Enfermedad de Fabry. Update del tractament. Formació Continuada 2014 Societat Catalana de Nefrologia. JV Torregrosa. Hospital Clinic, Barcelona

Transcripción

1 Enfermedad de Fabry Update del tractament Formació Continuada 2014 Societat Catalana de Nefrologia

2 Que es la Enfermedad de Fabry? Enfermedad de almacenamiento lisosomal La Enfermedad de Fabry, (Angioqueratoma corporis diffusum ó Enf. de Anderson-Fabry), enfermedad rara, de herencia ligada al sexo (X), defecto metabólico del enzima lisosomal alfa-galactosidasa.

3 : Sintomatologia Accidente vasculo-cerebral Alteraciones oculares/oticas HVI / Patología pulmonar Trastornos gastro-intestinales Insuficiencia renal Angioqueratomas Hipohidrosis Acroparestesias

4 : Evolución Patologia cardiaca Patologia neurológica Patologia renal [Edad] Sintomatologia

5 : Heterozigóticos (Mujeres) Opacidad corneal o lenticular (70%) Patologia cardiaca ( 15 %) Patologia neurológica (10 %) Patologia renal (30% ERC= 1%) Angioqueratomas (30%) Hipohidrosis (1%) Acroparestesias (40%)

6 Manifestaciones leves, pero de sospecha diagnóstica - Dermatológicas - Oculares Manifestaciones más graves, condicionan supervivencia - Cardiológicas - Neurológicas - Nefrológicas

7 Afectación cardiaca. Hipertrofia ventricular izquierda Patologia valvular Enf. arterias coronarias IAM ICC Alt. conducción Arritmias

8 Afectación neurológica:

9 Afectación neurológica RMN craneal

10 Enfermedad de Fabry El 87% son isquémicos

11 Manifestaciones renales. Evolución fisiopatológica EDAD ADULTA Enfermedad Renal Crónica Proteinuria intensa Poliuria/Polidipsia Disminución FG INFANCIA ADOLESCENCIA Proteinuria mínima Hematuria mínima Sedimento: Cel. Descamación Cruces de Malta

12 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Enf. por depósito JV Torregrosa. Barcelona

13 Manifestaciones renales: Dialisis Edad al inicio de la dialisis (USA /EU) Thadhani R, et al. Kidney Int 2002;61:

14 Manifestaciones renales: Dialisis Evolución pacientes con Enf. de Fabry en dialisis (USA) Thadhani R, et al. Kidney Int 2002;61:

15 Manifestaciones renales: Trasplante renal Surgery 1972:72:203

16 Manifestaciones renales: Trasplante renal

17 Evolución post Trasplante renal Supervivencia injerto (10 años) Supervivencia paciente (10 años) Ojo A, et al. Transplantation 2000;69:2337.

18 Evolución post Trasplante renal (mejor supervivencia injerto, mayor muerte) Shah T et al., Transplantation 2009

19 Esperanza de vida Muertes por cada 100 personas-años de seguimiento Hombres Mujeres Categorias de edad (años) Waldek et al. Genet Med 2009;11:790-6 JV Torregrosa. Hospital Manifestaciones Clinic, Barcelona Clínicas

20 Vaya expectativas

21 Posibilidades terapéuticas

22 Posibilidades terapéuticas 1) Tratamiento sintomático 2) Terapia patológica-específica

23 1) Tratamiento sintomático Dolor Evitar estímulos que lo puedan favorecer Analgesia (respuesta pobre) Antoconvulsivantes profilácticos? Prevención de AVC Tratamiento antiagregante profiláctico?

