Descripción general de la presentación

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1 GZES.FABR Febrero 2018

2 Descripción general de la presentación La Enfermedad de Fabry Herencia y diversidad genotípica Epidemiología Fisiopatología Manifestaciones clínicas y progresión Renal Cardiovascular Diagnóstico Manejo de la enfermedad Registro Fabry Neurológica Otras características clínicas clave

3 La Enfermedad de Fabry Enfermedad por depósito lisosomal sistémica y progresiva debida a la deficiencia de α-galactosidasa A (α-gal A) 1 Herencia ligada al cromosoma X que afecta a ambos sexos 1,2 La globotriaosilceramida (GL-3) y otros sustratos se acumulan en diferentes tipos celulares, comenzando ya en el desarrollo fetal 3 Los signos y síntomas pueden aparecer en la infancia y pueden causar nefropatías, cardiopatías y enfermedades cerebrovasculares potencialmente mortales 1,2,4-8 Se han publicado demoras en el diagnóstico de aprox. 15 años (de media) en ambos sexos 2 Es importante el diagnóstico precoz para permitir intervenciones apropiadas para intentar prevenir daños orgánicos irreversibles 7 El diagnóstico de los pacientes puede realizarse a partir de la actividad de la enzima α-gal A o genotipado 9 1. Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 2. Wilcox et al. Mol Genet Metab 2008;93:112-28; 3. Tsutsumi et al. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1985;11:39-45; 4. Hopkin et al. Pediatr Res 2008;64:550-5; 5. Tøndel et al. Am J Kidney Dis 2008;51:767-76; 6. Schiffmann et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24: ; 7. Weidemann et al. Orphanet J Rare Dis 2013;8:116; 8. Laney et al. Genet Med 2015;17:323-30; 9. Gal et al. J Inherit Metab Dis 2011;34:

4 Herencia Dominante ligada al X X r X X Y X X X r Y Mutación en GLA Sin mutación en GLA X r X X Y X X X r Y X Y X r X X r X X Y Los hijos de madres afectadas, independientemente del sexo, tienen una probabilidad del 50% de heredar el cromosoma mutado 1,2 Todas las hijas de padre afectado heredarán un cromosoma mutado 1 Ningún hijo varón de padre afectado heredará la mutación 1,2 1. Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 2. Wilcox et al. Mol Genet Metab 2008;93:

5 1. consultado por última vez el 9 de noviembre de 2015; 2. Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 3. Wilcox et al. Mol Genet Metab 2008;93:112-28; 4. Echevarria et al. Clin Genet 2015, doi: /cge.12613; 5. Desnick et al. Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, consultado el 9 de noviembre de Amplio espectro clínico La enfermedad de Fabry se presenta con un espectro continuo de fenotipos de leves a graves Se han descrito >640 mutaciones en el gen GLA 1 Variación fenotípica observada en 2 - la edad de aparición, velocidad de progresión, afectación de órganos, gravedad En varones y mujeres, el fenotipo puede ser extremadamente variable 2,3 - entre pacientes con el mismo genotipo - dentro de una misma familia En mujeres, la penetrancia de la enfermedad varía debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X 4 Los genes modificadores pueden afectar al fenotipo 5

6 Relaciones genotipo/fenotipo Enfermedad de Fabry clásica - Deleciones, inserciones, desplazamientos del marco de lectura, sitio de empalme, reordenamientos y mutaciones sin sentido (nonsense) - p. ej., A143P, R227Q, R342Q, R112C, P205T, R301P 1 Enfermedad de Fabry no clásica (variante atípica o de inicio tardío) - p. ej., F113L, N215S, P259L, R301Q, R112H, IVS G>A 1 Variantes genéticas de significado desconocido con alta prevalencia en la población normal - p. ej., A143T 2 Polimorfismos benignos o pseudodeficiencias - p. ej., D313Y, R118C, E66Q 1 La mayoría no están clasificadas - Muy poca información sobre la evolución natural como para sacar conclusiones 1. consultado por última vez el 9 de noviembre de 2015; 2. van der Tol et al. J Med Genet 2014;51:1-9.

7 Epidemiología La incidencia estimada de la enfermedad de Fabry es de 1 de cada varones y desconocida en mujeres 2 Sin embargo, es difícil realizar estimaciones exactas ya que la enfermedad de Fabry no siempre se reconoce, debido a 3 : - la naturaleza inespecífica de los primeros síntomas - los fenotipos heterogéneos - la falta de conocimiento de la enfermedad entre los médicos La enfermedad de Fabry se da en todos los grupos étnicos y raciales 3 Afecta a varias generaciones de la familia (de un individuo afectado), lo que enfatiza la importancia de la realización de un cribado en la familia 2 - Como promedio, 5 miembros de la familia afectados por caso índice 2 1. Desnick et al. Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, consultado el 9 de noviembre de 2015; 2. Laney et al. J Genet Couns 2008;17:79-83; 3. Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30.

8 Fisiopatología La acumulación de GL-3 induce lesión celular y respuestas tisulares (p. ej., inflamación, hipertrofia, apoptosis, fibrosis) y una amplia variedad de complicaciones clínicas 1,3 GL-3 se acumula en el plasma y en diferentes tipos celulares de todo el organismo, incluidas células del endotelio capilar, así como renales, cardiacas y nerviosas 1 Acumulación lisosómica progresiva de GL-3 y de otros sustratos de la α-gal A que se inicia en etapas del desarrollo fetal 1,2 Actividad de α-gal A deficiente o indetectable: ENFERMEDAD DE FABRY 1 Defecto en el gen que codifica la α-gal A 1 1. Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 2. Tsutsumi et al. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1985;11:39-45; 3. Rombach et al. Mol Genet Metab 2010;99:

9 Fisiopatología El GL-3 se acumula en diversos tejidos y tipos celulares Células renales GL-3 en células del endotelio vascular Cardiomiocitos Células del ganglio de la raíz dorsal Figuras: 1 y 2. Thurberg et al. Kidney Int 2002;62: ; 3. Linhart et al. Heart 2007;93: ; 4. Burlina et al. BMC Neurol. 2011;11:61.

