Visita 1 de Linda. Serie de Casos de Artritis Reumatoidea, Parte 1: Respuesta Parcial a un Agente Biológico

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1 Visita 1 de Linda Serie de Casos de Artritis Reumatoidea, Parte 1: Respuesta Parcial a un Agente Biológico Introducción a la Consulta: Revisión del Cuadro Visita 1 de Linda Edad: 54 Peso: 175 lb Altura: 5'7" "Quiero algo que me quite el dolor y me ayude a sentirme mejor". Linda es una enfermera de 54 años con artritis reumatoidea (AR) seropositiva desde hace 6 años. Debido a los cambios en su seguro, la paciente está siendo derivada para que la atienda usted. Linda trabaja en un consultorio médico local en el que debe equilibrar el constante movimiento entre el escritorio de recepción y las distintas salas de examen. Linda tiene 1 hora de rigidez matutina, con dolor en las manos, los hombros y las rodillas que empeoran después de un largo día de correr entre la computadora y los pacientes. Aunque Linda recibe muchos elogios por su trabajo, últimamente se cansa con facilidad y le preocupa que su rendimiento pueda verse afectado si no logra controlar los síntomas de la AR. Desde hace 6 años, está tomando metotrexato e ibuprofeno. Hace dos años, su reumatólogo le recetó adalimumab, que le hizo muy bien durante el primer año aproximadamente. Sin embargo, no la pasó muy bien en los últimos 6 meses y su rigidez matutina aumentó a 60 minutos. Como ahora Linda tiene que buscar otro médico, también le preocupa que su tratamiento con agentes biológicos ya no baste para controlar la enfermedad. Linda, una persona mayor con dos hijos estudiantes universitarios, solía salir a caminar para hacer ejercicio, pero tuvo que dejar de hacerlo por el creciente dolor que sufre. Dejó de fumar hace 2 años. Medicamentos Actuales: adalimumab 40 mg/ml una vez cada dos semanas (inyección subcutánea) metotrexato 17.5 mg todas las semanas ibuprofeno 800 mg tres veces al día con las comidas Examen El examen osteomuscular reveló que la paciente tiene 7 articulaciones doloridas (rodillas, muñecas, articulaciones metacarpofalángicas) y 5 articulaciones hinchadas (ídem). No tiene nódulos pero sí presenta contracturas bilaterales de los codos y deformaciones hallux valgus con subluxación de las articulaciones metatarsofalángicas en sus pies. Análisis de Laboratorio: RF= positivo en 110 IU/ml ESR= 38 mm/h CBC: WBC 4.4, H/H 11.3/34.1, MCV 88, plaquetas 410,000 Perfil químico: normal Introducción a la Visita: Comentario Inicial

2 Sin duda, la artritis reumatoidea es una enfermedad progresiva. No obstante, el objetivo del tratamiento antirreumático es controlar la inflamación, detener el daño, mejorar la función y lograr la remisión. Linda es una mujer de 54 años que padeció una artritis reumatoidea moderada a grave durante 6 años. En los últimos 6 meses, el reumatólogo de Linda le recetó metotrexato, ibuprofeno y adalimumab, pero la posterior pérdida de control de la enfermedad ahora afectó sus funciones laborales. A esta altura, necesito evaluar si esta dificultad está relacionada con una inflamación descontrolada, una toxicidad farmacológica, una dosificación subóptima o la desobediencia de la paciente. El conjunto de medidas de actividad objetivas, clínicas, funcionales y de laboratorio pueden sumarse a la evaluación de tratamientos anteriores y la consideración de opciones futuras. Dado el sexo de Linda, la actividad de la AR, sus antecedentes como fumadora (que pueden aumentar el riesgo y la gravedad de la enfermedad) y la ineficacia de sus actuales tratamientos, debemos lidiar con los riesgos inmediatos de la inflamación y el daño por AR, y con los riesgos remotos relacionados con los tratamientos actuales o futuros. Cuestiones Básicas Dado que esta es la primera vez que Linda visita en mi consultorio, es importante comprender bien su noción acerca de la enfermedad y su estado actual. Cómo la afectó más la enfermedad? Luego, debemos evaluar su