EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DEL ABATACEPT EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA O ARTRITIS SEROPOSITIVA. Antecedentes.

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1 EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DEL ABATACEPT EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA O ARTRITIS SEROPOSITIVA Este resumen ha sido preparado por: Rojas María Ximena. 1, Charry Laura.P. 2, Garay Javier 2. Bogotá. Diciembre de Profesora Asociada.Departamento de Epidemiología Clínica y Bioestadística. Pontificia Universidad Javeriana 2Estudiante de Maestría en Epidemiología Clínica. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Javeriana Antecedentes La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad crónica autoinmune que afecta a la membrana sinovial de muchas articulaciones y recubrimientos de los tendones que resulta en la inflamación persistente. Se asocia a con una significativa morbilidad, discapacidad y deterioro de la calidad de vida. Los medicamentos modificadores del curso de la artritis reumatoidea (conocidos por sus siglas en inglés como DMARDs) entre los que se destaca el metrotexate, son el tratamiento de elección de primera línea de esta enfermedad. El abatacetp se presenta como un inmunosupresor selectivo de las células CD necesarias para la activación del proceso inflamatorio para el tratamiento de la AR no controlada con DMARDs. Mensajes Clave El uso de abatacept a dosis de 10mg/kg y 2mg/kg intravenoso combinado con terapia DMARD durante 12 meses de tratamiento en comparación con placebo, puede mejorar signos y síntomas (ACR 50 y ACR 70) de pacientes con artritis reumatoidea aditiva de severidad moderada a severa. El uso de abatacept comparado con otros biológicos puede disminuir la incidencia de infecciones serias, leucemias, linfomas, retiros o abandonos del tratamiento por eventos adversos a corto plazo (6 a 12 meses). Respecto a la seguridad del tratamiento, existe un riesgo mayor de reactivación de tuberculosis asociado al uso de biológicos como el abatacept en comparación con los DMARDs (seguimiento a 6 y 12 meses). Existe poca evidencia sobre la seguridad del uso de abatacept en tiempos de seguimiento mayores a 3 años. Respecto al impacto económico, el tratamiento con abatacept muestra ser el más efectivo en años de vida ganados ajustados por calidad (QALY), pero también el más costoso de todos los biológicos evaluados en el tratamiento de la AR no controlada con DMARD solo. Hay una diferencia importante en las tasas y costos de eventos adversos con el uso del abatacept en relación con otros biológicos, excepto con el rituximab. Comparado con el rituximab, el abatacept mostró estar asociado a mayores costos de atención con una pequeña diferencia en ganancia de efectividad (0,18 QALY). Cuando se consideran los costos de tratamiento por eventos adversos, el tratamiento con rituximab muestra la menor razón costo-efectividad incremental entre todos los biológicos (menor costo adicional por QALY ganado/año) en comparación al tratamiento con los DMARD. Información sobre la efectividad clínica Este resumen es resultado de una amplia búsqueda de la literatura biomédica adelantada en Enero de 2012, que permite sustentar la toma de decisiones sobre cuál es la efectividad, seguridad e implicación económica, del uso del abatacept en combinación con metotrexate en el tratamiento de la atritis reumatoidea, ante la inadecuada respuesta al tratamiento incial con medicamentos modificadores del curso de la artritis (DMARDs de sus siglas en inglés). Se basa en los resultados reportados en dos revisiones sistemáticas de la literatura: Maxwell L, Singh JA. Abatacept for rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD Singh JA, Wells GA, Christensen R, Tanjong Ghogomu E, Maxwell L, et al. Adverse effects of biologics: a network metaanalysis and Cochrane overview. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 2. Art. No.: CD Es importante saber lo que no se conoce. Esta revisión no encontró estudios para evaluar la seguridad del abatacept en seguimiento a largo plazo (mayor de 3 años). Tampoco identificó información sobre el efecto individual del abatacept en la aprición o reactivación de la tuberculosis. Solo se éncontró información agrupada para varios biológicos (etanercept, adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab, anakinra, tocilizumab, abatacept y rituximab).

