Sugammadex. Nuevo fármaco reversor del bloqueo neuromuscular

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1 (Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2010; 57: ) FORMACIÓN CONTINUADA Sugammadex. Nuevo fármaco reversor del bloqueo neuromuscular L. A. Fernández Meré a,1, M. Álvarez-Blanco a,2 1 Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), Centro Covadonga. Oviedo. Principado de Asturias. 2 Servicio de Cirugía General. Hospital del Oriente de Asturias Fundación Grande Covián. Arriondas. Principado de Asturias. Formación acreditada Resumen Con la aparición de sugammadex (Org 25969), el manejo de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes aminoesteroideos puede sufrir uno de los avances más importantes de los últimos años, aumentando la seguridad y la rapidez de recuperación de la fuerza muscular, evitando además los efectos secundarios de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Sugammadex es una γ-ciclodextrina modificada, desarrollada como reversor específico e irreversible del rocuronio (y en menor medida del vecuronio), mediante encapsulación o quelación. La reciente aprobación por parte de la Agencia Europea del Medicamento y su incorporación al mercado nacional en el año 2009, han traído consigo una serie de cambios en la seguridad de los pacientes y en las condiciones quirúrgicas. Se presenta una revisión de la literatura publicada hasta el momento. Palabras clave: Bloqueo neuromuscular. Rocuronio. Curarización residual postoperatoria. Antagonistas. Ciclodextrinas. Sugammadex. Sugammadex, a novel drug for neuromuscular blockade reversal Summary Significant progress in the management of aminosteroid nondepolarizing neuromuscular blockers will follow the introduction of sugammadex (Org 25969). Safety and rapid recovery of muscle force will improve and the adverse effects of acetylcholinesterase inhibitors will be avoided. Sugammadex is a modified γ-cyclodextrin agent developed for the specific reversal of rocuronium and, to a lesser extent, vecuronium. This novel drug functions by means of encapsulation (chelation). Sugammadex was recently approved by the European Medicines Evaluation Agency and became available in Spain in 2009, leading to a series of changes related to patient safety and surgical conditions. We review the literature on sugammadex published to date. Key words: Neuromuscular block. Rocuronium. Postoperative residual curarization. Antagonists. Cyclodextrins. Sugammadex. Introducción a Médico Adjunto. Correspondencia: Luis Ángel Fernández Meré Plaza de La Noceda, 3-6ºA Oviedo. Principado de Asturias lafmere@teleline.es Aceptado para su publicación en febrero de En 1912 en Alemania, Läwen administró por primera vez curare (0,8 mg de curarina) a un paciente anestesiado para facilitar una cirugía intraperitoneal, pero la base farmacológica de los bloqueantes neuromusculares (BNM) no fue establecida hasta 20 años después, en 1934, cuando Dale describió el papel de la acetilcolina (Ach) en la transmisión neuromuscular 1, y su uso generalizado, hasta 1942, gracias a Griffith y Johnson 2-5. La consecución de la relajación muscular supuso un gran avance para la Anestesiología, facilitando la intubación endotraqueal y el acceso quirúrgico a las cavidades corporales 6-9. Inmediatamente después se comunicó el aumento de complicaciones en los procedimientos anestésicos con la publicación de las primeras series de mortalidad anestésica por parte de Tood y Beecher en 1955, la tasa se había multiplicado por 6 y la mayoría (63%) de los casos eran atribuidos a depresiones respiratorias 4. Desde entonces han ido apareciendo nuevos fármacos BNM en la práctica diaria, que mejoraron las condiciones clínicas y disminuyeron los inconvenientes de sus predecesores, sin cambio en el mecanismo de acción 4,10. Los BNM no despolarizantes (BNMND) evitan que la placa motora se despolarice debido a que ocupan los receptores de la Ach, antagonizando su efecto, e impidiendo de este modo la apertura del canal iónico. La relación que se da entre la Ach y los BNMND es de competitividad, lo cual indica que el resultado final dependerá de la concentración relativa de cada molécula y de su afinidad por el receptor

