INDIVIDUALIZACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS EN ENFERMEDADES INFLAMATORIAS

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1 INDIVIDUALIZACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS EN ENFERMEDADES INFLAMATORIAS MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS EN PSORIASIS Sábado 21 octubre Laida Elberdín Pazos Complexo Hospitalario Universitario A Coruña

2 Tratamientos biológicos para psoriasis moderada-grave Anti- TNF Anti-IL Anticuerpo monoclonal quimérico Infliximab Anticuerpo monoclonal humano Ustekinumab Anti IL- 12/23 Proteína de fusión Anticuerpo monoclonal humano Etanercept Adalimumab Anticuerpo monoclonal humano Anticuerpo monoclonal humanizado Secukinumab Ixekizumab Anti IL-17A

3 Tratamientos biológicos para psoriasis moderada-grave Tratamientos muy eficaces Sin embargo, en un grupo de pacientes: Persistencia enfermedad activa Aparición reacciones adversas Pérdida de eficacia

4 Tratamientos biológicos para psoriasis moderada-grave BIOBADADERM Registro español de acontecimientos adversos de terapias biológicas en Dermatología Registro del pacientes psoriasis ciclos tratamiento biológico Supervivencia tratamiento primer año 65% Supervivencia tratamiento a los 3 años 35% 24% suspensiones por ineficacia o pérdida de eficacia

5 Monitorización farmacocinética de medicamentos biológicos

6 Qué puede aportarnos la monitorización? Cualquier fármaco biológico puede inducir una respuesta inmune en el paciente: INMUNOGENICIDAD. La presencia de anticuerpos anti-fármaco (ADAs) puede condicionar los niveles y la función del fármaco y, por tanto, el efecto terapéutico e incluso el perfil de seguridad. La inmunogenicidad es un factor a tener en cuenta sobretodo en el tratamiento a largo plazo y en la evaluación de la pérdida secundaria de respuesta. Carrascosa JM. Inmunogenicidad en terapia biológica. Implicaciones en Dermatología. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(6):

7 Etanercept Infliximab Adalimumab Ustekinumab Secukinumab Ixekizumab Inmunocomplejos fármaco-ada Carrascosa JM. Inmunogenicidad en terapia biológica. Implicaciones en Dermatología. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(6): son eliminados con mayor facilidad

8 Metaanálisis de 17 estudios (865 pacientes) Objetivo del estudio: Evaluar el efecto de ADA en la respuesta a adalimumab, infliximab y etanercept Evaluar el efecto del tratamiento inmunosupresor sobre los ADA en pacientes con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal. No se detectaron ADA anti-etanercept Tratamiento concomitante inmunosupresor (metotrexato ó azatioprina/mercaptopurina) disminuye frecuencia de ADA en 47%. Garcês S, Demengeot J, Benito-Garcia E. Ann Rheum Dis 2013;72:

9 Metaanálisis 17 estudios (865 pacientes) La presencia ADA anti-infliximab o anti-adalimumab disminuye la tasa de respuesta en un 68% Garcês S, Demengeot J, Benito-Garcia E. Ann Rheum Dis 2013;72:

10 Revisión inmunogenicidad en psoriasis ADAs aparecen en proporción variable (0-51,5%) Carrascosa JM et al. Clinical relevance of immunogenicity of biologics in psoriasis: Implications for treatment strategies. J Eur Acad Dermatol Venereol Nov;28(11):

11 Infliximab Carrascosa JM et al. Clinical relevance of immunogenicity of biologics in psoriasis: Implications for treatment strategies. J Eur Acad Dermatol Venereol Nov;28(11):

12 Infliximab La presencia de ADAs se correlaciona inversamente con la respuesta clínica y la aparición de reacciones a la infusión. Mayor frecuencia en tratamientos prolongados. Carrascosa JM et al. Clinical relevance of immunogenicity of biologics in psoriasis: Implications for treatment strategies. J Eur Acad Dermatol Venereol Nov;28(11):

13 Infliximab EC fase III de eficacia y seguridad de tratamiento continuo de infliximab en psoriasis moderada y grave durante 46 semanas. Evolución de la concentración de infliximab en pacientes con PASI75 a la semana 10 El mantenimiento de la respuesta clínica estuvo relacionado con el alcance de concentraciones séricas estables de infliximab: Pacientes respondedores >1,0 μg/ml Pacientes no respondedores <1,0 μg/ml Reich et al. Lancet 2005 Oct 15-21;366(9494):