2 Hallazgos Efectividad y seguridad La revisión sistemática utilizada para la evaluación de efectividad incluyo 7 ensayos clínicos aleatorios, con un total de 2908 pacientes. Los estudios evaluaron pacientes con enfermedad activa en tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad (DMARDs por su sigla en inglés). La mayoría de los estudios evaluaron abatacept a 10mg/kg y los pacientes continuaron utilizando un DMARD adicional al abatacept durante el transcurso del estudio. En general, los estudios incluidos no tuvieron en cuenta pacientes con estadios tempranos de la enfermedad. [Maxwell 2009] La información utilizada para evaluar seguridad, se basa en una revisión sistemática que evalúa 9 biológicos en cualquier condición médica de interés (excepto VIH/SIDA). Se reporta información detallada de abatacept para infecciones serias y de manera agrupada para tuberculosis y leucemia o linfoma. [Singh 2011] Aspectos Metodológicos Estrategia de búsqueda "TNTR-Fc"[Mesh] OR "TNT receptor fusion protein"[mesh] OR "TNR 001"[Mesh] OR "TNR-001"[Mesh] OR "TNF receptor type II-IgG fusion protein"[mesh] OR "recombinant human dimeric TNF receptor type II- IgG fusion protein"[mesh] OR (Abatacept [Supplementary Concept] OR "LEA29Y"[Mesh] OR "BMS224818"[Mesh] OR "BMS "[Mesh] OR "CTLA-4-Ig"[Mesh] OR "cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4- immunoglobulin"[mesh](ver anexo) En pacientes con artritis reumatoidea que presentan inadecuada respuesta al tratamiento inicial con metotrexate como DMARD de elección, el tratamiento adicional con abatacept a dosis de 10mg/mg/día, se asocia a una mayor respuesta (ACR50) que la monoterapia con metotrexate (+placebo), dada por mejoría en función física y reducción en la actividad de la enfermedad. La calidad de esta evidencia es moderada básicamente por la probabilidad de riesgo de sesgo en algunos de los estudios que la reportan (TABLA EVIDENCIA 1). El tratamiento con abatacept en combinación con metotrexate se asocia con un riesgo menor de retiros o pérdidas por falta de eficacia en comparación con el uso de metotrexate solo (+placebo). La calidad de esta evidencia es moderada básicamente por la probabilidad de riesgo de sesgo en algunos de los estudios que la reportan (TABLA EVIDENCIA 1). El uso de abatacept no se ha asociado a mayor riesgo de leucemias o linfomas a corto plazo (6 a 12 meses). La calidad de esta evidencia se basa en los datos en conjunto de 9 biológicos y es baja básicamente por la imprecisión en estimativo por los pocos eventos reportados (TABLA EVIDENCIA 2) Existe un riesgo mayor de reactivación de tuberculosis con el uso de biológicos, incluído el abatacept, cuando se comparan con los DMARD. La calidad de esta evidencia es baja por la imprecisión en estimativo por los pocos eventos reportados en los 73 estudios que la reportan (TABLA EVIDENCIA 2). Criterios de selección: - Artritis reumatoidea - Revisiones sistemáticas, experimentos clínicos aleatorios y/o evaluaciones económicas - Metotrexate u otro DMARD como comparador en tratamiento de primera línea o como rescate ante falla terapeutica con metotrexate u otro DMARD. - Seguimiento mínimo a un año. - Reporte de eventos adversos a largo plazo. Resultados: Usted puede consultar la información complementaria sobre las estrategias de búsqueda, resultados de cada búsqueda, selección de información y evaluación de la calidad de los estudios incluidos en este resumen, consultando el anexo de excel Ficha técnica Abatacept.