10 Fisiopatología Respuestas tisulares secundarias y fallo orgánico Lesión en las células debido a 1 : Acumulación de GL-3 Fibrosis intersticial temprana y fibrosis de sustitución celular tardía Inflamación Espectro de hallazgos fisiopatológicos progresivos en sistemas orgánicos 2 Riñones Lesión de los podocitos, ensanchamiento de los pedicelos 3,4 Fibrosis tisular Glomeruloesclerosis Atrofia tubular SNC/SNP Alteración funcional de las células neuronales Pérdida de fibras pequeñas Lesiones de la sustancia blanca Ectasia de vasos grandes Corazón Hipertrofia celular Fibrosis intersticial/de sustitución de células Arritmias malignas Engrosamiento valvular 1. Weidemann et al. Orphanet J Rare Dis 2013;8:116; 2. Eng et al. Genet Med 2006;8:539-48; 3. Tøndel et al. Nephron 2015;129:16-21; 4. Wijburg et al. PLoS One 2015;10:e

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12 Carga de la enfermedad Progresión de la enfermedad A medida que el GL-3 se acumula y los sistemas orgánicos se ven afectados, los síntomas iniciales de la enfermedad de Fabry progresan hasta convertirse en complicaciones potencialmente mortales 1-3 Acumulación de GL-3 Lactante Niño Adolescente Adulto 1. Eng et al. Genet Med 2006;8:539-48; 2. Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 3. Wanner. Clin Ther 2007;29, Suppl A:S2-5. Figura adaptada de Wanner. Clin Ther 2007;29, Suppl A:S2-5.

13 Manifestaciones clínicas Niño/adolescente Adulto Dolor neuropático (crónico/ataques) Hipohidrosis, intolerancia al frío o al calor Fiebre recurrente Síntomas de dismotilidad gastrointestinal Pérdida de audición, acúfenos Angioqueratomas Córnea verticilada Manifestaciones psicosociales Fatiga Albuminuria/proteinuria Complicaciones potencialmente mortales* Riñones: insuficiencia renal, nefropatía terminal SNC: depresión, ictus, AIT (ataque isquémico transitorio) Corazón: HVI, arritmias malignas, insuficiencia cardiaca *También puede ocurrir en edad pediátrica Eng et al. Genet Med 2006;8:539-48; Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; Laney et al. Genet Med. 2015;17:

14 Demoras importantes en el diagnóstico A los varones se les diagnostica a una mediana de edad de 24 años y a las mujeres a una mediana de edad de 31 años 1 Se han publicado demoras en el diagnóstico de aproximadamente 15 años (de media) en ambos sexos 1 Es importante el reconocimiento precoz de los signos y síntomas de la enfermedad de Fabry, así como la identificación de los pacientes en una fase inicial de la enfermedad a través del cribado (p. ej., estudio familiar) 1. Wilcox et al. Mol Genet Metab 2008;93:

15 Reducida esperanza de vida La supervivencia en los varones (figura de la izquierda) y de las mujeres (derecha) con enfermedad de Fabry es de 50 y 70 años, respectivamente (medianas) 1,2 - La figura representa una reducción de 20 años en la vida de varones y de 15 en la de mujeres 1,2 1. MacDermot et al. J Med Genet 2001;38:750-60; 2. MacDermot et al. J Med Genet 2001;38: Figuras adaptadas de estas referencias.

16 Resumen de la enfermedad de Fabry Trastorno ligado al cromosoma X que afecta a ambos sexos 1,2 La acumulación temprana y progresiva de GL-3 causa lesiones en las células, así como lesiones tisulares secundarias potencialmente irreversibles y fallo orgánico 1,3 El espectro de la enfermedad es amplio, con fenotipos clínicos de progresión heterogénea 1 Los primeros síntomas a menudo aparecen en la infancia y la enfermedad de Fabry puede progresar en la edad adulta a complicaciones potencialmente mortales que causan la muerte prematura 4-8 Se han publicado demoras en el diagnóstico de aproximadamente 15 años (de media) en ambos sexos 2 Es importante el reconocimiento precoz de los síntomas y el diagnóstico de los pacientes en una etapa potencialmente reversible de la enfermedad 9 1. Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 2. Wilcox et al. Mol Genet Metab 2008;93:112-28; 3. Rombach et al. Mol Genet Metab 2010;99:99-108; 4. Hopkin et al. Pediatr Res 2008;64:550-5; 5. Tøndel et al. Am J Kidney Dis 2008;51:767-76; 6. Schiffmann et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24: ; 7. MacDermot et al. J Med Genet 2001;38:750-60; 8. MacDermot et al. J Med Genet 2001;38:769-75; 9. Weidemann et al. Orphanet J Rare Dis 2013;8:116.

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18 La enfermedad de Fabry es una enfermedad fibrótica Inicialmente la enfermedad se caracteriza por la acumulación de GL-3 1 La acumulación de GL-3 conduce a fibrosis 2 - No existe ningún tratamiento para la enfermedad fibrótica La enfermedad fibrótica causa fallo orgánico terminal 1,2 La enfermedad de Fabry se puede tratar 1,2, pero la enfermedad fibrótica no 1. Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 2. Weidemann et al. Orphanet J Rare Dis 2013;8:116.

19 Carga de la nefropatía Manifestaciones renales Progresión de la nefropatía con el tiempo Albuminuria Nefropatía de Fabry Proteinuria Deterioro progresivo de la TFG Hipertensión Nefropatía terminal de la 3.ª a la 5.ª década de vida Muerte prematura Acumulación de GL-3 en las células renales Lactante Niño Adolescente Adulto Tøndel et al. J Am Soc Nephrol 2013;24:137-48; Tøndel et al. Am J Kidney Dis 2008;51:767-76; Ramaswami et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:365-70; Ortiz et al. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1600-7; Wanner et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:

20 Manifestaciones renales Acumulación progresiva de GL-3 en los tipos de células renales 40x Gránulos azul oscuro y espirales semejantes a rollos = Acumulación de GL-3 Flechas rojas = acumulación en células endoteliales Flechas amarillas = acumulación en células mesangiales P verde = acumulación en podocitos Thurberg et al. Kidney Int 2002;62:

21 Manifestaciones renales Acumulación temprana y progresiva de GL-3 en los podocitos La acumulación de GL-3 en los podocitos se produce a edad temprana 1-4 Causa la lesión temprana de los podocitos, lo que puede preceder a anomalías en las pruebas de laboratorio o inicio de síntomas clínicos 1,4 - Pedicelos ensanchados - Pérdida de la fenestración de las células endoteliales - Pérdida de podocitos (apoptosis, desprendimiento) Los pacientes jóvenes del estudio de Tøndel et al. (de a partir de 7 años de edad) presentaban las puntuaciones máximas de GL-3 en podocitos y la mayoría ya mostraban indicios de daño renal 2 1. Najafian et al. Kidney Int 2011;79:663-70; 2. Tøndel et al. J Am Soc Nephrol 2013;24:137-48; 3. Tøndel et al. Nephron 2015;129:16-21; 4. Wijburg et al. PLoS One 2015;10:e

22 Manifestaciones renales Acumulación temprana y progresiva de GL-3 en los podocitos Niño de 7 años; ME 1 Niño de 11 años; ME 2. ME = microscopía electrónica; PC = podocito; Cap = asa capilar 1. Tøndel et al. J Am Soc Nephrol 2013;24:137-48; 2. Najafian et al. Pediatr Nephrol 2013;28:

23 Manifestaciones renales Daño temprano y progresivo a los podocitos Espacio urinario Capilar Membrana basal glomerular Pedicelos de podocitos ensanchados Pérdida de la integridad de los diafragmas de filtración Reducción de las fenestraciones de las células endoteliales Imagen cortesía de M. Mauer, Minnesota.

