Enfermedad de Fabry. Luis Mazzuoccolo, María Eugenia Cappetta y María Virginia Sauro de Carvalho

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1 Forum de residentes Coordinadora invitada: Patricia Della Giovanna Arch. Argent. Dermatol. 60: , 2010 Enfermedad de Fabry Luis Mazzuoccolo, María Eugenia Cappetta y María Virginia Sauro de Carvalho Esta sección actualiza temas de interés en la práctica dermatológica. Usamos el método de preguntas y elección múltiple de respuestas, con breves comentarios ad hoc. PREGUNTAS 1. Con respecto a la enfermedad de Fabry marque la opción CORRECTA: a. Predomina en la raza blanca. b. Las manifestaciones clínicas están presentes desde el nacimiento. c. Se caracteriza por el depósito de glucoesfingolípidos neutros. d. No afecta a mujeres debido a ser una enfermedad ligada al X. e. Se produce por un déficit en la actividad de la α galactosidasa B. 2. Cuál de estas afirmaciones NO corresponde a una manifestación clínica: a. Las crisis de dolor son una de las primeras manifestaciones de la enfermedad. b. Los pacientes tienen el riego aumentado de padecer accidentes cerebrovasculares isquémicos. c. A nivel renal es frecuente la proteinuria. d. No compromete al sistema de conducción cardíaco. e. Se asocia con opacidades corneanas asintomáticas. 3. Marque la opción CORRECTA con respecto al compromiso dermatológico de la enfermedad: a. No compromete mucosas. b. La presencia de angioqueratomas es patognomónica de la enfermedad. c. La hipohidrosis/anhidrosis representa una manifestación temprana. d. La cantidad de lesiones cutáneas es directamente proporcional a la severidad de la enfermedad. e. Las lesiones tienden a involucionar con el tiempo. 4. En relación a la genética de la EF, marque la opción INCORRECTA: a. El gen que codifica la enzima α galactosidasa A está en el cromosoma X. b. Se identificaron más de 200 mutaciones del gen de la enzima α galactosidasa A. c. Existen distintos genotipos pero todos llevan a las mismas manifestaciones clínicas. d. El diagnóstico prenatal es posible. e. Las mutaciones de novo son la causa más frecuente de alteración en la estructura del gen. 5. Respecto de la fisiopatología de la enfermedad de Fabry, señale la afirmación INCORRECTA: a. El globotriaosilceramida es el principal glicoesfingolípido que se acumula por falta de acción de la enzima alfa galactosidasa A. b. La enzima alfa galactosidasa A se encuentra dentro de los lisosomas c. El globotriaosilceramida se deposita principalmente en el endotelio vascular, células de músculo liso vascular y pericitos. d. En el endotelio la cantidad de glicoesfingolípidos depositados puede ser 400 veces mayor que en células no afectadas. e. Si no hay depósitos en las paredes vasculares no hay manifestaciones clínicas. 6. Son diagnósticos diferenciales de la enfermedad de Fabry: a. Sialidosis. b. Angioqueratoma de Fordyce. c. Angioqueratoma circunscripto neviforme. d. Angioqueratomas múltiples. e. Todas son correctas. Tomo 60 nº 5, Septiembre-Octubre

2 Luis Mazzuoccolo y colaboradores 7. La terapia de reemplazo enzimática (TRE) se indica a: a. Todos los pacientes en los que se realiza el diagnóstico. b. Varones asintomáticos a partir de los 5 años. c. Varones mayores de 16 años independientemente de los síntomas. d. Mujeres asintomáticas a partir de los 10 años. e. Sólo en pacientes con compromiso cardíaco o renal. 8. Marque la opción CORRECTA con respecto a los resultados de la TRE: a. Logra revertir el daño tisular producido previamente al inicio del tratamiento. b. Luego de las primeras infusiones se puede evidenciar disminución de las organomegalias. c. Logra disminuir la masa cardíaca, disminuir la frecuencia de las crisis de dolor y aumentar el aclaramiento de globotriasilceramida en piel y riñones. d. El mayor beneficio se logra si se inicia con una tasa de filtrado glomerular mayor a 30 ml/min. e. Mejora notablemente los síntomas gastrointestinales y pulmonares. 