3 Hallazgos Evaluación económica La información sobre costo-efectividad del abatacept en el tratamiento de la artritis reumatoidea proviene de una evaluación económica adelantada en el Reino Unido que comparó los diferentes inhibidores TNF con los DMARDs convencionales en el tratamiento de pacientes con artritis reumaotdea activa que han tenido respuesta inadecuada a un inhibidor TNF previo. En comparación con el tratamiento con DMARDs convencionales (metrotexate) el tratamiento con abatacept mostró una diferencia en costos de libras esterlinas/año por una diferencia en años de vida ajustados por calidad (QALY) de 1,14 QALY/año. El costo adicional por QALY ganado con el tratamiento con abatacept en comparación con los DMARD, mostró ser más alto que el costo adicional por QALY ganado con otros inhibidores TNF, pero también mostro ser el más efectivo en comparación con los DMARDs. Información sobre el impacto económico de la intervención El resumen sobre el impacto económico del uso del abatacept en el tratamiento de la artritis reumotoidea esta basado en los resultados del estudio de analisis economico: Malottki, K., Barton, P., Tsourapas, A., et al. (2009) Adalimumab, etanercept, ináiximab, rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor: a systematic review and economic evaluation, NICE Technology Assesment Report, available at ve/12135/46677/46677 Con la inclusión de costos de tratamiento por eventos adversos en los modelos económicos, el costo efectividad incremental de tratar con abatacept en comparación con los DMARDs, fue similar a los otros biológicos evaluados, por lo que se asume que no hay una diferencia importante en las tasas y costos de tratamiento de eventos adversos con el uso del abatacept en relación con otros biológico excepto el rituximab. Los resultados de la evaluación económica presentados aquí sirven para dar una idea al tomador de decisiones sobre la distancia en costos y en efectividad que puede llegar a encontrarse entre otras alternativas de tratamiento de la AR no controlada con DMARDs y el abatacept. Mas estos resultados no pueden aplicarse directamente al contexto colombiano; la misma intervención en nuestro país puede dar resultados en costos y efectividad diferentes a los obtenidos en esta evaluación económica, dadas las diferencias en el funcionamiento del sistema de salud, las prácticas clínicas y los costos de atención entre los dos países (Colombia - Reino Unido).

4 Información sobre la evidencia que soporta este resumen 1. Evidencia sobre efectividad de la intervención (ver tabla de evidencia 1) Características y Resultados del Estudio- Efectividad Estudio: Maxwell L, Singh JA. Abatacept for rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews Objetivo del estudio: Evaluar la eficacia y seguridad de abatacept en la reducción de la actividad de la enfermedad, dolor y mejoría de la función en personas con artritis reumatoidea. Intervenciones Abatacept (2 mg/kg and 10 mg/kg) + DMARDs/biológico versus placebo + DMARDs/biológico Participantes Pacientes adultos con artritis reumatoidea Escenario No especificado (se asume que es en consulta externa) Desenlaces Evaluados Desenlaces primarios: ACR 20, 50 y 70. Desenlaces secundarios: Progresión radiográfica, otros criterios de respuesta de la enfermedad, seguridad (eventos adversos serios, infecciones serias, malignidad y muerte) y retiros de tratamiento como resultado de falta de eficacia o por eventos adversos Fecha de la búsqueda mas reciente: Incluye artículos hasta el año Especifica que no se utilizó ningún límite de tiempo. Limitaciones: Esta es una revisión sistemática de buena calidad (AMSTAR =10) con limitaciones menores. Todos los estudios incluidos en la revisión sistemática son patrocinados por el mismo laboratorio. 2. Evidencia sobre seguridad de la intervención (ver tabla de evidencia 2) Características y Resultados del Estudio-Seguridad Estudio: Singh Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Objetivo del estudio: Evaluar la seguridad de los 9 biológicos disponibles para el tratamiento de artritis reumatoidea. Se evalúan los eventos adversos de los medicamentos en las diferentes indicaciones de uso, excepto en VIH/SIDA Intervenciones Abatacept, adalimumab, anakinra, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab, y tocilizumab solos o en combinación con otras terapias para cualquier condición médica (diferente de VIH/SIDA) comparados con otra terapia o placebo Participantes Adultos (16 años o mayores) con cualquier enfermedad (excepto VIH/SIDA) incluidos en estudios de cualquiera de los 9 biológicos Escenario No especificado (se asume que es en consulta externa) Desenlaces Evaluados Desenlaces primarios: eventos adversos serios, infecciones serias (según definición de cada estudio pero por lo general asociadas con muerte, hospitalización y uso de antibióticos intravenosos), Tuberculosis (diagnóstico de tuberculosis, reactivación de tuberculosis, tuberculosis miliar o cavitaria), diagnóstico nuevo de leucemia o linfoma, insuficiencia cardiaca congestiva y retiros del tratamiento por eventos adversos. Fecha de la búsqueda mas reciente: Enero de 2010 Limitaciones: Es una revisión sistemática de buena calidad (AMSTAR= 11) con limitaciones menores. Dada la dificultad para encontrar resultados para cada uno de los eventos adversos seleccionados, los autores realizaron comparaciones indirectas para evaluar los diferentes biológicos.

