ARTRITIS reumatoide. Metotrexato frente a otros FAME. Editorial N.º 3

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1 1 N.º 3 ARTRITIS reumatoide Metotrexato frente a otros FAME Factores relacionados con el paciente, la enfermedad y el tratamiento, que influyen en la discontinuación de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad: cohorte de incidencia de base poblacional de pacientes con artritis reumatoide. Una nueva indicación para la leflunomida: la artritis psoriásica; demasiados riesgos, escasa eficacia Leflunomida o metotrexato en artritis reumatoide juvenil Supervivencia y efectividad de la leflunomida comparadas con las de metotrexato y sulfasalazina en artritis reumatoide: estudio observacional Continuación a largo plazo de un tratamiento con anti-tnf combinado con metotrexato o con leflunomida, respecto al tratamiento en monoterapia; resultados de un registro alemán de agentes biológicos Editorial En este número se presentan nuevos e importantes datos relacionados con la efectividad del metotrexato (MTX) y de otros fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (FAME), solos o combinados con agentes biológicos, en el tratamiento de la artritis reumatoide y de otros reumatismos inflamatorios. Un interesante estudio revela que MTX fue el que presentó un período más largo previo a la discontinuación del tratamiento en pacientes con artritis reumatoide. Otro importante trabajo presenta datos de efectividad en la práctica clínica habitual de diversos anti-tnf-alfa y FAME, en monoterapia y en terapia combinada, en la artritis reumatoide. En otro estudio, se evalúa la eficacia de la LEF o el MTX en artritis crónica juvenil; concluye que ambos son eficaces, si bien la mejoría fue algo mayor con MTX. Otro trabajo comentado aporta datos sobre la efectividad de la LEF comparada con la del MTX y la sulfasalazina (SSZ) en la artritis reumatoide. Concluye que «el MTX sigue siendo el fármaco más efectivo en la práctica clínica». Por último, se comentan los datos de un registro alemán de agentes biológicos con respecto a la duración de los tratamientos con anti- TNF-alfa combinados con MTX o con LEF, comparados con las monoterapias. Las tasas de continuación del tratamiento con ADA o con INF combinados con MTX fueron más elevadas que si la combinación era con LEF. La terapia combinada no presenta un aumento de la suspensión del tratamiento por efectos adversos. Equipo de redacción Editorial Glosa, S.L. Avinguda de Francesc Cambó, 21, 5.ª planta Barcelona Teléfonos: / Telefax: ISSN: Depósito legal: B Soporte válido Editorial Glosa, S.L. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin la autorización por escrito del titular de los derechos.

2 2 Factores relacionados con el paciente, la enfermedad y el tratamiento, que influyen en la discontinuación de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad: cohorte de incidencia de base poblacional de pacientes con artritis reumatoide Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowson CS, O'Fallon WM, Gabriel SE. Patient, disease, and therapyrelated factors that influence discontinuation of disease-modifying antirheumatic drugs: a population-based incidence cohort of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2006;33(2): OBJETIVO: uno de los retos más importantes en el control de la artritis reumatoide (AR) es la predicción de la respuesta al tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), a largo plazo. Nuestro objetivo era identificar predictores para la discontinuación de los FAME en una cohorte de incidencia de pacientes con AR, a los que se realizó un seguimiento continuado a partir de la fecha de incidencia. MÉTODOS: se estudió una cohorte de incidencia de base poblacional de residentes en Rochester, Minnesota, con edades superiores o iguales a 18 años, diagnosticados de AR (según los criterios del American College of Rheumatology de 1987), entre el 1 de enero de Se realizó un seguimiento longitudinal a través de sus historias clínicas completas hasta el 1 de enero de Los datos detallados de exposición a fármacos se recogieron de todos los tratamientos realizados con FAME y glucocorticoides. Se consideró que el individuo había estado expuesto a un FAME si lo había utilizado durante 30 días o más. El tiempo transcurrido hasta la discontinuación del FAME se calculó mediante técnicas de análisis de supervivencia. Los modelos de Andersen-Gill con eventos múltiples por paciente se utilizaron para evaluar la influencia de las características demográficas, de fecha y de comorbilidad, así como las características de la enfermedad (duración de la misma, factor reumatoide [FR], velocidad de sedimentación globular [VSG], número de articulaciones, cambios radiográficos, nódulos, complicaciones de la AR) y del tratamiento (uso de FAME, solos o en combinación, uso de glucocorticoides, en primer lugar o posteriormente, efecto del tratamiento previo) desde el inicio del tratamiento con FAME hasta su discontinuación. RESULTADOS: el estudio poblacional incluyó a 345 pacientes tratados con FAME (73 mujeres) con una edad media de 53,1 años y un seguimiento medio de 15,4 años. El período medio de administración de cualquiera de los FAME fue de 16 meses para el primer régimen terapéutico y de 17,9 meses para todos los regímenes terapéuticos. De todos los fármacos analizados (oro intramuscular y por vía oral, sulfasalazina, hidroxicloroquina, azatioprina, penicilamina D, leflunomida, etanercept, infliximab, ciclosporina, El metotrexato fue el que presentó un período más largo previo a la discontinuación del tratamiento, una mediana del período de 30,3 meses sin suplementación con folatos, y de 61,7 meses con ácido fólico o folínico. inmunosupresores, agentes alquilantes y metotrexato), el metotrexato fue el que presentó un período más largo previo a la discontinuación del tratamiento, una mediana del período de 30,3 meses sin suplementación con folatos, y de 61,7 meses con ácido fólico o folínico. De las diversas características de la enfermedad analizadas, sólo se vio una asociación significativa entre un período más corto de administración de FAME y una VSG más elevada al inicio del tratamiento con FAME (aumento de la razón de tasas [HR, por sus siglas en inglés, hazard ratio] 1,05 por 10 mm/h, intervalo de confianza del Continúa en la página 3