9. Señale la opción CORRECTA con respecto a la TRE: a. La TRE se administra durante un tiempo máximo de 10 años. b. No se han detectado anticuerpos en pacientes tratados. c. Los eventos asociados a la infusión suelen ser intolerables y requieren la suspensión de la misma. d. Los niveles plasmáticos de globotriasilceramida se correlacionan con la eficacia del tratamiento. e. Es efectiva en pacientes en hemodiálisis. RESPUESTAS 1. Correcta: c. La enfermedad de Fabry fue descripta por primera vez 1898 por Johannes Fabry y William Anderson. Fabry denominó en ese momento las lesiones cutáneas como púrpura papulosa hemorrágica de Hebra, en honor al dermatólogo austríaco. Se debe a un defecto congénito en el metabolismo de los glucoesfingolípidos como consecuencia de la actividad deficiente de la α-galactosidasa A conduciendo al depósito de glicoesfingolípidos. En 1947 se clasificó como una enfermedad de depósito y en 1967 se descubrió la enzima responsable. Los pacientes sin tratamiento adecuado tienen su expectativa de vida reducida en 20 años aproximadamente en comparación con la población general, y una pronunciada caída de la sobrevida después de los 35 años. Los últimos estudios de screening realizados sugieren una incidencia mayor a la que se creía, siendo de 1 en individuos (dependiendo la fuente y el valor de corte en la deficiencia enzimática), sin observarse ninguna predisposición étnica. Se debe tener en cuenta que hasta un 50% de mujeres afectadas pueden no ser identificadas por ser asintomáticas. Los primeros signos de la enfermedad se observan en la infancia, a pesar de que hay evidencia de que los depósitos de glucoesfingolípidos comienzan en el período prenatal. El diagnóstico suele hacerse tardíamente, con un retraso promedio de 10 años y en algunos casos se realiza cuando ya se produjo el daño irreversible de algún órgano. En los hombres debe realizarse con la confirmación bioquímica de la actividad deficiente de la α-galactosidasa A en plasma, en leucocitos de sangre periférica, en cultivo de fibroblastos o por estudio genético. En las mujeres el único método diagnóstico confiable es la secuenciación del ADN. 2. Correcta: d. Los pacientes con la forma clásica de la enfermedad tienen un fenotipo característico que se evidencia principalmente en las facies. Se caracteriza por la presencia de frente amplia, cejas tupidas, prognatismo, ángulo nasal pronunciado, labios gruesos y lóbulos de orejas prominentes entre otros. Algunos tienen un aspecto acromegálico. Los primeros síntomas de la enfermedad incluyen dolor urente en las manos y pies, náuseas, dolor abdominal, diarrea post pradial, retardo en el crecimiento y dificultades en el aprendizaje. Estos síntomas comienzan a hacerse presentes en los varones a partir de los dos años y en las mujeres partir de los nueve años en promedio. Después de los veinte años, la mayoría de los signos y síntomas suelen progresar siendo la insuficiencia renal la principal causa de muerte en hombres y la cardiovascular en mujeres. El dolor es el síntoma más temprano de esta entidad. Se distinguen dos tipos: las acroparestesias (hormigueos en manos y pies) y las crisis de Fabry. Estas últimas se manifiestan como crisis de dolor muy intenso (en algunos casos inhabilitantes), urente, que comienza generalmente en los pies y manos para luego generalizarse. Son desencadenadas por temperaturas extremas, ejercicio, fatiga, estrés y enfermedades comunes. 216 Arch. Argent. Dermatol.

