Las medidas de actividad de la enfermedad en el seguimiento de la artritis reumatoide

Transcripción

1 Las medidas de actividad de la enfermedad en el seguimiento de la artritis reumatoide Dra. Lucía Silva Fernández Reumatóloga Sección de Reumatología. Complexo Hospitalario Universitario de Ferrol. A Coruña Herramientas para el seguimiento de la AR La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria que ocasiona daño estructural articular, incapacidad funcional y pérdida de calidad de vida. Estas consecuencias se pueden prevenir con una instauración temprana del tratamiento y un control estrecho durante el seguimiento (1). Para ello, se requiere evaluar la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento con herramientas objetivas y estandarizadas. Se han desarrollado diversos índices compuestos para el seguimiento de la AR, basados en varias medidas clínicas y/o de laboratorio. Estas medidas permiten una evaluación más objetiva de los pacientes en la práctica clínica diaria, reducen los errores en la medición y facilitan el análisis e interpretación de la eficacia de nuevos fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) en los ensayos clínicos (2). El primer índice compuesto desarrollado para evaluar la actividad de la enfermedad en pacientes con AR fue el Disease Activity Score (DAS), basado en recuentos sobre 44 articulaciones (3). Posteriormente, se desarrolló una versión simplificada basada en 28 articulaciones (DAS28) (4), que actualmente es el índice más utilizado. Estos índices están basados en ecuaciones complejas y para su determinación se necesita un software especial. Por ello, otros grupos han desarrollado índices más sencillos como el Simplified Disease Activity Index (SDAI) (5) y el Clinical Disease Activity Index (CDAI) (6). Este último se diferencia de los anteriores en que no incluye ningún parámetro analítico (tabla 1). Tabla 1. Fórmulas de los índices de actividad más comúnmente utilizados en la evaluación de la AR. ÍNDICE FÓRMULA DAS28-VSG 0,56 NAD + 0,28 NAI + 0,7lnVSG + 0,014(Salud general) DAS28-PCR 0,56 NAD + 0,28 NAI + 0,36ln(PCR + 1) + 0,014(Salud general) SDAI NAI (28) + NAD (28) + EVA global + EVA médico + PCR CDAI NAI (28) + NAD (28) + EVA global + EVA médico EVA, Escala Visual Analógica (de evaluación de la enfermedad); NAD, Número de Articulaciones Dolorosas; NAI, Número de Articulaciones Inflamadas; PCR, Proteína C Reactiva; VSG, Velocidad de Sedimentación Globular. 1

2 El concepto de remisión en AR Con el advenimiento de las nuevas terapias y estrategias de tratamiento para la AR, la remisión de la enfermedad es actualmente un objetivo realista que se puede alcanzar en una proporción significativa de pacientes en la práctica clínica diaria (7). Lamentablemente, no existe una única definición de remisión entre los diferentes estudios. La primera definición del American College of Rheumatology (ACR) de 1981 (8) consideraba la remisión completa como la ausencia de toda inflamación articular y extraarticular y de actividad inmunológica relacionadas con la AR. Esta primera definición de remisión no ha sido de uso frecuente en estudios debido a la dificultad para detectar un estado de la enfermedad como el que define, el tiempo requerido para documentarlo y la poca proporción de pacientes que la cumplían al ser una definición tan estricta. Posteriormente, el desarrollo de los índices compuestos de actividad ya mencionados permitió establecer puntos de corte que representaban remisión de la enfermedad (9-11) (tabla 2 (12)). No obstante, estas definiciones tampoco están exentas de problemas. Por ejemplo, la tan extendida definición de remisión según una puntuación DAS28<2,6 representa en realidad una mínima actividad de la enfermedad y no remisión, dado que con esa puntuación aún puede haber varias articulaciones dolorosas e inflamadas en los recuentos (10,13,14). Tabla 2. Puntos de corte de remisión y actividad de la enfermedad de los índices compuestos utilizados en el seguimiento de la AR. DAS28 CDAI SDAI Remisión 2,6 2,8 3,3 Baja actividad 3, Actividad moderada 5, Alta actividad > 5,1 > 22 > 26 Debido a la heterogeneidad en las definiciones de remisión en AR, la European League against Rheumatism (EULAR), ACR y la Outcome Measures in Rheumatology Initiative (OMERACT) establecieron en 2011 una definición conjunta