3 3 Continúa de la página 2 95% [IC del 95 %] 1,02-1,08). Con los modelos multivariables de Andersen- Gill, al analizar todos los regímenes terapéuticos, se observó una asociación significativa del uso de hidroxicloroquina (HR 0,77, IC del 95 % 0,64-0,92) y de metotrexato (HR con folato 0,39, IC del 95 % 0,30-0,51; HR sin folato 0,51, IC del 95 % 0,39-0,67) con un período más largo hasta la discontinuación del tratamiento con FAME, mientras que el tratamiento previo con metotrexato (HR 1,96, IC del 95 % 1,57-2,45) se asoció a menor mantenimiento de FAME, una vez realizado el ajuste por edad, género, año natural, índice de comorbilidad de Charlson, duración de la enfermedad y VSG al inicio del tratamiento con FAME. Se observó una asociación negativa de la duración de la enfermedad con el tiempo transcurrido hasta la discontinuación del tratamiento con FAME; cada 10 años de aumento en la duración de la enfermedad se corresponden a 14 de reducción del riesgo de discontinuación (HR 0,86, IC del 95 % 0,75-0,98). CONCLUSIÓN: en AR, una mayor duración de la enfermedad no parece aumentar el riesgo de discontinuación del tratamiento con FAME. Sin embargo, una mayor actividad de la enfermedad (valorada mediante la VSG) se asocia a una mayor probabilidad de tener que discontinuar el tratamiento con FAME. El fracaso del metotrexato podría identificar a un subgrupo de pacientes con una probabilidad menor de responder a otros FAME y que, por tanto, podrían ser considerados como candidatos para terapia biológica. Una nueva indicación para la leflunomida: la artritis psoriásica; demasiados riesgos, escasa eficacia Leflunomide: new indication. In psoriatic rheumatism: too many risks, too little efficacy. Prescrire Int. 2005;14(78): En la artritis psoriásica, la gravedad de la afectación articular varía enormemente, y su pronóstico es difícil de predecir; algunos pacientes presentan remisiones espontáneas a largo plazo. Los fármacos de acción lenta mejor evaluados son la sulfasalazina y el metotrexato (MTX); añadir etanercept puede ayudar a algunos de los pacientes que no responden a esos fármacos. La leflunomida (LEF), un fármaco inmunosupresor, ya se comercializa para el tratamiento de la artritis reumatoide, una patología para la que muestra un equilibrio riesgo-beneficio menos favorable que el MTX. En Francia, la LEF ya está autorizada para la «artritis psoriásica activa». Los únicos datos clínicos disponibles proceden de un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, realizado con 190 pacientes. En base a una medición combinada de resultados, un grupo más numeroso de pacientes respondió de manera más significativa a la LEF que al placebo (59 frente a 29,7). Sin embargo, la evaluación global de los pacientes fue menos positiva: el 15,8 % de los pacientes sintieron que su enfermedad había empeorado durante el tratamiento con LEF, frente a un 24,2 % de los pacientes en el grupo placebo. Los fármacos de acción lenta mejor evaluados son la sulfasalazina y el metotrexato (MTX). La leflunomida muestra un equilibrio riesgo-beneficio menos favorable que el MTX. La población en estudio era demasiado heterogénea como para revelar qué tipo de pacientes podrían beneficiarse más del tratamiento con LEF. Los estudios de farmacovigilancia han confirmado algunos efectos secundarios graves (hepáticos, cutáneos y hematológicos), y han sacado a la luz otros que previamente no se habían registrado, tales como neumonía intersticial, hipertensión, pérdida de peso y neuropatías periféricas. En Francia, el tratamiento con LEF es 10 veces más caro que el tratamiento con MTX. Concluimos que la LEF no debería ser utilizada para tratar la artritis psoriásica.

