Eficiencia de las terapias biológicas en las enfermedades reumáticas

Transcripción

1 Eficiencia de las terapias biológicas en las enfermedades reumáticas Julio Martinez Cutillas Servicio de Farmacia Hospital Universitari Vall d Hebron

2 CONSIDERACIONES PREVIAS La terapia biológica ha supuesto una revolución en el pronóstico de los pacientes con enfermedades reumáticas (artritis reumatoide, espondiloartropatias y artritis psoriásica) Estos medicamentos han sido capaces de cambiar totalmente el curso de la enfermedad Cada día es más difícil encontrase pacientes con grandes deformidades articulares incapacitantes condenados a la silla de ruedas. Hospital Universitari Vall d Hebron 2

3 CONSIDERACIONES PREVIAS El tratamiento de las enfermedades reumáticas es crónico. No hay cura. Es una carrera de fondo. Lo ideal seria empezar con un medicamento y seguir durante años sin perder eficacia, con la menor iatrogenia posible. Desgraciadamente, con el tiempo estos medicamentos van perdiendo efectividad. La población de pacientes tratados aumenta constantemente. Nuevos pacientes diagnosticados y puestos en tratamiento de por vida. Hospital Universitari Vall d Hebron 3

4 CONSIDERACIONES PREVIAS En la practica clínica, las pautas de tratamiento se adaptan según la evolución del paciente. Ante la pérdida de eficacia, es práctica habitual el escalado de dosis o el cambio a otro medicamento del grupo para mantener el control de la enfermedad En la pérdida de efectividad podría jugar un papel fundamental la aparición de anticuerpos neutralizantes La inmunogenicidad podría variar entre de los diferentes medicamentos del grupo. Hospital Universitari Vall d Hebron 4

5 Anti-TNF: regiones inmunogénicas Ac frente a epítopos no humanos (Ac anti quimeras), Ac anti idiotipo en los Ac humanos o anti secuencias no humanas en constructos proteicos infliximab etanercept adalimumab Murine Fv Human TNFR2 Human Fv Human Fcγ1 Human Fcγ1 Human Fcγ1 certolizumab pegol golimumab Humanised Fv (murine CDRs) Human Fv Fab 1 PEG Polyethylene glycol Human Fcγ1 Fab, fragment antigen-binding; Fc, crystalline fragment, CDR, complementarity-derived regions; Fv, variable fragment; PEG, polyethylene glycol; IgG, immunoglobulin G Adapted from: Tracey D, et al. Pharmacol Ther 2008;117: Hospital Universitari Vall d Hebron 54 4

6 Posibles consecuencias Clínicas de la Inmunogenicidad Disminución de la concentración de fármaco en sangre Pérdida de eficacia Aumento dosis del biológico Menor supervivencia del fármaco Reacciones infusionales Hospital Universitari Vall d Hebron 64

7 Primer META ANÁLISIS sobre Inmunogenecidad The immunogenicity of anti TNF therapy in immune mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature with a meta analysis. Garces S., Demengeot J. and Benito Garcia E. Ann Rheum Dis 2012;0:1 9. Esta revisión sistemática y meta análisis evalúa la relación entre la presencia de Anticuerpos Anti fármaco (frente a Adalimumb, Infliximab y Etanercept) y la eficacia del tratamiento en pacientes con Artritis Reumatoide, Espondiloartropatías, Psoriasis y Enfermedad Inflamatoria Intestinal. También estudia cómo influye la administración conjunta de fármacos Inmunosupresores en el desarrollo de Anticuerpos en estos pacientes Hospital Universitari Vall d Hebron 74

8 Primer META ANÁLISIS sobre Inmunogenecidad The immunogenicity of anti TNF therapy in immune mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature with a meta analysis. Garces S., Demengeot J. and Benito Garcia E. Ann Rheum Dis 2012;0:1 9. Los anticuerpos contra adalimumab e infliximab reducen un 68% la tasa de respuestas No se detectaron anticuerpos neutralizantes contra etanercept La utilización concomitante de FAMEs (metotrexato, azatioprina, mercaptopurina) reduce un 47% la aparición de anticuerpos neutralizantes Hospital Universitari Vall d Hebron 84