de remisión en AR. Para ello, propusieron dos criterios de remisión. El primero es la definición Booleana, basada en cumplir varias medidas de forma simultánea: recuento de articulaciones dolorosas 1; recuento de articulaciones inflamadas 1; PCR (Proteína C Reactiva) 1 mg/dl; y evaluación global por el paciente 1 en una escala de 0 a 10. La segunda consiste en tener un SDAI 3,3 (15). Hay suficiente evidencia que demuestra los beneficios funcionales y estructurales de la remisión, incluso comparada con la baja actividad de la enfermedad (16), por lo que el comité acordó una definición de remisión que predijese un buen pronóstico funcional, la ausencia de daño radiográfico en la progresión y la remisión a largo plazo (estabilidad). 2

3 Los inhibidores de la IL-6 y las medidas de desenlace Cómo interpretar el descenso de los reactantes de fase aguda? Diversas citoquinas, como la interleuquina (IL)-6, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la IL-1, juegan un papel fundamental en los mecanismos que conducen a la inflamación articular y destrucción del cartílago y hueso en la AR (17,18). La acción de estas citoquinas produce una activación de la respuesta de fase aguda por lo que su inhibición conlleva una rápida reducción en los reactantes de fase aguda (RFA), incluyendo la PCR (19). La producción hepática de PCR está inducida principalmente por la IL-6. Incluso la IL-1 y el TNF ejercen su efecto sobre la PCR por mediación de la IL-6 (20,21). La expresión de los RFA está muy incrementada en la AR activa y, tanto al inicio como en el seguimiento, se correlaciona con la actividad de la enfermedad y la destrucción articular (22). Se ha observado que la inhibición de la IL-6 normaliza los niveles de PCR en los ensayos en AR y que los RFA en general mejoran más que con la inhibición de otras citoquinas (23). El hecho de que los RFA formen parte de algunos índices de actividad y criterios de respuesta en la AR plantea la duda de si el efecto biológico directo tan pronunciado de la inhibición de la IL-6 sobre los niveles de RFA provoca una sobreestimación de la respuesta al tratamiento. En concreto, se podrían ver afectados el DAS28 y el SDAI por contener RFA en su fórmula. Esto resulta especialmente problemático en cuanto a la definición de remisión como objetivo terapéutico (4,5). De hecho, el comité ACR-EULAR no incluyó entre sus definiciones de remisión la del DAS28 por asociarse ésta con una actividad de la enfermedad residual significativa en una gran proporción de pacientes (15). Debido al gran peso de los RFA en la fórmula del DAS28, con la inhibición de la IL-6 se alcanza una alta tasa de remisión gracias al control de los reactantes en pacientes que aún tienen varias articulaciones inflamadas (24). Para intentar evitar esta limitación, se han propuesto nuevos puntos de corte del DAS28 para remisión para intentar conseguir una mejor correlación con la remisión medida por el CDAI. En concreto, se ha sugerido definir remisión como un DAS28-VSG<2,2 y un DAS28-PCR<1,9 (25). En un análisis reciente de los pacientes tratados con tocilizumab, incluidos en los ensayos LITHE (26), OPTION (27) y TOWARD (23), se compararon las tasas de remisión con los nuevos puntos de corte del DAS28 con la remisión medida por CDAI y SDAI. De los pacientes en remisión DAS28-PCR, solo el 47,2% estaban en remisión CDAI y el 52,8% en remisión SDAI. En cuanto a los pacientes en remisión DAS28-VSG, un 30,2% estaban en remisión CDAI y un 34,5% en remisión SDAI. Además, solo el 39,9% de los pacientes en remisión DAS28- PCR y el 24,3% en remisión DAS28-VSG cumplían los criterios de la definición booleana de remisión ACR-EULAR. Se observó que casi un 15% de los pacientes en remisión DAS28-PCR y más de un 25% en remisión DAS28-VSG tenían al menos tres articulaciones inflamadas. En cuanto a la evaluación global por el paciente, se vio que la remisión DAS28 permitía hasta 61 mm si se medía con la VSG y 89 mm con la PCR. Estos recuentos articulares y evaluaciones globales tan altos fueron posibles debido a la marcada reducción de los RFA (PCR media 0,03 mg/dl y VSG media 2,3 mm/h) y no ocurrieron en los pacientes que presentaban remisión según el CDAI y SDAI. 3