2 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 57, Núm. 2, 2010 La finalización del efecto de los BNM puede producirse por la desaparición de las moléculas mediante la metabolización y posterior eliminación, o por el uso desde 1950, de inhibidores de la actividad de la acetilcolinesterasa (neostigmina, piridostigmina o edrofonio), que suelen ser administrados cuando hay cierto grado de recuperación de la fuerza muscular, y que permiten el aumento de la cantidad de Ach (facilitando la transmisión neuromuscular). Sin embargo, su empleo se acompaña de importantes y frecuentes efectos indeseables por su actividad sobre receptores muscarínicos 2,5,6,9, Por otra parte, el uso de BNM está todavía asociado con la aparición de complicaciones, a la par que una cierta morbimortalidad, por lo que tienden a ser menos empleados por miedo al bloqueo muscular residual en el despertar (TOFr < 0,7) o a la recurarización. Ambas se acompañan de problemas ventilatorios (hipoxia, hipercapnia, atelectasias, colapso de la vía aérea), causa a su vez del aumento de morbimortalidad postoperatoria 1-4,6,9,12,13,18,20-29, Esta circunstancia está basada en el hecho de que muchos anestesiólogos todavía no saben cuál es el nivel óptimo de recuperación de la función muscular. Una relación T 4 /T 1 (TOF ratio o TOFr) de 0,9 o mayor, es un índice de adecuada reversión del bloqueo neuromuscular. Ello supone una recuperación de la actividad de la musculatura faríngea, la musculatura estriada de la parte superior del esófago, los músculos maseteros y los extraoculares 5,8,18,20,21,35,36. Aún así hay estudios que sugieren que este valor del TOFr medido por aceleromiografía no representa una recuperación muscular completa 31. Por debajo de 0,9 se produce debilitamiento de la función faríngea y por debajo de 0,7, disminución de la respuesta ventilatoria a la hipoxia 33,37. Esto parece deberse a la inhibición colinérgica a nivel de los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo. Existiría pues un aumento del riesgo de aspiración por la disminución del tono del esfínter esofágico superior y por la alteración de la deglución. Incluso con valores próximos a 1, hay pacientes que pueden presentar diplopía y aumento de la sensación nauseosa y de la angustia postoperatoria 38. El BNM residual se ha cifrado en algunas series entre el 39 y el 64% de los pacientes, dependiendo del BNM empleado 5,18,39,40. En otras series se cifró entre 25 y 85% (cuando no se lleva a cabo una monitorización cuantitativa) 3. Esto puede ser atribuido a que la mayoría de anestesiólogos no utiliza de manera ordinaria la valoración cuantitativa del bloqueo neuromuscular, único medio para reducir la curarización residual 3,5,18,33, Los criterios clínicos de recuperación se correlacionan sólo con valores de TOFr inferiores o próximos a 0,73. Con la aparición de sugammadex (Org 25969, NV, Organon Internacional Schering-Plough. Holanda), el uso de los BNMND aminoesteroideos puede sufrir uno de los avances más importantes de los últimos años, aumentando la seguridad y la rapidez de la recuperación de la fuerza muscular 16,44, evitando además los efectos secundarios de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, y dando respuesta a una cuestión clásica acerca de la reversión 36. Independientemente de ésto, en los últimos 15 años ha disminuido el uso de BNM por diversos motivos 41. Se describe a continuación la farmacología, el mecanismo de acción y las aplicaciones clínicas de esta molécula, desarrollada por el Dr. Anton Bom en