9 Relación entre la presencia de anticuerpos y la respuesta EULAR en pacientes con AR (Infliximab) Respuesta medida como descenso puntuación DAS28 (86 pacientes) 6 months 1 year > 4 years 100 patients (%) 50 0 Good Moderate No response Good Moderate No response Good Moderate No response Anti-infliximab Ab No anti-infliximab Ab 32,9% pacientes con IFX desarrollaron Anticuerpos Anti IFX (1/3 pactes) [28/86] El 51,2 % pacientes con IFX tuvo que incrementar la dosis de INF El 10.5 % pactes desarrollaron reacciones infusionales (100% con AC) La supervivencia media de los pacientes con AC fue de 4.15 vs 8.89 años Pascual-Salcedo D. Rheumatology (Oxford) 2011 Hospital Universitari Vall d Hebron

10 Pérdida de Eficacia 28% pacientes con ADA desarrollaron Anticuerpos Anti ADA (76/272 pat) El 19 % pacientes con ADA tuvo que incrementar la dosis a 40mg/sem Un 38% de los pacientes con Ac AntiADA discontinuaron por fallo tto, por el 14% sin Ac (HR: 3.0 [1,6-5.5] p<0.001) Se encontraron diferencias significativas en la supervivencia entre grupos (p=0.002) Hospital Universitari Vall d Hebron 104

11 Evidencias en AR: etanercept OBJETIVO Evaluar la inmunogenicidad, la seguridad y la eficacia de 50mg/ml de ETA semanales 222 pacientes con AR Durante 24 sem RESULTADOS Se detectaron Ac contra Etanercept, No neutralizantes, en 12 de 214 pacientes (5.6%) La presencia en estos pacientes de estos AC no afectó a la seguridad ni a la eficacia Hospital Universitari Vall d Hebron

12 Detección de concentración de fármaco y anticuerpos anti TNF Ejemplo del perfil de farmacocinética de infliximab y anticuerpos anti infliximab en un paciente no respondedor (fallo secundario) INDUCCIÓN MANTENIMIENTO infliximab Anticuerpos anti infliximab Tiempo (semanas) Hospital Universitari Vall d Hebron

13 Detección de concentración de fármaco y anticuerpos anti TNF Otras aplicaciones de Promonitor Mala respuesta clínica Buena respuesta clínica Nivel de fármaco subterapéutico Nivel de fármaco en rango terapéutico Nivel de fármaco en rango terapéutico Título anticuerpos anti fármaco negativo Título anticuerpos anti fármaco positivo Título anticuerpos anti fármaco muy elevado Título anticuerpos anti fármaco negativo Título anticuerpos anti fármaco negativo Posible eliminación rápida de fármaco. Considerar ajuste en la dosis y frecuencia de administración. Considerar ajuste en la dosis y frecuencia de administración. Considerar cambio de tratamiento a otro anti TNF Posible reacción infusional La diana terapéutica posiblemente no sea el TNF α. Considerar cambiar a otro fármaco. Respuesta adecuada Considerar disminuir la dosis y/o frecuencia de administración Hospital Universitari Vall d Hebron

14 Detección de concentración de fármaco y anticuerpos anti TNF Mala respuesta clínica CUT OFFS IFX 50 ng/ml 37 UA/ml ADA 4ng/ml 35 UA/ml ETN 52 ng/ml 138 UA/ml Hospital Universitari Vall d Hebron

15 Datos de Registros Europeos LORHEN Registry: Discontinuation rates Follow up time = 36 months Overall discontinuation of therapy Discontinuation due to AEs ETN n=68 INF n=226 ADA n=111 ETN n=28 INF n=106 ADA n=60 % patients discontinued Marchesoni A, et al. Ann N Y Acad Sci 2009;1173: Follow up time = 48 months DANBIO Registry: Drug survival 11 Hetland ML et al. Arthritis Rheum 2010;62: ADA 0.8 ETN Drug survival (unadjusted) P< INF Months Hospital Universitari Vall d Hebron