5 3. Evidencia sobre costo-efectividad de la intervención Características y Resultados del Estudio Estudio: Malottki Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor: a systematic review and economic evaluation. Objetivos: Evaluar si existen diferencias clínicas y en costo-efectividad significativas entre la intervención con adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab y abatacept cuando se usa en el tratamiento de la artritis reumatoidea en adultos con respuesta inadecuada al tratamiento inicial con inhibidores TNF. Evaluar si existen diferencias clínicas y en costo-efectividad significativas entre el uso de adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab y abatacept cuando se comparan con los DMARDs convencionales (metotrexate, sulfasalazine, leflunomide). País Reino Unido Población( participantes) Intervenciones/alternativas comparadas Desenlaces Evaluados Perspectiva Horizonte de tiempo/(descuento%) Adultos mayores de 18 años con artritis reumatoidea activa, que han tenido inadecuada respuesta a por lo menos dos de los DMARD convencionales, incluido el metrotexate por un periodo de tratamiento y dosis adecuadas. Abatacept (ABT)vs DMARDs convencionales. Abatacept vs Rtuximab (RTX). Todas las comparaciones se evaluaron en combinación con el metrotexate. Retiros o abandono del tratamiento, respuesta al tratamiento por ACR; Actividad (Disease activity scale-das); función física ( Physical Function sacle-haq); progression de la enfermedad; dolor; fatiga; eventos adversos serio; muerte; calidad de vida. Costo por QALY Ganado. Servicio de salud (pagador) Expectativa de vida; descuento de 3% por año Precio-año Costos al año El costo del ABT (750 mg por cada 4 semanas a un costo de 242,17 L/250mg); del DMARD (metrotexate) dosis de 15 mg por semana, a un costo de 11.7L por tableta). El costo promedio asociado con del tratamiento con ABTse estimó en libras esterlinas (L) con un intervalo de confianza al 95% entre y L; con DMARD en L IC95% a Relación costo-efectividad escenario A (basal): Razón costo-efectividad incremental La diferencia en costo total /año entre el ABT y los DMARDs, fue estimada en L y entre el ABT y el RXT fue de L La diferencia en QALYs con los DMARDs fue estimada en 1,14 QALY ganado por año y con el RXT de 0,18. La razón costo efectividad incremental entre el ABT y los DMARDs fue estimada en Libras por QALY ganado. La razón costo efectividad incremental entre el ABT y el RXT fue estimada en Libras por QALY ganado. Limitaciones: Es una evaluación económica que cumple con los criterios de buena calidad. Se baso en en una RSL rigurosa. La principal limitación es la falta de estudios comparativos cabeza a cabeza para varias de las comparaciones. Para el caso del abatacept, las estimaciones se basaron en estudios no controlados, que no pudieron ser metaanalizados por evidencia de heterogeneidad. Al ser realizado en el Reino Unido, con un sistema de salud diferente y costos de mercado, y de atención diferentes a Colombia, es posible que en nuestro país haya variaciones importantes en cuanto al costo asociado a cada tratamiento. Y que la relación costo efectividad incremental entre las alternativas varíe en cuantitativamente.