el transcurso de sus trabajos sobre el uso de la misma, curiosamente, como solubilizante del rocuronio 37, Se consultó en PubMed las entradas correspondientes a sugammadex, muscle relaxant, rocuronium, cyclodextrins, neuromuscular block y postoperative residual curarization durante el periodo Farmacología y mecanismos de acción Sugammadex, (C 72 H 104 O 48 S 8 Na 8 ), (per-6-(2-carboxyetiltio)-per-6-deoxy-γ-ciclodextrina sódica), es una γ-ciclodextrina modificada 1,6,7,9,12,20,22,28,30,35,48-53, su nombre se deriva de sugar y gamma-cyclodextrin y fue desarrollada como reversor específico e irreversible del rocuronio (Org 9426). Las ciclodextrinas 16,54 son carbohidratos oligosacáridos cíclicos obtenidos de la degradación del almidón 3,4,6,33,34. Las ciclodextrinas más empleadas son la α, la β y la γ, que poseen 6, 7 y 8 radicales glucídicos, con pesos moleculares de 973, 1135 y 1297, repectivamente 1,5,12,13,26,30, Su estructura tridimensional tiene un exterior hidrofílico (por sus grupos hidróxilo) y un interior hidrofóbico, donde se acoplan las sustancias lipofílicas con las que formarán complejos mediante uniones no covalentes (encapsulación o quelación) permitiendo su estabilización, solubilidad y reducción de volatilidad 7,9,16,17,58. Se consideran moléculas seguras, a pesar de que algunos autores hayan discutido su toxicidad tisular y su carcinogenicidad 55. En administración endovenosa no se metabolizan, no desencadenan respuesta inmune y son excretadas por vía renal, por lo que son útiles como excipientes. Por sus características farmacológicas se han utilizado para mejorar la formulación de ciertas moléculas, produciendo mejoras en la solubilidad, la estabilidad y la biodisponibilidad 12,13,26,55,56,59. Se han empleado para la composición de varias sustancias usadas en anestesio

3 L. A. FERNÁNDEZ MERÉ ET AL Sugammadex. Nuevo fármaco reversor del bloqueo neuromuscular logía (como la dexametasona, el propofol, el etomidato, el omeprazol, el diclofenaco, la bupivacaína, el midazolam, o el piroxicam, y recientemente como antagonista del rocuronio), o por ejemplo, como transportadores de ácidos nucleicos, o para aumentar la vida media de las sulfonilureas 30,37, La γ-ciclodextrina fue modificada por Bom para bloquear la actividad del rocuronio: se añadieron 8 cadenas laterales para aumentar el interior hidrófobo (pasar de 7,9 a 11 Angstrom de profundidad, un diámetro de 7,5-8,3 Angstrom y un peso molecular de 2178) y albergar en su interior los 4 anillos esteroideos del BNM (que quedaría así encapsulado o quelado), mediante la unión de los grupos carboxilo negativos de las cadenas laterales a los nitrógenos cuaternarios positivos del rocuronio 1,5,6,19,20,22,27,28,37,45,46,54,56,59,60. Varias han sido las γ-ciclodextrinas estudiadas por su actividad quelante sobre el rocuronio, pero fue la Org (sugammadex) la más efectiva, seguida de la Org ,4,26,61. La estabilidad del complejo sugammadex-rocuronio se basa en la interacción de las fuerzas moleculares de van der Waals, incluyendo las interacciones hidrofóbicas y las termodinámicas (demostrable por microcalorimetría y cristalografía de rayos X) 2,4,13,16,17,26,28,37,45,46,54,56,62. Los efectos de sugammadex se consiguen gracias a la formación de complejos a razón de 1:1, con bajo grado de disociación (se estima que de cada 25 millones de complejos sugammadex-rocuronio, únicamente uno de ellos se disocia) y gran estabilidad (constante de asociación, K a 2, M 1 ), por lo que la efectividad de esta molécula es dosis-dependiente 1,5,13,14,17,24,26,28,29,45,46,51,53, Como la K a es la inversa de la Kd, se puede obtener el valor de esta última, cifrándolo en 40 nmol L 1. Este es el grado de afinidad que la mayoría de las moléculas endógenas tiene por sus receptores, por lo que Bom calificó a sugammadex de receptor inyectable. El mecanismo de acción es el siguiente 