16 Una mayor proporción de pacientes con Infliximab y Adalimumab necesitan incrementar las dosis desde el primer año de tratamiento Revisión sistemática de todas las publicaciones de los últimos 10 años en los que se realiza algún tipo de ajuste de dosis de las terapias biológicas en la práctica real: I F X N Enfermedad % pacientes que aumentan dosis Seguimiento Referencia 1778 AR 24 26% 2 años Harrison et al 2010 [1] 633 AR 32,1% 1 año Ollendorf et al 2009 [2] 95 AR 59,0% 1 año Favalli et al 2008 [3] 148 AR 35,1% 1 año Wu et al 2008 [4] 584 AR 61,2% 1 año Ogale et al 2011 [5] 323 AR 35,6% 7,8 años Blom et al 2010 [6] 206 AR, APso, EA 59% 2 años Kristensen et al 2009 [7] 1889 AR 55% 1 año Etemad et al 2005 [8] 45% dosis X 7.5 A D A 741 AR 9 10% 2 años Harrison et al 2010 [1] 568 AR 8,5% 1 año Ollendorf et al 2009 [2] 2058 AR 8,3% 1 año Wu et al 2008 [4] 1040 AR 21,7% 1 año Ogale et al 2011 [5] 368 AR 12.0% 4,6 años Blom et al 2010 [6] 12% dosis X 2 E T N 2109 AR 1 3% 2 años Harrison et al 2010 [1] 1181 AR 4,7% 1 año Ollendorf et al 2009 [2] 455 AR 3,3% 1 año Wu et al 2008 [4] 1593 AR 11,1% 1 año Ogale et al 2011 [5] 420 AR 7,6% 8 años Blom et al 2010 [6] 2537 AR 11,0% 1 año Etemad et al 2005 [8] 6 % dosis Hospital Universitari Vall d Hebron

17 Los datos de coste real en EEUU avalan el menor coste de ETN en todas sus indicaciones N= pacientes AR INF 42% APS INF 66% EA ADA 24% ADA 23% INF 62% ADA 19% Etanercept es la opción más económica en todos los pacientes, en pacientes nuevos y en pacientes estables, en todas las indicaciones Schabert VF, et al. Annual costs of tumor necrosis factor inhibitors using real world data in a commercially insured population in the United States. J Med Econ. 2012;15(2): Epub 2011 Dec 8. Hospital Universitari Vall d Hebron

18 Innovación terapéutica: desescalado En la practica clínica, las pautas de tratamiento se adaptan según la evolución del paciente. Recientemente se está produciendo un cambio de actitud. Ante una respuesta óptima (remisión), muchos grupos de investigadores han observado que la reducción (desescalado) de la pauta de tratamiento mantiene el control de la enfermedad durante periodos prolongados de tiempo, con reducción de efectos secundarios y de gasto. Tras pérdida de respuesta en desescalada, el retorno a las pautas habituales vuelve a controlar la enfermedad Hospital Universitari Vall d Hebron 18

19 Publicacion del primer ensayo clínico aleatorizado de reducción de dosis en pacientes controlados ¼ Estudio de extensión prospectivo doble ciego que evalúa la eficacia de ETN 25 mg/sem para mantener el control clínico (DAS28<3.2) alcanzada a dosis estándar en 604 pacientes AR moderados ¼ Tras 52 semanas, significativamente más pacientes en tratamiento con ETN mantuvieron el objetivo primario de eficacia (DAS28<3,2) respecto a aquellos a los que se retiró el tratamiento biológico (82,6% vs 79,1% vs 42,6%; p<0,0001) Smolen Js, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. The Lancet. Published online January 17, (12)61811 X Hospital Universitari Vall d Hebron