3 Forum de residentes Los pacientes con enfermedad de Fabry tienen veinte veces mayor riesgo de sufrir accidentes cerebrovasculares (ACV) isquémicos o de carácter transitorio (TIA) que la población general. La circulación cerebral posterior se afecta con mayor frecuencia que la anterior y compromete tanto a pequeños como grandes vasos. Pueden desarrollar una demencia leve secundariamente a una leucomalacia difusa y/o a múltiples ACV. Suele afectarse también el sistema nervioso autónomo. La audición también está comprometida, siendo frecuente la hipoacusia sensorial que se asocia con acúfenos, vértigo y mareos. A nivel gastrointestinal se manifiesta con náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea postprandial, dispepsia y dificultad para aumentar de peso. Afecta tanto a hombres como a mujeres. El compromiso constituye una manifestación precoz de la enfermedad. La proteinuria es la primera alteración que puede evidenciarse ya desde la infancia. Esta última puede evolucionar hacia la insuficiencia renal secundaria a glomérulo esclerosis entre la tercera y quinta década. El compromiso cardiológico fue una de las primeras complicaciones conocida de la enfermedad de Fabry y puede ser la única manifestación de la enfermedad. Clásicamente se manifiesta con miocardiopatía hipertrófica y disfunción diastólica, pero pueden tener cualquier complicación como ser valvulopatías, arritmias (la bradicardia es la primera alteración del ritmo), síndromes coronarios y distintas alteraciones del ECG (el PR corto es una de las primeras manifestaciones del compromiso cardiológico). Si bien los pacientes suelen tender a la hipotensión, algunos pacientes tienen hipertensión de difícil control. El 90% de los pacientes tienen opacidades corneanas, siendo el signo más conocido la presencia de estrías arremolinadas (córnea verticillata), que difícilmente causen síntomas; también se observan cataratas. Las lesiones vasculares en la retina son frecuentes pero no suelen comprometer la visión, pero puede producirse una amaurosis súbita por la oclusión de la arteria central de la retina, aunque es poco frecuente. Las glándulas lagrimales también pueden verse afectadas disminuyendo su secreción. Otras manifestaciones incluyen tos crónica y disnea con un patrón obstructivo a nivel pulmonar, osteopenia y osteoporosis, oligospermia, endocrinopatías, anemia y eritrosedimentación acelerada. Los varones afectados con grupo sanguíneo B o AB tienen un curso más grave, ya que también se acumulan sustancias del grupo B, que normalmente son degradadas por la α galactosidasa A. 3. Correcta: c. Aproximadamente el 78% de los varones y 50% de las mujeres afectadas por la enfermedad tienen manifestaciones dermatológicas. Son más severas y aparecen a edades más tempranas en los hombres. La más común de todas es la presencia de angioqueratomas; los mismos no son patognomónicos ya que pueden encontrarse en otras condiciones. Afectan a ambos sexos y se instalan en forma lenta a partir de los 5 a 10 años como racimos de angiectasias individuales, punteadas de color rojo oscuro a azul negruzco. Son planas o levemente sobreelevadas, vitropresión negativas y las de mayor tamaño pueden ser hiperqueratósicas. Con el tiempo tienden a aumentar en número y tamaño. Se localizan principalmente en forma simétrica en muslos, nalgas, caderas, pene, escroto y espalda. Frecuentemente comprometen la mucosa oral y conjuntiva. Se ha visto que la presencia de angioqueratomas más telangiectasias se correlaciona con un mayor compromiso sistémico de la enfermedad sin importar el número o la extensión de las lesiones. En miembros inferiores presentan edema y linfedema sin que tengan hipoproteinemia, várices, compromiso cardiológico ni renal, aunque pueden agravarse ante la presencia de cualquiera de ellos. La hipohidrosis es una de las primeras manifesta- Cuadro MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA ENFERMEDAD DE FABRY ALTERACIONES TEMPRANAS Acroparestesias Crisis de Fabry Angioqueratomas Opacidad corneana Hipohidrosis - anhidrosis Intolerancia al calor, ejercicio Proteinuria moderada Alteración gastrointestinal ALTERACIONES TARDIAS Disfunción renal Alteraciones cardiovasculares Complicaciones neurológicas Obstrucción de la vía aérea P. Della Giovanna. Dermatol Argent 2004; 10 (4) Tomo 60 nº 5, Septiembre-Octubre