14 Infliximab Analizar la relación entre las concentraciones de infliximab y ADAs. 20 pacientes (4 ps pustulosa, 2 APs, 14 ps en placa). Semana 48: 30% ADA anti-infliximab. Los niveles de fármaco fueron significativamente menores en pacientes que desarrollaron ADA. Los niveles de infliximab se correlacionaron positivamente con la respuesta clínica. Takahashi He t al. J. Dermatol. 40, (2013). Concentración infliximab > 0,92 μg/ml en pacientes respondedores

15 Infliximab Revisión sistemática de estudios publicados de pacientes con psoriasis a tratamiento con infliximab y con cuantificación de concentraciones plasmáticas. 10 estudios 1677 pacientes Dannepond et al. Acta Derm Venereol Apr;95(4):401-6.

16 Infliximab Rango concentración tras 4 infusiones (semana 22): 0,8 3,7 mg/l Subtipo psoriasis no afecta a farmacocinética infliximab Concentración infliximab en semana 22 > 0,1 mg/l (detectable) parece relacionarse con mantenimiento de respuesta clínica más tiempo Dannepond et al. Acta Derm Venereol Apr;95(4):401-6.

17 Carrascosa JM et al J Eur Acad Dermatol Venereol May 20; Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol 2004;51:534-42; Menter A. J Am Acad Dermatol 2007;56:31.e1-15.; Reich K et al. Lancet 2005;366: ; Adişen E. J Dermatol 2010;37: Adalimumab

18 Adalimumab Carrascosa JM et al. Clinical relevance of immunogenicity of biologics in psoriasis: Implications for treatment strategies. J Eur Acad Dermatol Venereol Nov;28(11):

19 Niveles medios de adalimumab según títulos de anticuerpos Adalimumab No ADA titers <12 UA/ml Low ADA titers: UA/ml High ADA titers >100 UA/ml 80 pacientes con psoriasis a tratamiento con adalimumab, seguimiento durante 52 semanas Se detectaron ADA en el 49% de los pacientes (90% antes de la semana 24). La presencia de ADA está fuertemente correlacionada con las concentraciones de fármaco. Menting et al. JAMA Dermatol Feb;150(2):130-6.

20 Adalimumab No ADA titers <12 UA/ml Low ADA titers: UA/ml High ADA titers >100 UA/ml La concentración de adalimumab se correlaciona con la respuesta clínica. La presencia de ADAs se correlaciona inversamente con la respuesta clínica. Todos los pacientes con títulos altos de ADAs fueron no respondedores. Los pacientes sin aparición de ADAs en las primeras 24 semanas de tratamiento tienen pocas posibilidades de desarrollo de anticuerpos en las siguientes 24 semanas. El acortamiento de intervalo posológico será útil si no existen ADAs. Menting et al. JAMA Dermatol Feb;150(2):130-6.

21 32 pacientes (7 APs, 25 Ps) Semana 48 15,6% (5/32) ADA. Adalimumab Analizar la relación entre las concentraciones de adalimumab y ADAs. Los niveles de fármaco fueron significativamente menores en pacientes que desarrollaron ADA. Los niveles de adalimumab se correlacionaron positivamente con la respuesta clínica. Takahashi He t al. J. Dermatol. 40, (2013). Concentración adalimumab >7,84 μg/ml en pacientes respondedores

22 Adalimumab Establecer rango terapéutico de concentración de adalimumab en pacientes con psoriasis. Estudio multicéntrico (135 pacientes) Concentración de adalimumab por encima de 7 mg/l no aporta valor adicional a la respuesta clínica. Menting et al. JAMA Dermatol Jun;151(6): Propuesta de rango terapéutico de adalimumab en psoriasis 3,51-7 mg/l

23 Adalimumab Investigar factores predictores de formación de anticuerpos antiadalimumab y la consecuencia de su formación. 53 pacientes (47,2% artritis psoriásica) 50,9% anticuerpos anti-adalimumab Chiu HY et al. Acta Derm Venereol Jul;95(6):711-6.

24 Adalimumab Factores predictivos formación anticuerpos anti-adalimumab Interrupción tratamiento Baja concentración adalimumab No tratamiento concomitante con MTX Switching entre biológicos Chiu HY et al. Acta Derm Venereol Jul;95(6):711-6.