carga de sinovitis e inflamación. La mejor manera de lograr esto es mediante un examen médico minucioso y el uso de medidas de actividad aprobadas, clínicas, funcionales y de laboratorio. Una vez convencidos de que la inflamación descontrolada está al alcance de la mano, debemos explicar al paciente las diversas opciones de tratamiento que tiene, incluida la dosificación óptima de los tratamientos actuales, tratamientos alternativos con DMARD o agentes biológicos, los factores de riesgo que acarrean los nuevos medicamentos y qué puede hacer para contrarrestar estos riesgos (es decir, someterse a la prueba de la tuberculina, vacunarse, evitar tomar drogas) que pueden interactuar, de manera adversa, con el metotrexato (es decir, trimetoprim-sulfametoxazol). Una atención óptima y agresiva de un paciente con AR comprende, por lo general, una combinación de un DMARD (metotrexato) con un agente biológico (por ejemplo, un inhibidor de TNF). El agregado de un agente biológico concentrado a un tratamiento actual ofrece la esperanza de aumentar la eficacia, una posible remisión y un menor riesgo de destrucción ósea. Sin embargo, todos los tratamientos actuales conllevan riesgos. Así, por ejemplo, el uso de un agente biológico puede estar acompañado de inquietudes sobre la seguridad, como un riesgo ligeramente elevado de infección grave. En particular, los agentes anti-tnf se relacionan con un mayor riesgo de tuberculosis, enfermedad granulomatosa y otras infecciones oportunistas 1. También, se presentaron inquietudes acerca de si el uso de agentes biológicos puede aumentar el riesgo de desarrollar un cáncer. Varios estudios demostraron que el riesgo general de desarrollar un tumor en los primeros años del tratamiento con anti-tnf no es mayor en pacientes con

3 AR 1, 2,3. El riesgo de desarrollar un tumor en pacientes que reciben un agente biológico parece asemejarse al riesgo relacionado con la AR (con la suficiente gravedad como para recibir un agente biológico). Por último, tenemos que educar y orientar al paciente para conseguir su cooperación y ganarse su confianza con un plan modificado de atención médica. Referencias 1 Genoveese M. Combining Conventional DMARDs and Biologic Agents for RA Treatment. Disponible en 2 Elbek O, Uyar M, Aydin N, et al. Increased risk of tuberculosis in patients treated with antitumor necrosis factor alpha. Clin Rheumatol 2008; 28: Ding T, Deighton C. Complications of Anti-TNF Therapies: Do Anti-TNF Drugs Increase the Risk of Malignancies? Future Rheumatol 2007; 2: Disponible en Opiniones del Cuerpo Docente. Resumen. Análisis de Laboratorio: CBC: WBC 4.4, H/H 11.3/34.1, MCV 88, plaquetas 410,000 ESR= 38 mm/h CRP= 4.0 mg por dl (40 mg por l) RF= positivo en 110 IU/ml Anti-CCP= positivo en 33 RU/ml DAS = 5.5 Linda tiene RF y anti-ccp positivos. Su CRP es muy alto, al igual que el ESR. La paciente tiene anemia de enfermedad crónica, lo que sugiere una inflamación constante y un alto riesgo de evolución general de la enfermedad. Si bien su condición de RF positivo es típica de un paciente con AR, no es el principal factor determinante. Los pacientes que nunca desarrollaron AR también pueden presentar RF positivo, por lo que este elemento por sí solo no es tan importante. Cabe recordar que un resultado de RF negativo no necesariamente significa que el paciente no tiene AR, ya que el 20% de los pacientes con AR pueden ser seronegativos. Por el contrario, un anti-ccp positivo es muy específico de la AR y muy pocas veces se ve en otras artropatías. En un estudio realizado por Nehir Samanci y colegas en , la prevalencia, la sensibilidad y la especificidad de anti-ccp en pacientes con AR avanzada resultaron similares a las informadas en pacientes con enfermedad incipiente. El anticuerpo anti-ccp se relacionó, en gran parte, con algunos parámetros de actividad y gravedad de la enfermedad, y manifestó un alto nivel de especificidad para el diagnóstico de AR. Como