4 Luis Mazzuoccolo y colaboradores ciones de la enfermedad y es más frecuente en varones. Se observan también casos de anhidrosis pero son más raros. Ambos se deberían a una neuropatía disautonómica o a la acumulación de glucolípidos en las glándulas sudoríparas. Se los considera como uno de los síntomas más invalidantes porque producen intolerancia al calor y sumado al compromiso pulmonar y cardiológico, intolerancia al ejercicio, que se manifiesta con náuseas, disnea, mareos y síncope. Tiende a empeorar con los años. También se ha descrito la hiperhidrosis, aunque poco frecuente y afecta más a mujeres. Se manifiesta principalmente a nivel de palmas y plantas y suele exacerbarse por estrés, fiebre y cambios de temperatura. 4. Correcta: c. La enfermedad es transmitida por un gen recesivo ligado al X con un alto grado de penetración en los hombres, dando el fenotipo clásico de la enfermedad. Las mujeres heterocigotas pueden ser completamente asintomáticas o estar afectadas en forma severa. La progresión de la enfermedad ocurre más tardíamente y es más variable debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X, y a que no hay corrección cruzada entre las células que tienen actividad normal de la enzima y las que presentan deficiencia. Se sabe que los varones con actividad residual de la α-galactosidasa A (1 5% de la actividad normal) tienen un curso más leve. Las mutaciones de novo son el mecanismo más frecuente de mutación en el gen responsable; el 70% de las mismas obedecen a una mutación puntual (missense mutation) en la cual un solo nucleótido cambia, resultando en un codón que codifica un aminoácido diferente al establecido. El resto corresponden a mutaciones que provocan la finalización prematura de la transcripción debido a la formación de un codón de terminación (nonssense mutation) y por inserción o desaparición de un número variable de nucleótidos alterando el marco de lectura (frameshift). Las mutaciones que conducen a una pérdida total en la función de la enzima se asocian con la forma clásica de presentación de la enfermedad, mientras que las mutaciones puntuales que afectan un aminoácido conducen a las formas leves o de aparición más tardía de la enfermedad. Sin embargo, no se puede relacionar con claridad cada genotipo con un fenotipo en forma constante. Incluso en una misma familia los enfermos suelen tener distintas formas de presentación de la enfermedad, por ejemplo en relación al momento de aparición, órganos comprometidos y gravedad. Existe la posibilidad del diagnóstico prenatal a través de la medición de la actividad de la α-galactosidasa A en células fetales obtenidas por amniocentesis o por punción de vellosidades coriónicas, a partir de las 9 y 16 semanas respectivamente. 5. Correcta: e. La deficiencia en la enzima α-galactosidasa A produce la acumulación de glicoesfingolípidos neutros -en especial globoatriaosilceramida y galactosilceramida- en distintos tejidos, pero mayoritariamente en el endotelio vascular, células de músculo liso vascular y en los pericitos. Los globósidos son los esfingolípidos principales de la membrana celular de los eritrocitos y el riñón. Hasta un 5-10% de actividad residual de la enzima logran metabolizar y evitar el depósito de los glicoesfingolípidos. El acúmulo conduce a la disfunción celular, subsiguiente inflamación y/o fibrosis. El mecanismo que produce las diferentes manifestaciones clínicas se debe, en parte, a la oclusión vascular que provoca el depósito de este metabolito y otros tipos celulares atraídos por el proceso inflamatorio, pero también a la posible activación de señales que conducen a la apoptosis celular, a la activación de la cascada de la coagulación, hipertrofia celular, necrosis o fibrosis. Los depósitos son notorios en las células del endotelio vascular (400 veces mayores que en células no comprometidas). Se ven mayoritariamente en los lisosomas, pero recientemente se demostró deposito citoplasmático extralisosomal. En el plasma de pacientes afectados se encontraron niveles elevados de globósidos con capacidad para inhibir la actividad de la enzima α-galactosidasa A e inducir la proliferación de células de músculo liso en el endotelio vascular. Los globósidos se forman en las células con deficiencia enzimática, son liberados y acceden a la circulación sistémica para finalizar inhibiendo la actividad de la α-galactosidasa A en células con actividad enzimática competente. Esta inhibición a distancia podría ser la explicación de la aparición de la enfermedad en mujeres heterocigotas con actividad residual de la enzima o responsable de los efectos devastadores en varones homocigotas. Además, los globósidos que son captados por células competentes son acetilados. Esta modificación molecular impide la degradación por las α-galactosidasa A normales. 6. Correcta: e. Todas las enfermedades citadas son diagnósticos diferenciales de la enfermedad de Fabry. Los angioqueratomas de Fordyce afectan a hombres después de los 30 años y se manifiestan como pápulas vasculares rojo purpúricas o negras en es- 218 Arch. Argent. Dermatol.