25 Etanercept Carrascosa JM et al J Eur Acad Dermatol Venereol May 20; Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol 2004;51:534-42; Menter A. J Am Acad Dermatol 2007;56:31.e1-15.; Reich K et al. Lancet 2005;366: ; Adişen E. J Dermatol 2010;37:

26 Etanercept ADA:anticuerposantifármaco NR:noreportado Carrascosa JM et al. Clinical relevance of immunogenicity of biologics in psoriasis: Implications for treatment strategies. J Eur Acad Dermatol Venereol Nov;28(11):

27 Etanercept Ensayo clínico para valorar la eficacia y la seguridad en psoriasis moderada/grave del tratamiento con etanercept (50 mg/2 veces semana). % de mejoría PASI75 en pacientes CON anticuerpos anti-etn % de mejoría PASI75 en pacientes SIN anticuerpos anti-etn Placebo Etanercept 18,3% pacientes desarrollaron anticuerpos anti-etn No tuvieron impacto en la eficacia a largo plazo Tyring et al. Arch Dermatol Jun;143(6):

28 Etanercept % pacientes con respuesta PASI75 Análisis de pacientes de 3 ensayos clínicos fase III durante 1,5 años en psoriasis moderada/grave. 15,2% de los pacientes desarrollaron anticuerpos no neutralizantes anti-etn. La presencia de anticuerpos anti-etn no se relacionó con pérdida de eficacia ni aumento de reacciones adversas. Leonardi et al. J Drugs Dermatol.2010 Aug;9(8):

29 Etanercept No diferencias entre concentración de etanercept entre respondedores y no respondedores a las 4 semanas. Datos insuficientes a la semanas 12 y 24 Estudiar la relación entre las concentraciones de etanercept, anticuerpos anti-etanercept y la respuesta clínica 25 pacientes. Niveles a las semanas 4, 12 y 24 de tratamiento. No se detectaron anticuerpos anti-etanercept Mahil et al. Br J Dermatol Aug;169(2):

30 Etanercept Estudiar la relación entre las concentraciones de etanercept, anticuerpos anti-etanercept y la respuesta clínica. p=0,085 Concentración (µg/ml) Respondedores (n=26) 2,7 (0,7 5,6) Respondedores parciales (n=5) 2,2 (1,0 3,5) No se detectaron anticuerpos anti-etanercept No respondedores (n=7) 1,7 (0,1 2,3) Correlación positiva entre concentración de etanercept y % disminución PASI con respecto al valor basal Elberdín et al. Int J Clin Pharm Oct;38(5):

31 Etanercept Estudiar la relación entre las concentraciones de etanercept, anticuerpos anti-etanercept y la respuesta clínica durante el primer año de tratamiento. Concentración (µg/ml) Todos los pacientes (n=28) 3,0 ± 1,6 No se detectaron anticuerpos anti-etanercept Respondedores (n=8) 3,4 ± 1,9 Respondedores parciales y no respondedores (n=20) p=0,80 2,9 ± 1,5 No parece haber relación entre las concentraciones de etanercept y respuesta clínica en psoriasis Gyldenløve et al. J Eur Acad DermatolVenereol May 30.

32 Qúe se sabe de la monitorización farmacocinética e inmunogenicidad de anti-il en psoriasis?

33 Carrascosa JM et al J Eur Acad Dermatol Venereol May 20; Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol 2004;51:534-42; Menter A. J Am Acad Dermatol 2007;56:31.e1-15.; Reich K et al. Lancet 2005;366: ; Adişen E. J Dermatol 2010;37: Ustekinumab

34 Ustekinumab Mayoría de anticuerpos anti-usk fueron neutralizantes. Los pacientes respondedores presentaban concentraciones de USK a la semana 28 más altas que los respondedores parciales (0,39 mcg/ml vs 0,14 mcg/ml). Hsu, L. et al Br. J. Dermatol. (2013); Leonardi, C. L. et al. Lancet 371, (2008); Papp, K. A. et al. Lancet 371, (2008).

35 Ustekinumab Analizar la correlación entre eficacia clínica, concentración de ustekinumab y anticuerpos anti-ustekinumab en práctica clínica. 41 pacientes 7,0% anticuerpos anti-ustekinumab Sólo 15 pacientes seguimiento hasta semana 52 Menting et al. Br J Dermatol Sep;173(3):855-7.

36 Semana 16 Ustekinumab 0,40 mg/l (<0,02 2,00) 0,53 mg/l (<0,02 1,00) 0,36 mg/l (0,10 2,08) 42% pacientes Aumento dosis ó acortamiento intervalo en práctica clínica Probablemente por papel de inmunogenicidad No diferencias en las concentraciones de ustekinumab entre los 3 grupos de pacientes según respuesta clínica a las semanas 16 y 28. No se encontró correlación entre las concentraciones de ustekinumab, anticuerpos antiustekinumab y respuesta clínica. Menting et al. Br J Dermatol Sep;173(3):855-7.