24 Manifestaciones renales Daño fibrótico temprano, progresivo irreversible en los glomérulos Niña de 14 años: signos tempranos de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (flechas); microscopía electrónica Tøndel et al. Am J Kidney Dis 2008;51:

25 Manifestaciones renales La lesión temprana de los podocitos conlleva albuminuria o proteinuria temprana Albuminuria/proteinuria: Se puede desarrollar ya en la 1.ª década de vida 1,2 Indica lesión progresiva de los podocitos 3 El nivel de proteinuria es un factor predictivo del grado de deterioro de la TFG 4,5 Cambios estructurales en los podocitos (p. ej., pedicelos ensanchados) relacionados con la edad y el nivel de proteinuria FPW = Ensanchamiento de los pedicelos (foot process widening) 1. Tøndel et al. J Am Soc Nephrol 2013;24:137-48; 2. Tøndel et al. Am J Kidney Dis 2008;51:767-76; 3. Najafian et al. Kidney Int 2011;79: (Figure); 4. Ortiz et al. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1600-7; 5. Wanner et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:

26 egfr (ml/min/1.73m2) Manifestaciones renales El nivel de proteinuria es un factor predictivo del deterioro de la TFGe por lo que debe hacerse un seguimiento riguroso Varones del Registro Fabry (no tratados con TSE): Efecto de la proteinuria sobre la TFGe UP/Cr 0.0 to 0.2 (n=30) slope UP/Cr 0.2 to 0.8 (n=30) slope -1.3 Límite inferior normal de la TFGe UP/Cr 0.8 to 1.5 (n=31) slope UP/Cr 1.5 to 7.3 (n=30) slope Time from Baseline (years) Los pacientes varones con progresión lenta (verde) tienen un cociente UP/Cr medio significativamente más bajo que los pacientes con progresión más rápida (rojo) (p <0,0001) UP/Cr = cociente proteína/creatinina en orina (urinary protein to creatinine ratio) 1 y figura adaptada: Wanner et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:

27 egfr (ml/min/1.73m2) Manifestaciones renales El nivel de proteinuria es un factor predictivo del deterioro de la TFGe por lo que se debe hacer un seguimiento riguroso Mujeres del Registro Fabry (no tratadas con TSE): Efecto de la proteinuria sobre la TFGe UP/Cr 0.0 to 0.1 (n=85) slope 0.3 UP/Cr 0.1 to 0.3 (n=85) slope -0.3 UP/Cr 0.3 to 1.2 (n=86) slope -0.7 Límite inferior normal de la TFGe La función renal era más estable en mujeres 80 UP/Cr 1.2 to 6.4 (n=85) slope Time from Baseline (years) El cociente UP/Cr promedio alto se asociaba con un deterioro más rápido de la TFGe (p<0,0001) 1 UP/Cr = cociente proteína/creatinina en orina 1 y figura adaptada: Wanner et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:

28 Manifestaciones renales La TFGe es predictiva de la pérdida de función renal anual Tasas de progresión de la TFGe para pacientes varones y mujeres (no tratados con TSE) estratificados según el valor inicial de la TFGe (estudio de revisión de historias clínicas en 27 centros) 1 TFGe inicial, TFGe 60 TFGe <60 ml/min/1,73 m 2 N Varones Mujeres Varones Mujeres Edad (media), años 27,8 38,7 41,9 52,1 Disminución de la TFGe, ml/min/1,73 m 2 /año -3,0-0,9-6,8-2,1 Los factores asociados con una progresión más rápida de la nefropatía de Fabry son: menor TFGe al inicio, proteinuria e hipertensión 1 1. Schiffmann et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:

29 Porcentaje de pacientes con TSR Manifestaciones renales Pérdida progresiva de la TFG que causa NPT Pacientes del Registro Fabry (no tratados con TSE) que estaban recibiendo TSR 1 : 14 % de varones, 2 % de mujeres A una mediana de edad de 38 años para ambos sexos Los pacientes más jóvenes que iniciaron la TSR tenían 15 años (varón) y 17 años (mujer); son importantes el diagnóstico precoz y un seguimiento riguroso de la función renal 1 La nefropatía terminal aparecía con más frecuencia de la 3.ª a la 5.ª década de vida Varones (n = 186) Mujeres (n = 27) NPT = nefropatía terminal TSR = terapia de sustitución renal 2 0 a <25 25 a <35 35 a <45 45 a <55 55 a <65 65 Edad en la primera TSR y figura adaptada: Ortiz et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:

30 Manifestaciones renales Análisis de las poblaciones de pacientes con alto riesgo El diagnóstico precoz de la enfermedad de Fabry es fundamental para obtener una evolución alternativa El análisis de las poblaciones de pacientes de alto riesgo (nefropatía crónica, diálisis, trasplante de riñón) puede permitir la identificación de pacientes con enfermedad de Fabry no diagnosticados previamente 1,2 - El análisis identificó la enfermedad de Fabry en el 0,7 % de los pacientes con NPT de origen desconocido que recibían diálisis (poblaciones mixtas de ambos sexos) 3 - El organismo oficial de guías clínicas de la ERA/EDTA recomienda el cribado de la enfermedad cuando existe una nefropatía crónica de causa desconocida en varones <50 años y en mujeres, independientemente de la edad, con otros síntomas sin causa aparente posiblemente asociados con la enfermedad de Fabry 4 El análisis familiar activo puede identificar a familiares afectados en una fase relativamente temprana de la enfermedad, antes de que hayan aparecido complicaciones tardías y daño orgánico 1,2,5 1. Oqvist et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24: ; 2. van der Tol et al. J Med Genet 2014;51:1-9; 3. Tanaka et al. Clin Nephrol 2005;64:281-7; 4. Terryn et al. Nephrol Dial Transplant 2013;28:505-17; 5. Laney et al. J Genet Couns 2008;17:79-83.