24 2) Terapia patologia-específica Reemplazamiento enzimático - AGALSIDASA ALFA (REPLAGAL) - AGALSIDASA BETA (FABRACYME) Otras alternativas Chaperonas

25 : Reemplazamiento enzimático Replagal (Agalsidasa alfa) Proteina procedente linea celular fibroblasto humano Fabracyme (Agalsidasa beta) Proteina procedente de células ovario hamster chino Dosis de 0.2 mg/kg peso cada 2 semanas Dosis de 1 mg/kg peso cada 2 semanas Perfusion iv durante 40 mn Perfusion iv durante mn

26 Que se consigue con el reemplazamiento enzimático?

27 Reemplazamiento enzimático (Fabracyme) Media Scores Endotelio Capilar (escala 0-3) 3 r-hαgal 3 Placebo Skin 2 Skin Kidney 2 Kidney 1 Heart 1 Heart 0 Basal Semana 20 0 Basal Semana 20

28 Reemplazamiento enzimático (Fabracyme) Basal: Score = 3 Semana 20: Score = 0 Endotelio capilar renal

29 Reemplazamiento enzimático (Replagal) Riesgo de Evento Clínico (ITT) 60% Placebo (N=13 events/31 patients) Probabilidad de evento 50% 40% 30% 20% 10% Alfa-galactosidasa (N=13 eventos/47 pacientes) 0% Tiempo de estudio (meses) Banikazemi M, et al. Ann Int Med 2007

30 Reemplazamiento enzimático (Replagal) 3 Ratio de riesgo para Evento Clínico N=82; Pacientes: 51 alfagalactosidasa / 31 Placebo 2.5 Hazard ratio Placebo Mejor Fabrazyme Mejor Todos Renal Cardiaco Cerebrovascular n=27 n=17 n=7 n=2 Banikazemi M, et al. Ann Int Med 2007

31 Cuando iniciar el tratamiento?

32 Reemplazamiento enzimático (Replagal) Beneficio del tratamiento precoz Ratio eventos: SCr 1.5 n=10 SCr >1.5 n=17 GFR 55 n=8 GFR < 55 n=19 Pratio 1.0 n=12 Pratio >1.0 n= Overall* 1.5 > 1.5 SCr* 55 < 55 GFR* 1.0 > 1.0 U Pr/Cr n=82 Banikazemi M, et al. Ann Int Med 2007

33 Reemplazamiento enzimático: Proteinuria y disminución función renal Beneficio del tratamiento precoz Lidove O, et al. Genet Med 2010

34 Reemplazamiento enzimático: Evolución proteinuria Proteinura > 1 gr/24h basal = pobre respuesta Germain DP. Orphan Genet 2010

35 Reemplazamiento enzimático: Evolución proteinuria Proteinura > 1 gr/24h = pobre respuesta Banikazemi M, et al. JASN 2007

36 Reemplazamiento enzimático Biopsia Renal: Esclerosis > 50% = pobre respuesta Banikazemi M, et al. JASN 2007

37 Y a largo plazo?

38 Reemplazamiento enzimático Beneficio del tratamiento a largo plazo ( % de score 0) Banikazemi M, et al. JASN 2007

39 Reemplazamiento enzimático Beneficio del tratamiento a largo plazo (Depositos en diferentes areas renales reducidos a O) Banikazemi M, et al. JASN 2007

40 Reemplazamiento enzimático Beneficio del tratamiento a largo plazo (Disminución inclusiones en podocitos) > 54 meses Banikazemi M, et al. JASN 2007

41 Y son las dos alternativas equiparables?

42 Reemplazamiento enzimático: Filtrado glomerular Conversión obligada a Replagal

43 Reemplazamiento enzimático: Hipertrofia ventricular Conversión obligada a Replagal Linn HY, et al. J Chin Med Assoc 2014

44 Reemplazamiento enzimático: Filtrado glomerular Conversión obligada a Replagal Linn HY, et al. J Chin Med Assoc 2014

45 Reemplazamiento enzimático: Lyso-GB3 Conversión obligada a Replagal Linn HY, et al. J Chin Med Assoc 2014

46 Reemplazamiento enzimático: Conversión obligada a Replagal Evolución patología cardiaca Pisani A, et al J Inherit Metab Dis 2012