4 4 Leflunomida o metotrexato en artritis reumatoide juvenil Silverman E, Mouy R, Spiegel L, Jung LK, Saurenmann RK, Lahdenne P, et al. Leflunomide in Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) Investigator Group. N Engl J Med. 2005;352(16): CONTEXTO: hemos comparado la seguridad y eficacia de la leflunomida (LEF) con la del metotrexato (MTX) para el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil poliarticular, en un ensayo multinacional, aleatorizado y controlado. MÉTODOS: pacientes de entre 3 y 17 años de edad recibieron LEF o MTX durante 16 semanas, en un estudio doble ciego y con doble enmascaramiento, seguido de 32 semanas de ampliación del estudio con código cerrado. Se evaluaron los ACR Pedi 30 (respuestas del 30 % en los criterios para pacientes pediátricos del American College of Rheumatology Pediatric) y el índice de mejoría porcentual en situación basal, cada 4 semanas durante 16 semanas, y cada 8 semanas durante las 32 semanas de ampliación del estudio. RESULTADOS: de los 94 pacientes aleatorizados, 86 completaron 16 semanas de tratamiento, 70 de los cuales fueron incluidos en la ampliación del estudio. En la semana 16, la respuesta ACR Pedi 30 fue mayor en el grupo tratado con MTX que en el En pacientes con artritis reumatoide juvenil poliarticular se obtuvieron tasas elevadas de mejoría clínica tanto con metotrexato como con leflunomida, si bien la tasa para el metotrexato fue ligeramente superior. de LEF (89 % frente al 68 %; p = 0,02), pero no se observó una diferencia significativa en los valores del índice de mejoría porcentual ( 52,87 % frente a 44,41 %; p = 0,18). En ambos grupos las mejorías alcanzadas en la semana 16 se mantuvieron en la 48. Los efectos adversos más frecuentes en los dos grupos fueron síntomas gastrointestinales y nasofaríngeos, así como cefalea. En el grupo tratado con MTX se vieron con más frecuencia que en el grupo tratado con LEF valores elevados de aminotransferasa, tanto en el estudio inicial como en la ampliación del estudio. CONCLUSIONES: en pacientes con artritis reumatoide juvenil poliarticular se obtuvieron tasas elevadas de mejoría clínica tanto con MTX como con LEF, si bien la tasa para el MTX fue ligeramente superior. A las dosis utilizadas en este estudio, el MTX fue más efectivo que la LEF. Supervivencia y efectividad de la leflunomida comparadas con las de metotrexato y sulfasalazina en artritis reumatoide: estudio observacional Aletaha D, Stamm T, Kapral T, Eberl G, Grisar J, Machold KP, et al. Survival and effectiveness of leflunomide compared with methotrexate and sulfasalazine in rheumatoid arthritis: a matched observational study. Ann Rheum Dis. 2003;62(10): OBJETIVO: establecer mediante un estudio observacional la supervivencia (duración del tratamiento) y la efectividad clínica de la leflunomida (LEF) en comparación con las del metotrexato (MTX) y la sulfasalazina (SSZ) en artritis reumatoide. MÉTODOS: en una base de datos observacional de dos hospitales docentes, compuesta por pacientes y pacientes tratados por año con FAME (2.680 tratamientos), se analizaron los datos correspondientes a los tratamientos con LEF, MTX, y SSZ. Los grupos tratados con LEF se aparearon por edad, velocidad de sedimentación globular (VSG) basal, Continúa en la página 5