31 1. Thurberg et al. Kidney Int 2002;62: ; 2. Sessa et al. JIMD 2001;24:66-70; 3. Tsutsumi et al. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1985;11:39-45; 4. Tøndel et al. J Am Soc Nephrol 2013;24:137-48; 5. Wanner et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2220-8; 6. Schiffmann et al. NDT 2009;24: ; 7. Ortiz et al. NDT 2008;23:1600-7; 8. Oqvist et al. NDT 2009;24: ; 9. van der Tol et al. J Med Genet 2014;51:1-9; 10. Terryn et al. Nephrol Dial Transplant 2013;28:505-17; 11. Laney et al. J Genet Couns 2008;17: Manifestaciones renales: resumen La acumulación progresiva de GL-3 se produce en diferentes tipos de células renales 1,2 y puede iniciarse en la etapa fetal del desarrollo 3 Causa daño renal (p. ej., lesión de los podocitos, fibrosis irreversible, esclerosis) que puede presentarse en la edad pediátrica 4 Los altos niveles de proteinuria y la baja TFGe se asocian con un deterioro más rápido de la función renal 5,6 Los pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar nefropatía terminal entre la 3.ª y la 5.ª década de vida 7 La enfermedad de Fabry debe considerarse en el diagnóstico diferencial de pacientes con insuficiencia renal de causa desconocida 8-10 El cribado en las poblaciones de alto riesgo puede identificar pacientes aún no diagnosticados, y el cribado posterior de la familia puede identificar familiares afectados en una fase relativamente temprana de la enfermedad 8-10

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33 Carga de la cardiopatía Manifestaciones cardiovasculares Progresión de la cardiopatía con el tiempo HVI, disfunción diastólica Arritmias Capacidad reducida para realizar ejercicio Angina de pecho, infarto de miocardio Insuficiencia valvular Linfedema, trombosis Insuficiencia cardiaca Arritmia maligna Muerte cardiaca Acumulación de GL-3 en células cardiacas Lactante Niño Adolescente Adulto Waldek et al. Genet Med 2009;11:790-6; Shah et al. Am J Cardiol 2005;96:842-6; Linhart et al. Acta Paediatr Suppl 2002;91:15-20; Kampmann et al. Int J Cardiol 2008;130: ; Patel et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:1093-9; Schiffmann et al. Nephrol Dialysis Transplant 2009;24:

34 Manifestaciones cardiovasculares Acumulación progresiva de GL-3 en células cardiacas Acumulación de GL-3 e hipertrofia de cardiomiocitos (tinción con hematoxilina/eosina) Linhart et al. Heart 2007;93:

35 Manifestaciones cardiovasculares Hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) La HVI es un rasgo clave de la enfermedad de Fabry 1-3 Notificado hasta en el 50 % de los pacientes varones y en un tercio de las mujeres Se puede observar ya en la infancia o adolescencia Progresiva y principalmente concéntrica Deterioro de la contractilidad del ventrículo izquierdo y de la función diastólica Fracción de eyección reducida e insuficiencia cardiaca congestiva en etapas avanzadas 1. Kampmann et al. Int J Cardiol 2008;130:367-73; 2. Havranek et al. JIMD Rep 2013;11:53-64; 3. Linhart et al. Acta Paediatr Suppl 2002;91:15-20.

36 Manifestaciones cardiovasculares La HVI aumenta con la edad Análisis de la progresión de la masa del VI en varones del Registro Fabry (no tratados con TSE) 1 La masa del VI aumentó progresivamente en varones <50 años En varones 50 años, la masa del VI no progresó. Esto puede reflejar una fibrosis miocárdica avanzada con adelgazamiento de la pared del VI 1 1. Germain et al. Genet Med 2013;15:

37 Manifestaciones cardiovasculares Fibrosis miocárdica irreversible Con la edad, la fibrosis miocárdica progresiva se desarrolla con la fibrosis intersticial y de sustitución celular 1 La fibrosis de sustitución normalmente se inicia en la pared posterolateral (figura) y miocardio medio 1,2 En pacientes en fase terminal, la fibrosis transparietal reduce gradualmente la función cardiaca hasta la etapa de insuficiencia cardiaca congestiva 1 Fibrosis de sustitución en la pared posterolateral (flecha) Figura: Moon et al. Eur Heart J 2003;24:2151-5; 1. Weidemann et al. Orphanet J Rare Dis 2013;8:116; 2. Weidemann et al. Circulation 2009;119:524-9.

38 Pacientes sin arritmia (%) Manifestaciones cardiovasculares Arritmias A la edad de 45 años, el 50 % de los varones no tratados con TSE refirieron haber tenido trastornos del ritmo 1 Bradicardia, aleteo/fibrilación auricular, arritmias ventriculares Trastorno de la conducción: intervalo PR corto (etapa inicial), bloqueo AV (etapa tardía) 2 Las arritmias pueden aparecer incluso antes de los 10 años de edad Tiempo hasta la primera arritmia cardiaca 1 Mujer (n = 168) Varón (n = 279) Edad 1. Schiffmann et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24: ; 2. Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30. Figura adaptada de Schiffmann et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:

39 Manifestaciones cardiovasculares Eventos cardiovasculares (CV) De los pacientes no tratados, el 5,8 % de los varones y el 3,7 % de las mujeres del Registro Fabry presentaban acontecimientos CV importantes definidos como 1 Edad en el momento del primer evento CV en los pacientes del Registro Fabry 1 - Infarto de miocardio - Insuficiencia cardiaca - Muerte debida a causas cardiacas Primer acontecimiento CV con una media de edad de 1-45 años en varones - 54 años en mujeres La HVI y la hipertensión se identificaron como factores de riesgo para experimentar acontecimientos CV potencialmente mortales a una edad relativamente temprana 1 1. Patel et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:

40 Manifestaciones cardiovasculares Análisis de las poblaciones de pacientes con alto riesgo El diagnóstico precoz de la enfermedad de Fabry es fundamental ya que proporciona la oportunidad de intervención temprana 1,2 El análisis de las poblaciones de pacientes con alto riesgo (p. ej., HVI/cardiomiopatía hipertrófica de etiología desconocida) puede permitir la identificación de pacientes con enfermedad de Fabry no diagnosticados previamente El análisis identificó la enfermedad de Fabry en el 0,5 al 3% de los pacientes con HVI de causa desconocida 4,5 - La Guía de práctica clínica de la ESC (2014) establece que la HVI/cardiomiopatía hipertrófica de causa desconocida debe motivar el análisis de la actividad de α-gal A y, si procede, el análisis genético, cuando se presenta en pacientes con signos (p. ej., signos ecocardiográficos) y síntomas indicativos de enfermedad de Fabry 6 El cribado activo de la familia puede identificar a familiares afectados en una fase relativamente temprana de la enfermedad, antes de que hayan aparecido complicaciones tardías y daño orgánico 7 1. Yousef et al. Eur Heart J 2013;34:802-8; 2. Weidemann et al. Int J Cardiol 2010;141:3-10; 3. van der Tol et al. J Med Genet 2014;51:1-9; 4. Nakao et al. N Engl J Med 1995;333:288-93; 5. Elliot et al. Heart 2011;97: ; 6. Elliott et al. Eur Heart J Oct 14;35(39): ; 7. Laney et al. J Genet Couns 2008;17:79-83.