6 4. Tablas de Evidencia Tabla de Evidencia 1. Abatacept+DMARD/biológicos comparado con placebo+dmard/biológicos para paciente con artritis reumatoidea Pacientes o población: con artritis reumatoidea mayores de 18 años Escenario: hospitalario o consulta Intervención: Abatacept+dmard/biológicos Comparación: placebo+dmard/biológicos Desenlaces Riesgos comparativos* (IC 95%) ACR 50 a doce meses Mejoría del 50% de la inflamación e hinchazón de las articulaciones comprometidas Abatacept+ placebo+ dmard/biológicos dmard/biológicos 179 por por 1000 (309 a 504) Efecto relativo (95% CI) RR 2.21 (1.73 a 2.82) No de Participantes (estudios) 993 (3 estudios) baja 1,2 Calidad de la evidencia Comentarios (GRADE) ACR 70 a doce meses Mejoría del 70% de la inflamación e hinchazón de las articulaciones comprometidas Pérdidas por falta de eficacia Seguimiento a 12 meses 60 por por por 1000 (163 a 385) 147 por 1000 (123 a 173) RR 4.02 (2.62 a 6.18) RR 0.61 (0.51 a 0.72) 993 (3 estudios) baja 1, (4 estudios) muy baja 1,2,3 *El fundamento para el riesgo basal (ej. Riesgo mediano en el grupo control entre los estudios), se presenta en las notas al pié. El riesgo correspondiente a la intervención (y su IC 95%), se basa en el riesgo asumido para el grupo de comparación (riesgo basal) y el efecto relativo de la intervención (y su IC 95%). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; OR: Odds ratio; 1 Kremer 2003 y Weinblatt 2007: el autor reportar un cumplimiento del tratamiento menor del 80% en el grupo intervención a 12 meses. Riesgo de sesgo debido a abandono. 2 Los autores reportan que la totalidad de los estudios incluidos en la revisión sistemática fueron patrocinados por el mismo Laboratorio Bristol-Myers Squibb. Existe evidencia que los estudios patrocinados por la industria pueden sobrestimar el efecto del tratamiento (Bhandari 2004) 3 Los autores (Weinblantt 2006) reportan la exclusión de 16 pacientes del análisis de eficacia. Se considera riesgo de sesgo debido a la exclusión de pacientes en el análisis de eficacia.

7 Tabla de evidencia 2. Seguridad del Abatacept en el tratamiento de la artritis reumatoidea Pacientes o población: Adultos mayores de 16 años con enfermedades de interés (excepto VIH/SIDA) Escenario: hospitalario o consulta Intervención: Biológicos solos o combinados Comparación: Placebo u otra terapia Desenlaces Riesgos comparativos* (IC 95%) Control Abatacept Efecto relativo (95% CI) No de Participantes (estudios) Calidad de la evidencia (GRADE) Comentarios Infecciones serias. Definidas como infecciones relacionadas con la muerte, hospitalización, y el uso de antibióticos ingrvensos. Reactivación de tuberculosis 26 por por 1000 (8 a 28) 4 por por OR 4.68 (1.18 a 18.60) OR (0.30 a 1.08) (6 estudios) alta (73 estudios 2 ) baja 1 Leucemia o linfoma 1 por por 1000 OR (0.17 a 1.66) (53 estudios 2 ) baja 1 Perdidas por eventos adversos 98 por por 1000 (43 a 169) OR (0.62 a 1.87) (6 estudios 2 ) moderada 3 *El fundamento para el riesgo basal (ej. Riesgo mediano en el grupo control entre los estudios), se presenta en las notas al pié. El riesgo correspondiente a la intervención (y su IC 95%), se basa en el riesgo asumido para el grupo de comparación (riesgo basal) y el efecto relativo de la intervención (y su IC 95%). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; OR: Odds ratio; 1 Pocos eventos 2 Incluye Ensayo clínicos aleatorizadas ECA, ensayos clínicos controlados ECC y estudios de seguimiento abiertos ESA 3 El intervalo de confianza del 95% alrededor del efecto estimado incluye tanto no efecto como apreciable beneficio o daño. Sobre la calidad de la evidencia según el grupo de trabajo GRADE Alta: Es poco probable que otras investigaciones cambien nuestra confianza en el cálculo aproximado del efecto. Moderada: Es posible que otras investigaciones tengan un impacto importante en nuestra confianza en el cálculo aproximado del efecto y que puedan cambiar el cálculo aproximado. Baja: Es muy probable que otras investigaciones tengan un impacto importante en nuestra confianza en el cálculo aproximado del efecto y es probable que cambien el cálculo aproximado. Muy baja: No estamos muy seguros sobre el cálculo aproximado.