resultado, el anti-ccp puede ser un parámetro útil en el análisis clínico de pacientes con AR avanzada 1. Mientras los análisis clínicos aleatorios dependen de medidas de respuesta ACR (por ejemplo, ACR 20, ACR 50 o ACR 70), una medida dicótoma sería poco eficaz en la práctica cotidiana, ya que requiere 7 medidas y 2 análisis de laboratorio para distinguir entre respuesta y no respuesta. Por suerte, hay varias medidas validadas y dinámicas de actividad y respuesta que pueden incorporarse con facilidad a la toma de decisiones médicas. Esto incluye medidas de puntaje de actividad como el Puntaje de Actividad de la Enfermedad 28 (DAS 28), el Índice Clínico de Actividad de la Enfermedad (CDAI), el Índice Simplificado de Actividad de la Enfermedad (SDAI), la Evaluación de Rutina de los Datos de los Índices del Paciente (RAPID), el Puntaje de Artritis General (GAS) y el Cuestionario de Evaluación de Salud

4 (HAQ), entre otras. Tales medidas tienen la ventaja de recabar datos limitados derivados del paciente o médico, estándares de referencia y facilidad de cálculo para remisión, estado de actividad baja de la enfermedad, actividad alta, etc. Referencias 1 Samnaci N, Ozdem S, Akbas H, et al. Diagnostic value and clinical significance of anti-ccp in patients with advanced rheumatoid arthritis. J Natl Med Assoc 2005; 97: Opiniones del Cuerpo Docente. Comentario del Consultor. Jeffrey Curtis, MD, MPH Profesor Asociado de Medicina Director, Programa de Intervención Clínica de la Artritis (ACIP) de la UAB Director Asociado, Centro de Educación e Investigación sobre Terapéutica (CERT) de la UAB Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, Alabama La situación de Linda no es atípica. Su enfermedad es activa a pesar de recibir un tratamiento combinado agresivo. Por suerte, presenta un daño limitado de articulaciones según el examen médico y aún tiene potencial para lograr la remisión. A esta altura, Linda es una buena candidata para un cambio de DMARD, un aumento de dosis de metotrexato, un cambio de inhibidor de TNF o la sustitución de un agente biológico (adalimumab) por otro, dirigido a un mecanismo diferente (por ejemplo, rituximab, abatacept o tocilizumab). La decisión se debe basar en las expectativas de la paciente, sus preferencias, sus inquietudes acerca de la toxicidad, la medida de la actividad clínica, la prueba de tuberculina o PPD, vacunas y CXR, y su historia clínica y comorbilidades anteriores. Optimización de la Visita: Enfoque. Algunas opciones de tratamiento para Linda son: Aumentar el metotrexato y administrar 25 miligramos, por vía subcutánea, una vez a la semana Agregar leflunomida 20 mg, por vía oral, una vez al día Cambiar adalimumab por etanercept 50 mg/ml, por vía subcutánea, una vez a la semana Cambiar ADA por rituximab 1000 mg, por vía intravenosa, con 2 semanas de diferencia Cambiar ADA por abatacept 750 mg, por vía intravenosa, cada 4 semanas Las opciones pueden depender de las preferencias, las percepciones y las comorbilidades del paciente. Por ejemplo, los pacientes suelen preferir continuar con lo que conocen. Por eso, la optimización del actual tratamiento con MTX puede ser prudente ya que también garantiza la biodisponibilidad al pasar a una administración subcutánea. Algunos pacientes pueden cansarse de los medicamentos inyectables o parenterales, en cuyo caso suele recomendarse el uso de una combinación de DMARD por vía oral, como MTX junto con leflunomida. Probablemente, muchos reumatólogos prefieran pasar de un inhibidor de TNF a otro, ya que los datos sugieren una tasa de éxito de casi 50% al optar por esa alternativa. Sin embargo, las disestesias derivadas de la inyección subcutánea o el riesgo de infección comúnmente anunciado pueden disuadir al paciente de optar por esta alternativa. Rituximab y abatacept ofrecen la ventaja de uso parenteral e infrecuente. Optimización de la Visita: Debate N.º 1. Opciones alternativas a un agente biológico.