5 Forum de residentes croto, glande, prepucio, parte superior de muslos e ingles. El angioqueratoma circunscripto neviforme fue descripto por Fabry en 1915, se lo denominó enfermedad de Fabry II. Es el único angioqueratoma congénito. Se ve en ambos sexos aunque predomina en el femenino. Se ubica en miembros inferiores y rara vez en tronco y antebrazos. Suele ser una gran placa, sobreelevada, rojoazulada, El angioqueratoma múltiple afecta principalmente las extremidades inferiores, menos frecuentemente el dorso o miembros superiores. Aparece en la segunda o tercera década de la vida. Las tesaurismosis representan un conjunto de enfermedades de depósito. Como manifestación cutánea se manifiestan como centenares de pápulas redondeadas, apenas sobreelevadas, de color rojo vivo o azuladas. Ej. sialidosis (déficit de alfa-neuarminidasa) o fucosidosis (déficit de alfa-l-fucosidasa). 7. Correcta: c. La TRE se encuentra disponible desde hace varios años y ha sido aprobada en Europa en 2001 y en Estados Unidos de América en En Europa se dispone de dos preparaciones de la enzima α galactosidasa A, agalsidasa α y β, que son producidas en líneas celulares humanas modificadas y células de tumor de ovario de hamster chino, respectivamente. En Estados Unidos sólo se dispone de agalsidasa β. Actualmente se indica el tratamiento de reemplazo en todos los adolescentes o adultos varones afectados. Los niños (varones) deberían ser tratados si existen síntomas tempranos. Las recomendaciones son menos claras para las mujeres. Los candidatos a beneficiarse con la TRE incluyen pacientes con síntomas de enfermedad cerebrovascular, acroparestesias que no responde a otros tratamientos, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia valvular, deterioro de la función renal o proteinuria. Algunos autores recomiendan un enfoque más agresivo y postulan iniciar la TRE en todos los pacientes con enfermedad de Fabry que presenten un síntoma atribuible a la misma. Se encuentran en desarrollo terapias de pequeñas moléculas para el tratamiento de las enfermedades de depósito. Por ejemplo el uso de chaperonas (moléculas que estabilizan la enzima nativa y maximizan su actividad residual) e inhibidores de sustrato (drogas que disminuyen la producción de globotriasilceramida). Por último, la terapia génica constituye una nueva estrategia para el desarrollo de futuros tratamientos. 8. Correcta: c. A diferencia de otras enfermedades metabólicas de depósito, ninguna organomegalia responde a la TRE en las primeras infusiones. El daño presente al momento del inicio del tratamiento generalmente es irreversible. Los diferentes estudios coinciden en demostrar el mayor beneficio del tratamiento cuando se instaura en estadios tempranos antes que se produzca fibrosis extensa y daño tisular permanente. El objetivo del tratamiento es disminuir los síntomas y prevenir las complicaciones tardías. Ambas formulaciones enzimáticas disminuyen las inclusiones de globotriasilceramida. El tratamiento de la enfermedad de Fabry requiere un enfoque multidisciplinario en el que participen genetistas, nefrólogos, cardiólogos, neurólogos y dermatólogos, entre otros. A pesar de los beneficios logrados con la terapia de reemplazo, ésta suele ser insuficiente en la mayoría de los adultos tratados, por lo que requiere combinación con otras drogas específicas de los sistemas afectados (aspirina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina). En cuanto a las manifestaciones cutáneas, los angioqueratomas constituyen un problema estético; éstos pueden ser tratados con 595-nm pulsed dye (Candela V-beam) laser, argon laser, Nd:YAG y criocirugía. Los estudios realizados con agalsidasa α y β reportan disminución de la masa cardíaca, disminución de la frecuencia de las crisis de dolor y disminución de los depósitos de esfingolípidos en piel y riñones. En un estudio controlado con placebo aleatorizado 51 pacientes afectados recibieron agalsidasa β en infusión endovenosa 1 mg/kg cada 15 días y 31 pacientes recibieron placebo. Todos los pacientes incluidos presentaban deterioro leve a moderado de la función renal. La duración media del tratamiento fue de 18.5 meses. Se demostró una disminución significativa (61%) del riesgo de eventos renales, cardíacos, cerebrovasculares o muerte. Los mayores resultados se alcanzan cuando la TRE se inicia antes que se produzca disfunción renal severa, es decir