lista también incluye las anomalías de laboratorio destacables comunicadas en más de un 2 % de los pacientes. Tabla 2: Incidencia de reacciones adversas y anomalías de laboratorio destacables comunicadas en los estudios NV14255, NV15182, y NV15355, ocurridas en > 2% de los pacientes. (Muy frecuentes ( 10 %); frecuentes ( 1 % < 10 %)) Sistema corporal Frecuencia de la reacción Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuente Trastornos psiquiátricos Frecuente Trastornos del sistema nervioso Frecuente Reacciones Adversas Neutropenia Ansiedad, depresión, insomnio, trastornos de la libido Vértigo, disgeusia, dolor de cabeza, hipoestesia, neuropatía periférica, parestesia Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea, nauseas Frecuentes Molestias abdominales, dolor abdominal, úlceras orales, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, vómitos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Prurito, sarpullido, papiloma cutáneo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes Dolor Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes Disminución del apetito, astenia, dolor torácico, fatiga, pirexia Exploraciones complementarias Frecuentes Disminución de la glucosa en sangre, aumento de la creatina fosfoquinasa sanguínea, aumento de la gammaglutamiltransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa; aumento de potasio en sangre 14

15 En el estudio de seguridad NV15182 se produjeron cambios de grado mayor o igual a 1 de ALT y AST, con una incidencia del 27 %-33 %, durante el periodo de estudio de 48 semanas. En el 46 % de los casos se trataba de un único valor anómalo. Solo en el 3 %-4 % de los pacientes se produjeron cambios de grado mayor o igual a 3 en los niveles de transaminasas y menos de 0,5 % de los pacientes tuvieron que interrumpir el estudio a causa de un aumento en las pruebas de función hepática. A continuación se enumeran aquellas reacciones adversas graves consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el uso de saquinavir (cápsulas duras o blandas) y las anomalías de laboratorio, comunicadas en los ensayos clínicos con una frecuencia menor del 2 %, y que no se han mencionado anteriormente: Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): leucemia aguda mieloide. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia hemolítica, trombocitopenia y hemorragia intracraneal. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Deshidratación. Trastornos psiquiátricos: Estado de confusión, ataxia y debilidad; intento de suicidio. Trastornos vasculares: Vasoconstricción. Trastornos gastrointestinales: Distensión abdominal; eructo; obstrucción intestinal, pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Empeoramiento de la enfermedad crónica hepática con prueba de función hepática grado 4 anormal, ictericia y ascitis; hipertensión portal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Dermatitis vesicular y poliartritis; eritema, reacción cutánea grave asociada con en aumento en las pruebas de función hepática; síndrome Stevens-Johnson. Trastornos renales y urinarios: Nefrolitiasis Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Pirexia. Exploraciones complementarias: aumento de fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de amilasa sanguínea, aumento de bilirrubina en sangre, disminución de calcio en sangre, aumento de calcio en sangre, aumento de glucosa en sangre, disminución de fósforo en sangre, disminución de potasio en sangre,, disminución de sodio en sangre, aumento de sodio en sangre, aumento de triglicéridos en sangre, disminución de hemoglobina, disminución del recuento plaquetario. Experiencia con saquinavir posterior a la comercialización A continuación se resumen las reacciones adversas graves y no graves obtenidas de comunicaciones espontáneas posteriores a la comercialización (en las que saquinavir se tomó como único inhibidor de la proteasa o en combinación con ritonavir), y no mencionadas anteriormente en el apartado 4.8, para las cuales no se puede excluir una relación causal con saquinavir: (raras: 0,01 % y < 0,1 %; muy raras: < 0,01 %). Infecciones e infestaciones: Hepatitis (raras) Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad (muy raras) Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia (muy raras), convulsiones (raras) 15