47 Y si modificamos esquema de dosificación?

48 Reemplazamiento enzimático: Aumento de frecuencia administración: efecto sobre FG Schiffmann R, et al. JASN 2007

49 Reemplazamiento enzimático: Aumento de frecuencia administración: Efecto proteinuria Schiffmann R, et al. JASN 2007

50 Reemplazamiento enzimático: Nivel de energía Reducción dosis Fabracyme al 50% n=28 (beta) n=12 (alfa) Ghali J, et al J Inherit Metab Dis 2010

51 Reemplazamiento enzimático: Score de severidad Reducción dosis de Fabrazyme al 50% n=28 (beta) n=12 (alfa) Ghali J, et al J Inherit Metab Dis 2010

52 Reemplazamiento enzimático: Score GL-3 piel Reducción dosis (Fabracyme) desde 1 mg/kg a 0,3 mg/kg Lubanda JC, et al. Gen Med 2009

53 Reemplazamiento enzimático: Evolución función renal, según dosis o fármaco Weideman F, et al. J Am Soc Nephrol 2014

54 Reemplazamiento enzimático: Dosis acumulada y aclaramiento en podocitos n= años edad Follow-up: 5 años Tondel C, et al. JASN 2013

55 Reemplazamiento enzimático: Calidad de vida en función dosificación Replagal: 2 mg/kg/2 sem; 1 mg/kg/1 sem; 2 mg/kg/sem n= 18 4 sem Hugues DA. Mol Gen Metabol 2013

56 Y en pacientes con ERC?

57 Reemplazamiento enzimático: Actividad agalsidasa tras infusión en diferentes situaciones Pastores GM et al., NDT 2007

58 Y seguro que el tratamiento es efectivo?

59 Efectividad del reemplazamiento enzimático a largo plazo Rombach SM et al., Orphanet 2013

60 Efectividad del reemplazamiento enzimático a largo plazo Tiempo hasta la primera complicación Rombach SM et al., Orphanet 2013

61 Efectividad del reemplazamiento enzimático: revision sistemática Rombach SM et al., J Inherit Metab Dis 2014

62 Efectividad del reemplazamiento enzimático: revision sistemática Rombach SM et al., J Inherit Metab Dis 2014

63 Efectividad del reemplazamiento enzimático: revision sistemática Rombach SM et al., J Inherit Metab Dis 2014

64 Efectividad del reemplazamiento enzimático: revision sistemática Rombach SM et al., J Inherit Metab Dis 2014

65 Cual deberia ser la dosis? Esquema de dosificación? Cuando iniciar tratamiento? Otras alternativas?

66 Chaperonas: Eficacia1-deoxygalactonojirimycin (DGJ) (ratones) Ishii S, et al. Journal Pharm Exp Therap 2013

67 Chaperonas: Sinergismo DGJ + ralfagala (fibroblastos de pacientes con Fabry) Intracelular Lyso-GB3 Incubación 24h Porto C, et al. J Inherit Metab Dis 2012

68 Chaperonas: 2 estudios fase 2 (Migalastat) Actividad GalA en linfocitos 9 hombres 24 sem 150 mg/48h Germain DM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012

69 Chaperonas: Estudio fase 2 (Migalastat) GL3 en orina 9 mujeres 12 sem ext 48 Giugliani R et al. Mol Genet Metab 2013

70 Chaperonas: Estudio fase 2 (Migalastat) Giugliani R et al. Mol Genet Metab 2013

71 Ah, y algún otro detalle?

72 Asociación valores vit D y sintomatologia (enf. de Fabry) Dreschler C, et al. J Inherit Metab Dis 2014

73 Paricalcitol en enf. de Fabry 15 pacientes 6 m (1 mcg/dia) Pisani A, et al. Nephrol Dial Transplant 2014

74 El reemplazamiento enzimático no es la solución definitiva Reducción de sustrato Activación enzima residual Tratamiento chaperonas químicas Terapia génica

75 No se si llegamos a ninguna conclusión