37 Secukinumab e Ixekizumab Datos inmunogenicidad ensayos clínicos pivotales Secukinumab <1% 0,5% Anticuerpos neutralizantes Ixekizumab 9-17% 1% Anticuerpos neutralizantes No pérdida de eficacia No modificación farmacocinética fármaco Concentraciones bajas fármaco Disminución respuesta clínica No establecida asociación con efectos adversos

38 Secukinumab e Ixekizumab

39 En qué pacientes hacemos niveles de terapia biológica? Pacientes con: Pérdida de eficacia al tratamiento o que no respondan desde el inicio del tratamiento. Efectos adversos al tratamiento. Modificaciones en la posología o candidatos a ésta. Buena respuesta.

40 Es posible disminuir la formación de anticuerpos? Intensificación del tratamiento El incremento de dosis de fármaco o acortamiento del intervalo de dosificación favorece una nueva situación de desequilibrio a favor del fármaco. Inconvenientes: Exposición a dosis mayores de fármaco. Incremento del coste terapéutico. Adición de fármacos inmunosupresores Interfieren en la capacidad del sistema inmunológico para desarrollar ADA. METOTREXATO Mecanismo de acción no del todo conocido Utilización a dosis bajas (subterapéuticas). Indiferente la vía de administración (oral o subcutánea).

41 Es posible disminuir la formación de anticuerpos? Tratamiento concomitante inmunosupresor Metotrexato reduce la aparición de ADAs y retrasa su formación en AR y EII, bibliografía limitada en Dermatología. Aumenta la concentración de fármaco y la supervivencia al tratamiento con anti-tnf. Mecanismo de acción desconocido. Efecto independiente de la vía de administración (oral o subcutánea). 1. Menting et al. JAMA Dermatol. doi: /jamadermatol ; 2. Llecluse et al. Arch Dermatol 2010;146: Hoffmann JH et al. Br J Dermatol 2011;165:1355-8; 4. Krathen RA et al. JDD. 2006;5:251-4; 5. Bartelds, et al. JAMA 2011;305: ; 6. Adisen E, et al. J Dermatol 2010;37:708-13

42 Es posible disminuir la formación de anticuerpos? Metotrexato como tratamiento concomitante Revisión publicada en mayo 2015 sobre el potencial efecto de metotrexato como inhibidor de la inmunogenicidad en pacientes con psoriasis. Farhangian et al. Am J Clin Dermatol (2015) 16:

43 Es posible disminuir la formación de anticuerpos? Pacientes con patologías dermatológicas a tratamiento con infliximab. Se inició metotrexato (7,5 mg/semanal) al detectar anticuerpos anti-infliximab (ATIs) o disminución de concentración de infliximab. Cuantificación de concentración de infliximab y anticuerpos a la 2ª y 4ª dosis después de iniciar metotrexato. Elberdín et al. 60 Congreso Nacional SEFH.

44 Es posible disminuir la formación de anticuerpos? Pacientes con anticuerpos positivos Elberdín et al. 60 Congreso Nacional SEFH.

45 Propuestas de algoritmos terapéuticos Carrascosa JM. Inmunogenicidad en terapia biológica. Implicaciones en Dermatología. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(6):

46 Propuestas de algoritmos terapéuticos Carrascosa JM. Inmunogenicidad en terapia biológica. Implicaciones en Dermatología. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(6):

47 Conclusiones Infliximab Adalimumab Creciente evidencia utilidad monitorización farmacocinética Etanercept Beneficios poco claros Ustekinumab Secukinumab Ixekizumab Estudios limitados sugieren cierta ventaja Datos muy limitados

48 Conclusiones La inmunogenicidad de terapia biológica juega un papel muy importante en la psoriasis. La determinación de anticuerpos ayuda a detectar la pérdida de respuesta clínica y anticiparnos a la aparición de reacciones adversas e intensificaciones de tratamiento. El tratamiento concomitante con metotrexato disminuye la formación de ADAs. La monitorización farmacocinética de terapias biológicas, junto con la inmunogenicidad, puede ser de gran ayuda para una adecuada optimización terapéutica. Sin embargo, son necesarios más estudios que permitan definir claramente el papel de la monitorización en psoriasis así como adecuados algoritmos terapéuticos.