5 Qué opciones hay si el paciente o el médico quisiera evitar el uso de agentes biológicos (por razones de costos o toxicidad)? Jeffrey Curtis, MD, MPH En primer lugar, tenemos la optimización de la dosis de MTX. Esto puede lograrse de varias maneras: 1) aumento empírico de comprimidos orales de hasta 25 mgsemana; 2) cambio de comprimidos orales por administración subcutánea/parenteral (mayor biodisponibilidad); y 3) uso de niveles de poliglutamato RBC y polimorfismo del gen de folato (ensayos genéticos) para una dosificación óptima y una reducción de la toxicidad. Una vez lograda la dosificación óptima de MTX, el médico debe considerar el agregado de varias combinaciones de DMARD que hayan resultado eficaces para el MTX solo en análisis clínicos aleatorios. Tales combinaciones incluyen MTX + leflunomida, MTX + hidroxicloroquina, MTX + hidroxicloroquina + sulfasalazina o MTX + ciclosporina. Estas combinaciones difieren bastante en cuanto al costo, la facilidad de control y las inquietudes sobre la seguridad. Optimización de Visita: Debate N.º 2. Selección de agente biológico. Cómo se elige el agente biológico que se usará? Jeffrey Curtis, MD, MPH La preferencia del paciente y la experiencia del médico son de igual importancia en esta decisión. Algunos pacientes prefieren la independencia de la autoinyección (adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab, anakinra) sobre la frecuencia reducida de la administración parenteral (infliximab, abatacept, rituximab, tocilizumab). Algunos médicos prefieren alternar entre los inhibidores de TNF (una o dos veces) antes que pasar a fármacos con un mecanismo de acción diferente (abatacept, rituximab, tocilizumab, anakinra). Por último, las comorbilidades (cardiopatía, esclerosis múltiple) y las infecciones pasadas (micobacterias atípicas, tuberculosis, micosis invasoras, hepatitis B, H. zoster) pueden impedir el uso de un agente biológico o fomentar el uso de otro. Comentario de Cierre Dallas,TX El desafío al atender a Linda es determinar en la primera visita si la paciente padece una enfermedad activa que amerita un cambio de tratamiento. Linda es una paciente nueva para usted, aunque ya recibió un tratamiento bastante agresivo en otro lugar y ahora tiene dolencias. Según su historia clínica, exámenes físicos, medidas objetivas de la actividad de la enfermedad y análisis de laboratorio, claramente esta paciente no presenta signos de artritis inflamatoria activa a pesar de haberse tratado con un régimen agresivo de metotrexato y adalimumab. A la luz de esta información, debemos decidir cuál sería la mejor opción para la paciente. Consideramos las opciones disponibles, incluso un cambio a otro agente TNF, en oposición a tomar otro agente biológico MOA, como abatacept, rituximab o tocilizumab. Asimismo, cabe destacar que la opción de uno u otro suele ser afectada por la preferencia del paciente, la experiencia del médico y la presencia de rasgos históricos que pueden obviar el uso de un agente biológico u otro. Las medidas de actividad validadas, clínicas, funcionales y de laboratorio son los mejores indicadores de evolución de la enfermedad y deben incluirse en la práctica clínica. Como médicos, debemos explicar al

6 paciente las distintas opciones de tratamiento, incluida una dosificación óptima de los tratamientos actuales, tratamientos alternativos con DMARD o agentes biológicos, y los factores de riesgo que acarrean los nuevos medicamentos. Una de las mejores cosas que podemos hacer por el paciente y su familia es educarlos y orientarlos para interesar al paciente, de manera enérgica, en el tratamiento de su enfermedad.