41 Manifestaciones cardiovasculares: resumen El GL-3 se acumula en los cardiomiocitos, las células del sistema de conducción y las células del endotelio vascular y del músculo liso 1 Esto causa HVI progresiva, fibrosis irreversible, insuficiencia cardiaca y arritmias potencialmente mortales 1-5 La fibrosis de sustitución en la pared posterolateral es un factor predictivo importante del resultado cardiaco 5 La HVI y la hipertensión son predictivas de acontecimientos CV potencialmente mortales a una edad relativamente temprana 3 La enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de muerte en los pacientes con enfermedad de Fabry 6 El cribado en las poblaciones de alto riesgo puede identificar pacientes aún no diagnosticados, y el cribado posterior de la familia puede identificar familiares afectados en una fase relativamente temprana de la enfermedad Linhart et al. Heart 2007;93: ; 2. Kampmann et al. Int J Cardiol 2008;130:367-73; 3. Patel et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:1093-9; 4. Schiffmann et al. NDT 2009;24: ; 5. Weidemann et al. Orphanet J Rare Dis 2013;8:116; 6. Waldek et al. Genet Med.2009;11:790-6; 7. Yousef et al. Eur Heart J 2013;34:802-8; 8. Weidemann et al. Int J Cardiol 2010;141:3-10; 9. van der Tol et al. J Med Genet 2014;51:1-9; 10. Laney et al. J Genet Couns 2008;17:79-83.

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43 Carga de la enfermedad neurológica Manifestaciones neurológicas Progresión de la enfermedad neurológica con el tiempo Dolor (crónico, crisis) Problemas GI (diarrea, dismotilidad) Hipohidrosis Pérdida sensitiva Dolores de cabeza Depresión + Ictus, ataques isquémicos transitorios Lesiones de la sustancia blanca Anomalías de los vasos intracraneales Muerte prematura Acumulación de GL-3 en células neurales y endotelio vascular Lactante Niño Adolescente Adulto Cable et al. Neurology 1982;32: ; Uçeyler et al. Clin J Pain 2014;30:915-20; Sims et al. Stroke 2009;40:788-94; Fellgiebel et al. Neurology 2009;72:63-8; Moore et al. Brain Res Bull 2003;62:231-40; Cole et al. J Inherit Metab Dis 2007;30:

44 Manifestaciones neurológicas El dolor es un signo prominente y temprano de la EF Múltiples manifestaciones del dolor, con diferentes mecanismos causantes 1-3 Mecanismo periférico Neuropatía de fibras finas, debido a lesiones del nervio hiperexcitabilidad de nociceptores (descargas ectópicas) Mecanismos centrales Cambios estructurales en el SNC Sensibilización central Alteración de la modulación del dolor 1. Schiffmann et al. Acta Paediatr 2002; Suppl 439:48-52; 2. Biegstraaten et al. Curr Pain Headache Rep 2013;17:365; 3. Uçeyler et al. Clin J Pain 2014;30:

45 Manifestaciones neurológicas Tipos de dolor Dolor crónico - Urente - Palmas de las manos y plantas de los pies - Independiente de los desencadenantes Ataques de dolor - En descargas eléctricas o punzante - Puede ser provocada por desencadenantes, como fiebre o ejercicio (habitualmente de corta duración) Crisis de dolor - Dolor episódico de intensidad extrema - Puede generalizarse a todo el cuerpo - Puede durar de horas a días Dolor provocado - Hiperalgesia (estímulos no nociceptivos), alodinia (estímulos nociceptivos) 1. Schiffmann et al. Acta Paediatr Suppl 2002;91:48-52; 2. Biegstraaten et al. Curr Pain Headache Rep 2013;17:365; 3. Uçeyler et al. Clin J Pain 2014;30:

46 Manifestaciones neurológicas Sistema nervioso autónomo Pérdida progresiva de la función en las células nerviosas autónomas tanto periféricas como centrales 1 Dismotilidad gastrointestinal - Cólico postprandial; diarrea episódica/crónica; dolor abdominal recurrente; sensación de saciedad; dilatación del intestino delgado Hipohidrosis - También puede ser consecuencia de una disfunción de las glándulas sudoríparas debido a la acumulación de GL-3 Pérdida sensitiva Menor producción de saliva y lágrimas Menor variabilidad de la frecuencia cardiaca Cambios en la circulación cerebrovascular 1. Cable et al. Neurology 1982;32:

47 Manifestaciones neurológicas Depresión La depresión clínica es frecuente en los pacientes con Fabry - Se ha notificado depresión grave en el 36 % de los pacientes varones y en el 22 % de las mujeres 1 A menudo la depresión no se diagnostica 1,2 - Al 72 % de los pacientes de Fabry con depresión grave no se les había diagnosticado depresión clínica Clasificación adicional en función del dolor 2 - Primaria (relacionada con la enfermedad de Fabry) - Secundaria (respuesta al dolor crónico) - o ambas 1. Cole et al. J Inherit Metab Dis 2007;30:943-51; 2. Bolsover et al. J Inherit Metab Dis 2014;37:

48 Manifestaciones neurológicas Ataques isquémicos transitorios (AIT), ictus El AIT y el ictus son frecuentes tanto en pacientes varones como mujeres y pueden aparecer a edad temprana 1 De los pacientes no tratados del Registro Fabry, el 6,9 % de los varones y el 4,3 % de las mujeres experimentaron ictus 1 La mayoría de los primeros ictus (un 86,8 %) eran isquémicos 1 Los pacientes que habían sufrido ictus eran más propensos a notificar estos eventos que los que no lo habían sufrido 1 - AIT (36,2 % frente a 5,4 %) - Arritmias (32,6 % frente a 12,7 %) - Hipertensión (52,9 % frente a 20,5 %) 1. Sims et al. Stroke 2009;40:

49 Percentage Patients with Stroke by Age Category Manifestaciones neurológicas Los ictus normalmente se producen durante la edad adulta Edad en el momento del primer ictus en los pacientes del Registro Fabry N=25 Males (N=86) Females (N=52) N=20 N=8 N=20 N=12 N=11 N=18 N=10 N= N=2 N=1 N=1 10 to < to < to < to < to < 60 >= 60 Age at First Stroke (years) El 22 % de los pacientes no tratados con TSE sufrieron ictus a una edad menor de 30 años 1 La media de edad en el primer ictus era de 39,8 años para varones y de 45,7 años para mujeres 1 La incidencia de ictus era considerablemente superior en comparación con la población estadounidense general en todos los grupos de edad 1 1. Sims et al. Stroke 2009;40: Figura adaptada de Sims et al. Stroke 2009;40:

50 Percentage of Patients Manifestaciones neurológicas Los ictus pueden ser acontecimientos clínicos centinela La mayoría de los pacientes que sufrieron ictus también tuvieron un acontecimiento renal o cardiaco importante, con frecuencia después de que ocurriera el ictus Stroke Only Stroke Before Renal or Cardiac Event Renal or Cardiac Event Before Stroke 6 Las mujeres presentaban más probabilidades que los varones de sufrir un ictus como único acontecimiento clínico 1 En >70 % de los pacientes, el ictus 30 constituyó su primera complicación grave de la enfermedad de Fabry, y el 50 % de 20 los varones y el 38 % de las mujeres no 10 habían sido diagnosticados todavía en ese momento Male Female Male Female Male All Strokes Stroke <30 yr Hem 1. Sims et al. Stroke 2009;40: Figura adaptada de Sims et al. Stroke 2009;40:

51 Manifestaciones neurológicas Lesiones en la sustancia blanca (LSB) Hiperintensidades únicas, múltiples o confluentes en la sustancia blanca 1 Los infartos de vasos pequeños que son consecuencia del daño endotelial relacionado con el GL-3 podrían desempeñar un papel causal 1 Aumentan progresivamente en número con la edad 1 La carga de LSB es similar en pacientes varones y mujeres 2 Se pueden observar en pacientes pediátricos 3 1. Moore et al. Brain Res Bull 2003;62:231-40; 2. Gavazzi et al. Radiology 2006;241: ; 3. Cabrera-Salazar et al. J Pediatr 2005;147:102-5.

52 Manifestaciones neurológicas Lesiones en la sustancia blanca Las flechas indican las zonas de aumento de la señal en la sustancia blanca periventricular en una RM de un niño de 11 años con enfermedad de Fabry 1 1. Cabrera-Salazar et al. J Pediatr 2005;147:102-5.

53 Manifestaciones neurológicas Vasculopatía intracraneal La tortuosidad de los vasos vertebrobasilares y la dolicoectasia basilar (dilatación + elongación) son signos frecuentes en pacientes adultos 1 Se desconoce la etiología, aunque parece estar relacionada con una remodelación vascular aberrante 2 Puede causar la reducción de flujo sanguíneo cerebral 3 El diámetro de la arteria basilar puede ser un parámetro sensible para distinguir pacientes con enfermedad de Fabry de los controles 1 1. Fellgiebel et al. Neurology 2009;72:63-8; 2. Fellgiebel et al. Lancet Neurol 2006;5:791-5; 3. Mitsias et al. Ann Neurol.1996;40:8-17.

54 Manifestaciones neurológicas Análisis de poblaciones de pacientes con alto riesgo El diagnóstico precoz de la enfermedad de Fabry es fundamental para obtener unos resultados óptimos El análisis de las poblaciones de pacientes con alto riesgo (ictus temprano, ataques isquémicos transitorios) pueden permitir la identificación de pacientes con enfermedad de Fabry no diagnosticados previamente 1 - El análisis identificó la enfermedad de Fabry en el 4 % de los pacientes (1 de cada 24) con neuropatía de fibras finas de causa desconocida 2 y del 0,5 al 3,9 % de los pacientes con ictus de causa desconocida 3 El cribado activo de la familia puede identificar a familiares afectados en una fase relativamente temprana de la enfermedad, antes de que hayan aparecido las últimas complicaciones y daño orgánico 1,4 1. van der Tol et al. J Med Genet 2014;51:1-9; 2. Tanislav et. al. Eur J Neurol 2011;18:631-6; 3. Kolodny et al. Stroke 2015;46: ; 4. Laney et al. J Genet Couns 2008;17:79-83.

55 Manifestaciones neurológicas: resumen La acumulación progresiva de GL-3 y la enfermedad secundaria causa neuropatía de fibras finas temprana y puede dar lugar a complicaciones potencialmente mortales en la edad adulta 1-6 La mayoría de los síntomas en la infancia, como dolor, problemas GI e hipohidrosis, reflejan el daño en las fibras pequeñas de los sistemas nerviosos periférico y autónomo 1,2 Los pacientes adultos están en riesgo de desarrollar complicaciones que incluyen enfermedad isquémica de vasos pequeños cerebrales, vasculopatía de vasos intracraneales grandes, ictus/ait, lesiones de la sustancia blanca y depresión clínica debida al dolor 3-6 Los AIT y el ictus pueden aparecer a edad temprana como el primer acontecimiento clínico en pacientes que aún no han sido diagnosticados 3 1. Cable et al. Neurology 1982;32: ; 2. Uçeyler et al. Clin J Pain 2014;30:915-20; 3. Sims et al. Stroke 2009;40:788-94; 4. Fellgiebel et al. Neurology 2009;72:63-8; 5. Moore et al. Brain Res Bull 2003;62:231-40; 6. Cole et al. J Inherit Metab Dis 2007;30:

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57 Otras características clínicas clave Angioqueratoma Notificado en el 37 % de los niños y en el 23 % de las niñas, y en el 66 % de varones adultos y en el 36 % de mujeres 1 Proliferación de vasos sanguíneos dilatados en la capa superficial de la dermis 2 Lesiones cutáneas vasculares no pálidas y de color rojo-púrpura 2 Con más frecuencia en la zona desde el ombligo al muslo 2 1. Orteu et al. Br J Dermatol 2007;157: 331-7; 2. Zampetti et al. Br J Dermatol 2012;166: Figura izquierda: Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30. Figura derecha: Zampetti et al. Br J Dermatol 2012;166:

58 Otras características clínicas clave Córnea verticilada Las opacidades de la córnea normalmente son de color crema Solo se pueden observar durante el examen con lámpara de hendidura Detectadas en aproximadamente el 70 % de los niños y niñas en un estudio pediátrico 1 Visión no afectada También se ha descrito un aumento de la tortuosidad de los vasos de la conjuntiva y la retina 2 1. Ries et al. Eur J Pediatr 2003;162: ; 2. Burlina et al. BMC Neurology 2011:11:61; Figura: SpringerImages.com.