4 Estudios previos han encontrado hallazgos similares. Nishimoto y Takagi (28) compararon el DAS28-VSG con el CDAI y SDAI en 53 pacientes tratados con tocilizumab del estudio SATORI. Encontraron que, a la semana 24, un 47,2% de los pacientes habían alcanzado una remisión DAS28-VSG mientras que las tasas de remisión CDAI y SDAI fueron tan solo del 15,1% y 17,0%, respectivamente. Entre los pacientes que alcanzaron remisión DAS28-VSG pero no CDAI, un 35,3% tenía al menos 4 articulaciones inflamadas y un 31,5% tenían una alta puntuación en la evaluación global de la enfermedad. En un análisis post-hoc del estudio abierto TAMARA (29), se observó que alrededor de un 20% de los pacientes en remisión DAS28-VSG tenían al menos una articulación inflamada, llegando a tener cinco en algunos casos. A la semana 24, el 47,6% habían alcanzado la remisión DAS28-VSG frente a un 20,3%, 25,2% y 24,1% de remisión ACR-EULAR, SDAI y CDAI, respectivamente. En otro estudio en el que se comparó la correlación entre DAS28-VSG y CDAI en pacientes tratados con tocilizumab o infliximab, se observó que, aunque basalmente existía una fuerte correlación en todos los pacientes, a las 46 semanas tras iniciar el tratamiento, esta correlación solo se mantenía en aquellos que habían recibido infliximab. Tras 8 semanas de tratamiento, el DAS28-VSG continuó disminuyendo en los pacientes tratados con tocilizumab pero no en los que recibieron infliximab, de forma paralela a lo que ocurrió con la VSG (30). En el estudio MONARCH (31), sarilumab se mostró superior a adalimumab en el criterio de valoración principal, la variación de DAS28-VSG a la semana 24. Las posibilidades de alcanzar remisión medida por este índice fueron cinco veces mayores en el grupo sarilumab. Los cambios en el DAS28-PCR fueron similares. Interesantemente, en este estudio, sarilumab también demostró mayor eficacia que adalimumab medida por el CDAI, ya que más pacientes tratados con el inhibidor de la IL-6 alcanzaron remisión en la semana 24, por lo que no parece que en este caso el DAS28 contribuyese a sobreestimar la eficacia de sarilumab. Conclusiones: Cuando se utiliza el DAS28 para evaluar la actividad de la enfermedad en AR, RFA muy bajos, en especial la PCR, pueden compensar por recuentos articulares inaceptables. Esto genera un riesgo de sobreestimar la respuesta al tratamiento y la remisión con los fármacos inhibidores de la IL-6, ya que producen una reducción drástica de los RFA. Índices como el CDAI, que no incluye RFA, o incluso el SDAI, en el que la PCR representa únicamente el 5% de su fórmula, son más apropiados para evaluar la respuesta al tratamiento y la remisión en pacientes con AR que reciben inhibidores de la IL-6. 4

5 Referencias: 1. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Kerstens PJ, Nielen MM, Vos K, van Schaardenburg D, et al. DAS-driven therapy versus routine care in patients with recent-onset active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69: Gaujoux-Viala C, Mouterde G, Baillet A, Claudepierre P, Fautrel B, Le Loet X, et al. Evaluating disease activity in rheumatoid arthritis: which composite index is best? A systematic literature analysis of studies comparing the psychometric properties of the DAS, DAS28, SDAI and CDAI. Joint Bone Spine 2012;79: van der Heijde DM, van 't Hof MA, van Riel PL, Theunisse LA, Lubberts EW, van Leeuwen MA, et al. Judging disease activity in clinical practice in rheumatoid arthritis: first step in the development of a disease activity score. Ann Rheum Dis 1990;49: Prevoo ML, van 't Hof MA, Kuper HH, van Leeuwen MA, van de Putte LB, van Riel PL. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38: Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH, Kalden JR, Emery P, Eberl G, et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheumatology (Oxford) 2003;42: Aletaha D, Nell VP, Stamm T, Uffmann M, Pflugbeil S, Machold K, et al. Acute phase reactants add little to composite disease activity indices for rheumatoid arthritis: validation of a clinical activity score. Arthritis Res Ther 2005;7:R van Tuyl LH, Vlad SC, Felson DT, Wells G, Boers M. Defining remission in rheumatoid arthritis: results of an initial American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism consensus conference. Arthritis Rheum 2009;61: Pinals RS, Masi AT, Larsen RA. Preliminary criteria for clinical remission in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1981;24: Aletaha D, Ward MM, Machold KP, Nell VP, Stamm T, Smolen JS. Remission and active disease in rheumatoid arthritis: defining criteria for disease activity states. Arthritis Rheum 2005;52: Fransen J, Creemers MC, Van Riel PL. Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria. Rheumatology (Oxford) 2004;43: Prevoo ML, van Gestel AM, van THMA, van Rijswijk MH, van de Putte LB, van Riel PL. Remission in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis. American Rheumatism Association preliminary remission criteria in relation to the disease activity score. Br J Rheumatol 1996;35: Smolen JS, Aletaha D. The assessment of disease activity in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2010;28:S Landewe R, van der Heijde D, van der Linden S, Boers M. Twenty-eight-joint counts invalidate the DAS28 remission definition owing to the omission of the lower extremity joints: a comparison with the original DAS remission. Ann Rheum Dis 2006;65: van der Heijde D, Klareskog L, Boers M, Landewe R, Codreanu C, Bolosiu HD, et al. Comparison of different definitions to classify remission and sustained remission: 1 year TEMPO results. Ann Rheum Dis 2005;64: Felson DT, Smolen JS, Wells G, Zhang B, van Tuyl LH, Funovits J, et al. American College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis 2011;70: Radner H, Smolen JS, Aletaha D. Remission in rheumatoid arthritis: benefit over low disease activity in patient-reported outcomes and costs. Arthritis Res Ther 2014;16:R Naka T, Nishimoto N, Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. Arthritis Res 2002;4 Suppl 3:S Arend WP, Dayer JM. Inhibition of the production and effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38: Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;340: Richards C, Gauldie J, Baumann H. Cytokine control of acute phase protein expression. Eur Cytokine Netw 1991;2: Kushner I. Regulation of the acute phase response by cytokines. Perspect Biol Med 1993;36: van Leeuwen MA, van der Heijde DM, van Rijswijk MH, Houtman PM, van Riel PL, van de Putte LB, et al. Interrelationship of outcome measures and process variables in early rheumatoid arthritis. A comparison of radiologic damage, physical disability, joint counts, and acute phase reactants. J Rheumatol 1994;21: Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, da Silva NA, Alecock E, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to diseasemodifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008;58: Schoels M, Alasti F, Smolen JS, Aletaha D. Evaluation of newly proposed remission cut-points for disease activity score in 28 joints (DAS28) in rheumatoid arthritis patients upon IL-6 pathway inhibition. Arthritis Res Ther 2017;19: Fleischmann R, van der Heijde D, Koenig AS, Pedersen R, Szumski A, Marshall L, et al. How much does Disease Activity Score in 28 joints ESR and CRP calculations underestimate disease activity compared with the Simplified Disease Activity Index? Ann Rheum Dis 2015;74: Fleischmann RM, Halland AM, Brzosko M, Burgos-Vargas R, Mela C, Vernon E, et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage and improves physical function in patients with rheumatoid arthritis and inadequate responses to methotrexate: LITHE study 2-year results. J Rheumatol 2013;40: Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008;371: Nishimoto N, Takagi N. Assessment of the validity of the 28-joint disease activity score using erythrocyte sedimentation rate (DAS28-ESR) as a disease activity index of rheumatoid arthritis in the efficacy evaluation of 24-week treatment with tocilizumab: subanalysis of the SATORI study. Mod Rheumatol 2010;20: Iking-Konert C, Aringer M, Wollenhaupt J, Mosch T, Tuerk S, Feist E, et al. Performance of the new 2011 ACR/EULAR remission criteria with tocilizumab using the phase IIIb study TAMARA as an example and their comparison with traditional remission criteria. Ann Rheum Dis 2011;70: Kawashiri SY, Kawakami A, Iwamoto N, Fujikawa K, Aramaki T, Tamai M, et al. Disease activity score 28 may overestimate the remission induction of rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: comparison with the remission by the clinical disease activity index. Mod Rheumatol 2011;21: Burmester GR, Lin Y, Patel R, van Adelsberg J, Mangan EK, Graham NM, et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis 2017;76: SAES.SARI /Oct2017