con tasas de filtrado glomerular mayores a 50 ml/min y creatininas séricas menores a 1,32 mg/dl, y con hipertrofia ventricular izquierda leve. En pacientes con deterioro significativo de la función renal el aumento de la dosis (administración semanal) retrasa la progresión de la insuficiencia. La proteinuria y el estadio histológico glomerular son importantes factores predictores de la tasa de progresión de la insuficiencia renal y la respuesta a la TRE. No existe evidencia tan contundente como a nivel renal que la TRE impacte en el pronóstico de la evolución de la enfermedad a nivel cardiológico. Además, la evidencia clínica demuestra que algunas alteraciones como trastornos de la conducción y enfermedad coronaria continúan progresando a pesar Tomo 60 nº 5, Septiembre-Octubre

6 Luis Mazzuoccolo y colaboradores del tratamiento. No se han descrito efectos beneficiosos de la TRE con respecto a los accidentes cerebrovasculares; ésto puede obedecer a varios factores como: el pequeño número de pacientes evaluados, la imposibilidad de la enzima infundida de acceder a todo el árbol cerebrovascular y la naturaleza intermitente del tratamiento. Existe evidencia, no muy contundente, en cuanto al aumento de la sudoración, mejoría de la audición y de los síntomas pulmonares y gastrointestinales. 9. Correcta: e. Ambas formulaciones enzimáticas se administran cada dos semanas por vía endovenosa, agalsidasa α 0,2 mg/kg y agalsidasa β 1 mg/kg. No se han reportado estudios diseñados para definir el mejor esquema de dosificación. La administración de la enzima debe realizarse de por vida. En el 55-80% de los pacientes tratados se detectan anticuerpos dirigidos contra las preparaciones enzimáticas; el efecto clínico de los mismos no es claro, pero se han detectado propiedades inhibitorias in vitro. Si estas últimas se manifestaran clínicamente probablemente se requiera un aumento en las dosis para lograr el efecto deseado. Ambas preparaciones enzimáticas son bien toleradas aunque se produzcan reacciones levesmoderadas y transitorias asociadas la infusión, como fiebre y escalofríos. Estas pueden atenuarse con el uso de premedicación y además tienden a disminuir con las infusiones repetidas. Actualmente no se dispone de un marcador bioquímico confiable para monitorear la efectividad del tratamiento. Las concentraciones de globotriasilceramida varían ampliamente, por lo que no pueden utilizarse como indicador de la eficacia del mismo. Estudios farmacocinéticos en pacientes afectados demostraron que la agalsidasa β no es filtrada durante la hemodiálisis, por lo que estos pacientes también se beneficiarían de la TRE, aunque en menor medida. En los casos que se requiera trasplante renal, la globotriasilceramida no se acumula en el órgano afectado. BIBLIOGRAFIA 1. Mehta, A.; Clarke, J.T.; Giugliani, R.; Elliott, P.; Linhart, A.; Beck, M.; Sunder-Plassmann, G.; FOS Investigators.: Natural course of Fabry disease: changing pattern of causes of death in FOS Fabry Outcome Survey. J Med Genet 2009; 46: Zarate, Y.A.; Hopkin, R.J.: Fabry s disease. Lancet 2008; 372: Schiffmann, R.: Fabry disease. Pharmacol Therap 2009; 122: Beck, M.: Agalasidase alfa for the treatment of Fabry disease: new data on clinical efficacy and safety. Expert Opin Biol Ther 2009; 9: Eng, C.M.; Guffon, N.; Wilcox, W.R.; Germain, D.P.; Lee, P.; Waldek, S.; Caplan, L.; Linthorst, G.E.; Desnick, R.J.; International Collaborative Fabry Disease Study Group.: Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A-- replacement therapy in Fabry s disease. N Engl J Med 2001; 345: Eng, C.M.; Germain, D.P.; Banikazemi, M.; Warnock, D.G.; Wanner, C.; Hopkin, R.J.; Bultas, J.; Lee, P.; Sims, K.; Brodie, S.E.; Pastores, G.M.; Strotmann, J.M.; Wilcox, W.R.: Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med 2006: 8: Orteu, C.H.; Jansen, T.; Lidove, O.; Jaussaud, R.; Hughes, D.A.; Pintos-Morell, G.; Ramaswami, U.; Parini, R.; Sunder-Plassman, G.; Beck, M.; Mehta, A.B.; FOS Investigators.: Fabry disease and the skin: data from FOS, the Fabry outcome survey. Br J Dermatol 2007; 157: Möhrenschlager, M.; Braun-Falco, M.; Ring, J.; Abeck, D.: Fabry disease: recognition and management of cutaneous manifestations. Am J Clin Dermatol 2003; 4: Cabrera, H.N.; García, S.M.: Angioqueratomas. En: Cabrera, H.N.; García, S.M.: Nevos. Edit. Actualizaciones Médicas. Buenos Aires; 1998; págs Arch. Argent. Dermatol.