20 SER y EULAR recomiendan considerar la reducción de dosis en los pacientes con remisión clínica sostenida Ann Rheum Dis 2010;69: doi: /ard Hospital Universitari Vall d Hebron

21 Terapias biológicas en enfermedad reumática en el HUVH Evolucion del numero de pacientes tratados e importe total Pacientes Importe total (x ) El coste anual por paciente permanece estable 887 pacientes con inmunosupresores selectivos Incremento promedio anual: 19% Incremento acumulado: 279% 14% presupuesto MHDA en inmunosupresores selectivos (70% REU) Importe anual ( )/paciente Importe anual ( )/paciente Lineal (Importe anual ( )/paciente) Hospital Universitari Vall d Hebron 21

22 DECISION ADQUISICION NUEVA TECNOLOGIA Costes teóricos según ficha técnica Coste Teórico (52 sem/pac) , , , , , , , , , , , ,00 - ETN ADA IFX CRT GLM Coste calculado a PVL -7,5% RD + 4% IVA Sin considerar el coste de inducción IFX: paciente 70 kg (50%-AR 3 mg/kg, 50%-EA 5 mg/kg) Hospital Universitari Vall d Hebron 22

23 Costes teóricos frente a costes reales en el HUVH Coste Teórico (52 sem/pac)* - 18% Coste Real (52 sem/pac) - 0,7% + 18% , , , , ,25 ETN 9.361,35 ADA IFX Calculo semanal del coste de las dispensaciones realizadas IFX: Incluye preparación centralizada en Farmacia (- 7%) Hospital Universitari Vall d Hebron 23

24 Resultados similares en estudio español (Hospital de la Princesa y H. Gregorio Marañón) A Morell. 57 Congreso SEFH. Bilbao 2012 Hospital Universitari Vall d Hebron

25 PAUTAS UTILIZADAS HUVH ETANERCEPT Desescalada Escalada Estándar 83% INFLIXIMAB Desescalada Escalada Estándar 66% 16% 29% 5% 1% ADALIMUMAB Desescalada Escalada Estándar 84% 7% 9% Hospital Universitari Vall d Hebron 25

26 PAUTAS UTILIZADAS HUVH A D A L I M U M A B Pauta % Incremento dosis semanal % Pacientes 40 mg c/30 dias DESescalada -53% 0,4% 40 mg c/28 dias DESescalada -50% 0,9% 40 mg c/21 dias DESescalada -33% 8,2% 40 mg c/14 dias estandar 0% 83,6% 40 mg c/10 dias ESCalada 40% 0,9% 40 mg c/7 dias ESCalada 100% 6,0% Hospital Universitari Vall d Hebron 26

27 PAUTAS UTILIZADAS Pauta E T A N E R C E P T % Incremento dosis semanal % Pacientes 25 mg c/14 dias DESescalada -75% 0,31% 50 mg c/21 dias DESescalada -67% 0,63% 25 mg c/7 dias DESescalada -50% 5,03% 50 mg c/14 dias DESescalada -50% 3,77% 50 mg c/10 dias DESescalada -30% 5,97% 50 mg c/7 dias estandar 0% 81,13% 25 mg c/3,5 dias estandar 0% 1,89% 50 mg c/6 dias ESCalada 17% 0,94% 50 mg c/3,5 dias ESCalada 100% 0,31% Hospital Universitari Vall d Hebron 27

28 CONSIDERACIONES FINALES. Aunque la eficacia sea similar, la eficiencia a largo plazo podría variar entre los diferentes estilos de manejo del tratamiento, aunque faltan estudios bien diseñados que lo confirmen Al seleccionar el tratamiento se ha de considerar: Mantenimiento de efectividad a largo plazo Menor necesidad de escalada Mejores resultados en desescalada Hospital Universitari Vall d Hebron 28

29 CONSIDERACIONES FINALES La determinación de niveles séricos de fármaco y de anticuerpos podría ser de ayuda en la toma de decisiones, aunque todavía está en fase investigacional. Hospital Universitari Vall d Hebron 29