5 5 Continúa de la página 4 número de tratamientos previos con FAME y cohorte hospitalaria, con los grupos tratados con MTX y SSZ. Respecto a esos tratamientos, se llevaron a cabo análisis de Kaplan-Meier para evaluar el período hasta que se discontinuó el tratamiento («supervivencia» del fármaco) y la efectividad y seguridad de la continuación del tratamiento. Se compararon los cambios en los marcadores de actividad de la enfermedad (proteína C- reactiva [PCR], VSG) de los distintos grupos. RESULTADOS: la mediana de la dosis se incrementó durante el estudio de 10 a 15 mg MTX/semana y de 1,5 a 2,0 g SSZ/día. Los análisis de supervivencia apareados mostraron Los tratamientos con leflunomida se suspendieron antes que los tratamientos con metotrexato debido a los efectos adversos (p < 0,001). Por ahora, el MTX sigue siendo el fármaco más efectivo en la práctica clínica. mejores tasas de retención para el MTX (media de supervivencia [Error Estándar] 28 [1] meses) que para la LEF (20 [1] meses; p = 0,001), mientras que las tasas de retención de la SSZ (23 [1] meses) fueron similares a las de la LEF (p = NS). En mayor medida, los tratamientos se suspendieron antes debido a los efectos adversos (3 meses) que a la ineficacia (IE, 10 meses; p < 0,001). La probabilidad de suspensión de LEF y MTX por efectos adversos fue menor que la de SSZ. Los tratamientos con LEF se suspendieron antes que los tratamientos con MTX debido a los efectos adversos (p < 0,001). CONCLUSIONES: habría que evaluar las pautas de dosificación utilizadas en la actualidad, e investigar estrategias para mejorar la manera de lidiar con los efectos adversos más habituales. Esto es necesario para conseguir una mejor duración del tratamiento con LEF. Por ahora, el MTX sigue siendo el fármaco más efectivo en la práctica clínica. Continuación a largo plazo de un tratamiento con anti-tnf combinado con metotrexato o con leflunomida, respecto al tratamiento en monoterapia; resultados de un registro alemán de agentes biológicos Zink A, Strangfeld A, Herzer P, Bungartz C, Von Hinüber U, Wassenberg S, et al. Long-term continuation of anti-tnf treatment in combination with either methotrexate or leflunomide compared to monotherapy results from the german biologics register. Ann Rheum Dis. 2007;66(Suppl II):196. OBJETIVOS: investigar la continuación del tratamiento, o las razones para su suspensión, a lo largo de 30 meses, en una amplia cohorte de pacientes tratados con etanercept (ETN), adalimumab (ADA) o infliximab (INF). MÉTODOS: pacientes con artritis reumatoide que fueron incluidos en el registro alemán de agentes biológicos RABBIT al comenzar un tratamiento con ETN (n = 1.006), ADA (n = 1.038) o INF (n = 485), a quienes se realizó un seguimiento a los 3, 6, 12, 18, 24 y 30 meses. La finalización del tratamiento se definió como la suspensión del agente biológico inicial. RESULTADOS: a los 24 meses la tasa de continuación del tratamiento fue del 58,6 % y del 57,1 % para los pacientes a los que se administró ETN o ADA, respectivamente. En el caso del INF, las tasas fueron más bajas (43,1 %). Esto, en parte, podría ser debido a la introducción en 2003 de nuevos agentes biológicos. Continúa en la página 6

6 6 Continúa de la página 5 Tabla 1. Tasa de continuación del tratamiento en porcentaje de pacientes n A los A los A los p (frente a 12 meses 24 meses 30 meses monoterapia) ETN monoterapia ,2 53,7 50,9 ETN + MTX ,4 63,4 59,7 0,008 ETN + LEF ,3 61,4 56,3 0,017 ADA monoterapia ,2 57,2 53,7 ADA + MTX ,9 58,0 53,6 0,43 ADA + LEF ,8 52,7 46,2 0,64 INF monoterapia 68 37,9 25,6 22,4 INF + MTX ,6 48,0 44,7 0,001 INF + LEF 73 54,9 36,0 36,0 0,17 Tasas de continuación del tratamiento con ADA o con INF combinados con MTX fueron más elevadas que si la combinación era con LEF. Respecto a los pacientes tratados con ETN o con INF, en general, la continuación del tratamiento fue más elevada cuando el antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF) se combinó con metotrexato (MTX) o con leflunomida (LEF) (tabla 1), que cuando se administró el agente en monoterapia. Con el ADA no ocurrió lo mismo. En relación con ETN, no se observó ninguna diferencia entre la combinación con MTX o con LEF, mientras que las tasas de continuación del tratamiento con ADA o con INF combinados con MTX fueron más elevadas que si la combinación era con LEF. La tasa más reducida de continuación del tratamiento en monoterapia se atribuyó a su ineficacia. No se observaron diferencias respecto a la suspensión del tratamiento por efectos adversos entre monoterapia y terapia combinada con MTX o con LEF. Después de la suspensión del tratamiento con un agente biológico, más de la mitad de los pacientes recibieron otro agente biológico en los 3 meses siguientes. Después de 6 meses (12 meses) el 63 % de los pacientes (73 %) de los pacientes inicialmente tratados con ETN, 58 % (68 %) de los tratados con ADA y 67 % (77 %) de los tratados con INF estaban recibiendo otro agente biológico. El cambio a otro agente biológico fue más frecuente cuando el tratamiento se había suspendido por ineficacia. CONCLUSIÓN: la combinación de ETN o INF con MTX o LEF aumenta la duración del tratamiento, en gran medida, gracias a su mayor eficacia. En terapia combinada no se observa un aumento de la suspensión del tratamiento por efectos adversos. Si el MTX no es tolerado, la combinación con LEF parece ser una alternativa aceptable. DECLARACIÓN: subvencionado conjuntamente por Wyeth Pharma GmbH, Essex Pharma GmbH, Amgen GmbH y Abbott GmbH & Co. KG. MTJ-05-04/07 BOLETIN ANTI-CCPs

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8 MTJ-12-11/07