1,4-6,8,9,16,17,20,22,24,30,33,37,45,48,49,51,54,61,62. La administración de sugammadex ocasiona una rápida eliminación de rocuronio libre del plasma, lo cual origina un gradiente de concentración que favorece el desplazamiento del BNM, desde la hendidura sináptica hacia el compartimento central (plasma), donde es encapsulado por más moléculas de sugammadex. Además, penetra en los tejidos y formal más complejos con el rocuronio que encuentra. La administración de sugammadex va seguida de un aumento en los niveles plasmáticos de rocuronio sin correlación alguna con aumento del bloqueo neuromuscular, debido a que el rocuronio detectado es el correspondiente al complejo reversor-bnm inactivado. Todo este proceso de quelación es independiente del estado ácido-base del paciente 4 (al contrario que la actividad de los inhibidores de la acetilcolinesterasa), es irreversible y se mantiene en el tiempo hasta que todas las moléculas del BNM son encapsuladas y los receptores postsinápticos de Ach se quedan libres, recuperando completamente la actividad muscular. Por lo tanto, el bloqueo neuromuscular se acaba gracias al desplazamiento del rocuronio de la unión neuromuscular. Sugammadex no tiene efectos sobre la acetilcolinesterasa, lo cual elimina la necesidad de anticolinérgicos (evitando sus efectos secundarios) 14. La farmacocinética de sugammadex se caracteriza por su baja distribución y su corta vida media de eliminación. Cerca del 80-90% del reversor es eliminado por vía renal en las primeras 24 horas, sin modificar (95%). El complejo sugammadex-rocuronio se elimina por vía renal (vida media aproximada de minutos) sin modificar y nada por vía extrarenal (posible en el caso de moléculas libres de rocuronio), mientras que en ausencia de sugammadex, el rocuronio es eliminado sin modificar principalmente por la bilis y las heces, y una pequeña fracción es metabolizada en el hígado 9,20,22,24,28,46,51,61,66. La principal diferencia entre la farmacocinética de sugammadex y de rocuronio (Tabla 1) es que el primero tiene un aclaramiento tres veces más lento que el segundo 61,66. En pacientes con insuficiencia renal leve, la eficacia del reversor no parece verse modificada y no hay problemas, ya que la recuperación de una dosis única de sugammadex, si no es por eliminación renal, se consigue por redistribución 56. La administración del reversor en pacientes con insuficiencia renal severa, se acompaña de descensos de los niveles plasmáticos del mismo, por lo que su uso en este tipo de pacientes no está recomendado 9. Como la vía de metabolización hepática no está involucrada, el uso de sugammadex en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido todavía evaluado, por lo que se recomienda precaución en este grupo. Dado el tamaño de la molécula y sus cargas negativas, sugammadex no penetra en las células, lo que explica el escaso paso de las barreras placentaria y cerebral 17. La molécula Org no sólo tiene efectos sobre el rocuronio. Actúa también, en menor medida sobre el vecuronio (constante de asociación, K a 10 7 M 1 ) 19,23,53 y TABLA 1 Propiedades farmacocinéticas de rocuronio y sugammadex Principio activo Aclaramiento Volumen de Semivida (ml kg 1 min 1 ) distribución de eliminación (ml kg 1 ) (min) Rocuronio 3, Sugammadex 1,18 11,

4 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 57, Núm. 2, 2010 TABLA 2 Efectos secundarios de sugammadex Efecto secundario Porcentaje Dosis (mg kg 1 ) Vómitos 7,4 3 Boca seca 6,9 4 y 8 Sabor extraño 6,9 0,1 y 4 Parosmia 3,4 4 Tos 3,4 2,3 y 4 Cambios subjetivos de temperatura 3,4 2 y 4 Parestesias 3,4 8 Aumento de CK 1,1 8 Hipotensión 2 casos aislados 2 y 3 En el primer caso puede presentarse la recurarización del paciente y en el segundo se disminuye la eficacia del reversor. Con respecto al ácido fusídico y a la flucloxacilina, deben ser administrados pasadas 6 horas del