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60 Diagnóstico Demoras considerables desde la aparición de los síntomas hasta el diagnóstico Se han publicado demoras en el diagnóstico de aproximadamente 15 años (de media) en ambos sexos 1 Edad en los primeros síntomas Paciente varones Pacientes mujeres n Media, años 13,5 19,9 Edad en el diagnóstico n Tiempo desde la aparición de síntomas hasta el diagnóstico Media, años 26,3 32,1 n Media, años 14,2 15,7 1. Wilcox et al. Mol Genet Metab 2008;93: Tabla modificada de Wilcox et al. Mol Genet Metab 2008;93:

61 Diagnóstico Las demoras en el diagnóstico son considerables Las demoras en el diagnóstico son considerables y frecuentes debido a 1-3 la naturaleza inespecífica de los primeros síntomas los fenotipos heterogéneos la falta de conocimiento de la enfermedad entre los médicos - múltiples remisiones a especialistas antes del diagnóstico definitivo - diagnósticos erróneos (los signos y síntomas pueden parecerse a los síntomas de otras enfermedades más frecuentes, p. ej., enfermedad reumática, esclerosis múltiple, cardiomiopatía hipertrófica) Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 2. Wilcox et al. Mol Genet Metab 2008;93:112-28; 3. Laney et al. Genet Med.2015;17:323-30; 4. Lidove et al. Clin Genet 2012;81:571-7; 5. Marchesoni et al. J Pediatr 2010;156:828-31; 6. Böttcher et al. PLoS One 2013;8:e71894.

62 Diagnóstico Pruebas analíticas de confirmación Varones Los varones habitualmente tiene <1 % de la actividad normal de la enzima en plasma y leucocitos Mujeres Las mujeres pueden tener una actividad enzimática de normal a normal baja Prueba de la enzima α-gal A Plasma, leucocitos, fibroblastos cutáneos en cultivo, sangre seca Análisis de ADN Mutación del gen GLA en la enfermedad de Fabry Baja actividad Enfermedad de Fabry diagnóstico confirmado Análisis de ADN Mutación del gen GLA en la enfermedad de Fabry 1. Gal et al. J Inherit Metab Dis 2011;34:509-14; 2. Oqvist et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24: ; 3. Reuser et al. Mol Genet Metab 2011;104:144-8.

63 Diagnóstico Necesidad de un diagnóstico precoz de la enfermedad de Fabry Acumulación progresiva de GL-3 que comienza en la etapa fetal del desarrollo 1,2 Inducción de respuestas tisulares Aparición de síntomas clínicos en la infancia Daño fibrótico irreversible y complicaciones orgánicas importantes en la edad adulta Daño del órgano afectado El diagnóstico precoz proporciona una oportunidad para intervenir antes de que se haya desarrollado un daño orgánico irreversible 1 1. Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 2. Tsutsumi et al. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1985;11:39-45.

64 Diagnóstico Cribado de poblaciones con alto riesgo Los estudios de cribado de la enfermedad de Fabry entre individuos con alto riesgo de padecer la enfermedad pueden identificar pacientes no reconocidos previamente 1,2 - Incluyendo el cribado de pacientes en diálisis o con HVI de causa desconocida El cribado de los familiares afectados de los pacientes índice puede realizarse con relativa facilidad 3 1. Linthorst et al. J Med Genet 2010;47:217-22; 2. van der Tol et al. J Med Genet 2014;51:1-9; 3. Laney et al. J Genet Couns 2008;17:79-83.

65 Diagnóstico Cribado de familias Debe ofrecerse el análisis genético y asesoramiento a todos los familiares de un paciente recién diagnosticado 1 - Desarrollar un árbol genealógico detallado para identificar los miembros de la familia con alto riesgo - Orientar a la familia a servicios médicos y de apoyo Como promedio, se puede diagnosticar la enfermedad de Fabry a cinco miembros de la familia por cada caso índice 1 El cribado de las familias permite un control más temprano y un tratamiento más efectivo de la enfermedad de Fabry 1 1. Laney et al. J Genet Couns 2008;17:79-83.

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67 Manejo de la enfermedad Supervisión de la enfermedad de Fabry El cuidado óptimo implica una evaluación cuidadosa y periódica de todos los sistemas orgánicos por un equipo multidisciplinario experimentado en la gestión de la enfermedad de Fabry 1,2 Todos los pacientes deben someterse a un control de los signos de la carga y progresión de la enfermedad, incluidos pacientes pediátricos y mujeres 1,2 - Heterogeneidad de las mutaciones y variabilidad fenotípica considerables Están disponibles los calendarios de evaluaciones mínimas recomendados por el Registro Fabry para pacientes <18 y 18 años (diapositivas 78 y 79) 3 1. Eng et al. Genet Med 2006;8:539-48; 2. Weidemann et al. Am J Med 2010;123:658.e1-658.e10; 3. Informe anual del Registro Fabry 2014.

68 Manejo de la enfermedad Supervisión de la enfermedad de Fabry Las evaluaciones periódicas deben incluir 1-5 Antecedentes médicos: p. ej., dolor, intolerancia al frío o al calor, síntomas GI, sudoración Evaluación cardiaca: ECG/Holter, ecografía cardiaca/rm/ecocardiografía Evaluación renal: albuminuria/proteinuria, tasa de filtración glomerular, creatinina, biopsia renal (se puede considerar) Evaluación neurológica: control de los síntomas de dolor, pruebas del sistema autónomo, pruebas neurofisiológicas, RM de cerebro Otras: lámpara de hendidura, audición Biomarcadores de la enfermedad 1. Eng et al. Genet Med 2006;8:539-48; 2. Weidemann et al. Am J Med 2010;123:658.e1-658.e10; 3. Ramaswami et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:365-70; 4. Informe anual del Registro Fabry 2013; 5. Tøndel et al. Am J Kidney Dis 2008;51:

69 Biomarcadores en en la la enfermedad de Fabry de Fabry Biomarcador = molécula que indica la presencia o extensión de un proceso biológico que está ligado a las manifestaciones clínicas y al desenlace clínico de una enfermedad - Proporciona una indicación específica y continua de la actividad de la enfermedad Tipos de biomarcadores en la enfermedad de Fabry - Biomarcador primario: sustratos de α-gal A, como GL-3 y liso-gl Biomarcador secundario: moléculas cuya abundancia refleja cambios secundarios a la acumulación de GL-3 Se han propuesto más de 50 biomarcadores candidatos en la literatura revisada por expertos; muchos implicados en la inflamación, nefropatía y cardiopatía Lo ideal sería un panel limitado de biomarcadores que reflejaran diferentes aspectos o etapas de la enfermedad 1. Ferraz et al. Biochim Biophys Acta 2014;1841:

70 1. Eng et al. Genet Med 2006;8:539-48; 2. Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30 2. Ficha Técnica Galafold Mayo 2016 Manejo de la enfermedad Tratamiento de la enfermedad de Fabry Una atención óptima supone el tratamiento específico de la enfermedad y el tratamiento sintomático Los tratamientos disponibles son: - Terapia de sustitución enzimática: aborda la fisiopatología subyacente de la enfermedad de Fabry mediante la sustitución de la α-gal A - Chaperona farmacológica - Terapias complementarias, p. ej., Tratamiento del dolor (como antipsicóticos, antiepilépticos, opiáceos, AINE, etc.) IECA/ARA II Antidepresivos Audífonos Terapia de sustitución renal Estimulación cardiaca (medicamentos antiarrítmicos)

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72 Registro Fabry Objetivos del Registro Fabry: Mejorar la comprensión de la variabilidad, la progresión y la evolución natural de la enfermedad de Fabry Caracterizar y describir la población de Fabry como conjunto Ayudar en la elaboración de recomendaciones de control de pacientes e informes para ayudar a los médicos a optimizar la atención al paciente Evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo de la agalsidasa beta (Fabrazyme ) Informe anual del Registro Fabry 2013.

73 Registro Fabry Iniciado en 2001 Abierto a todos los pacientes, independientemente del estado de la terapia o tratamiento Se centra en acontecimientos y evaluaciones clínicas clave de Fabry Supervisión científica por consejos de médicos Se protege la confidencialidad de pacientes y médicos La base de datos más grande de pacientes con enfermedad de Fabry; datos de 4578 pacientes con Fabry (2392 mujeres; 52 %) aportados por 213 médicos Patrocinado y administrado por Genzyme, una empresa de Sanofi 19 manuscritos publicados que aportan un mayor conocimiento de la enfermedad de Fabry y de su tratamiento Informe anual del Registro Fabry 2014.

74 Publicaciones revisadas por expertos del Registro Fabry 1. Germain DP, Charrow J, Desnick RJ, et al. Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase beta in patients with Fabry disease. J Med Genet 2015;52(5): Germain DP, Weidemann F, Abiose A, et al. Analysis of left ventricular mass in untreated men and in men treated with agalsidase-β: data from the Fabry Registry. Genet Med 2013;15(12): Villalobos J, Politei JM, Martins AM, et al. Fabry disease in Latin America: data from the Fabry Registry. JIMD Rep 2013;8: Politei JM, Cabrera G, Amartino H, et al. Fabry disease in Argentina: an evaluation of patients enrolled in the Fabry Registry. Int J Clin Pract 2013;67(1): Martins AM, Kyosen SO, Garrote J, et al. Demographic characterization of Brazilian patients enrolled in the Fabry Registry. Genet Mol Res 2013;12(1): Warnock DG, Ortiz A, Mauer M, et al. Renal outcomes of agalsidase beta treatment for Fabry disease: role of proteinuria and timing of treatment initiation: findings from the Fabry Registry. Nephrol Dial Transplant 2012;27: Wilcox WR, Linthorst GE, Germain DP, et al. Anti-α-galactosidase A antibody response to agalsidase beta treatment: data from the Fabry Registry. Mol Genet Metab 2012;105: Patel MR, Cecchi F, Cizmarik M, et al. Cardiovascular events in patients with Fabry disease: natural history data from the Fabry registry. J Am Coll Cardiol 2011;57: Wanner C, Oliveira JP, Ortiz A, et al. Prognostic indicators of renal disease progression in adults with Fabry disease: natural history data from the Fabry Registry. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: Watt T, Burlina AP, Cazzorla C, et al. Agalsidase beta treatment is associated with improved quality of life in patients with Fabry disease: findings from the Fabry Registry. Genet Med 2010;12:703-12

75 Publicaciones revisadas por expertos del Registro Fabry (cont.) 11. Ortiz A, Cianciaruso B, Cizmarik M, et al. End-stage renal disease in patients with Fabry disease: natural history data from the Fabry Registry. Nephrol Dial Transplant 2010;25: Waldek S, Patel M, Banikazemi M, et al. Life expectancy and cause of death in males and females with Fabry disease: findings from the Fabry Registry. Genet Med 2009;11: Politei JM, Cabello JF, Villalobos J, et al. New concepts of the natural history, evolution and treatment, related to the findings of Fabry Registry. Rev Nefrol DiálTraspl 2009;29: Sims K, Politei J, Banikazemi M, et al. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke 2009;40: Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, et al. Women with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab 2008;93: Ortiz A, Oliveira JP, Waldek S, et al. Nephropathy in males and females with Fabry disease: cross-sectional description of patients before treatment with enzyme replacement therapy. Nephrol Dial Transpl 2008;23: Hopkin RJ, Bissler J, Banikazemi M, et al. Characterization of Fabry disease in 352 pediatric patients in the Fabry Registry. Pediatr Res 2008;64: Eng CM, Fletcher J, Wilcox WR, et al. Fabry disease: baseline medical characteristics of a cohort of 1765 men and Women in the Fabry Registry. J Inherit Metab Dis 2007;30: Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med 2006;8:539-48

76 Registro Fabry Representación global Mediana de edad en el momento del diagnóstico: - Varones: 26,8 años - Mujeres: 33,1 años Niños/adolescentes - 10,7 % de varones - 7,9 % de mujeres Informe anual del Registro Fabry 2014.

77 Registro Fabry Calendario de evaluaciones mínimas recomendadas para pacientes menores de 18 años Informe anual del Registro Fabry 2014.

78 Registro Fabry Calendario de evaluaciones mínimas recomendadas para pacientes de 18 años o más Informe anual del Registro Fabry 2014.

79 Conclusiones La enfermedad de Fabry clásica es una enfermedad progresiva con acumulación de GL-3 y aparición de síntomas tempranas Puede producirse un daño celular potencialmente irreversible (p. ej., lesión de podocitos) en la edad pediátrica El deterioro de la función de múltiples órganos induce complicaciones potencialmente mortales y la muerte prematura Se han publicado demoras en el diagnóstico de aproximadamente 15 años (de media) El diagnóstico incluye un análisis de sangre sencillo para medir la actividad de la enzima α-gal A en varones y, además, un análisis genético en mujeres Todos los pacientes deben someterse periódicamente a un control de los signos de la carga y progresión de la enfermedad, incluidos pacientes pediátricos y mujeres Agalsidasa beta (Fabrazyme ) está disponible como terapia de sustitución enzimática para tratar la fisiopatología subyacente de la enfermedad de Fabry 1 1, Ficha Técnica Fabrazyme, Enero 2017