postoperatorio, de no ser así debe vigilarse al paciente en busca de signos de recurarización. Cuando se administre el reversor a una paciente que esté tomando anticonceptivos, se deberá tomar las mismas precaución que si no se hubiera tomado la dosis diaria. De todos modos no hay descrita ninguna interacción con los fármacos habitualmente utilizados en anestesia 5,9,19. sobre el pancuronio (BNM esteroideos). En cambio, sobre la succinilcolina y las benzilisoquinolonas no tiene efectos por la imposibilidad de formar complejos (por el tamaño de estas moléculas), lo que permite usarlos en caso de necesidad, después de haber administrado sugammadex 1,14,16,17,48,50,56. La posibilidad de formar complejos con otras moléculas esteroideas (glucocorticoides, aldosterona, hormonas) y no esteroideas (verapamilo, atropina) es insignificante, sobre 700 veces inferior (demostrado in vitro con preparaciones de hemidiafragma de ratón e in vivo en cerdos) 45,48,56. El sugammadex carece de actividad farmacológica intrínseca y su empleo se ha calificado de seguro, independientemente de la edad, el sexo, el peso 5,9,61,63, sin efectos secundarios importantes (incluso en sobredosificaciones 52 ). Los efectos adversos más frecuentes (Tabla 2), muchos de ellos dosis-dependientes, son el dolor durante la inyección, la tos, los movimientos involuntarios, las náuseas, los vómitos, la sequedad de boca, la parosmia y la sensación de cambio de temperatura 1,4,5,9,20,32,49,56,58,63. De manera excepcional también se han comunicado casos de hipotensión, prolongación del intervalo QT 30,58 (sin confirmación definitiva), aumento del enzima CK, y aumento de creatinina, β 2 - microglobulina, microalbumina o N-acetil-β-glucosaminidasa (marcador indirecto de daño tubular isquémico) en orina 5. Hasta que no haya más pacientes que hayan recibido el reversor, no se podrá determinar la cuantía ni la magnitud de los posibles efectos indeseables que acompañen a la molécula. La frecuencia de aparición de reacciones de hipersensibilidad o alergia es menor del 1% y no se ha descrito ningún caso de muerte relacionado con el empleo del reversor 9. Sugammadex puede presentar interacciones con otros fármacos por medio de dos mecanismos diferentes: el primero, el llevado a cabo por moléculas que se unan al reversor y desplacen al BNM (por ejemplo con toremifeno, flucloxacilina o ácido fusídico), y el segundo cuando el propio reversor capture otras moléculas, disminuyendo su concentración efectiva para quelar el relajante (por ejemplo con anticonceptivos hormonales). Estudios clínicos Varios son los estudios (Fase I, II y III) (Tabla 3) llevados a cabo, tanto en animales como en humanos, para comprobar la efectividad y la seguridad de sugammadex como reversor del rocuronio, así como para ajustar la dosis óptima y el momento adecuado de administración 45. La primera aplicación en humanos fue llevada a cabo por Gijsenbergh et al 20 que administraron una dosis única de 8 mg kg 1. Shields et al 12 concluyeron en su trabajo que la administración de sugammadex entre 2-4 mg kg 1 es segura y eficaz a la hora de revertir el efecto del rocuronio, siempre que se haga cuando aparezca la segunda respuesta del TOF. Mediante el estudio con animales (monos Rhesus), de Boer et al 48,49,51 mostraron la efectividad de sugammadex a dosis de 0,5-2 mg kg 1, sobre la actividad del rocuronio, pero no sobre la del mivacurio o el atracurio. Comprobaron también que el rocuronio podía ser utilizado después de la desaparición del reversor (unos minutos tras su administración). Mediante estudios en seres humanos, este grupo de trabajo también demostró que sugammadex revierte el bloqueo muscular profundo establecido con altas dosis de rocuronio (1,2 mg kg 1 ). Una dosis de 12 mg kg 1 de la molécula administrada a los 5 min del relajante reduce la TOF ratio de 0,9 desde 122,1 min (en recuperación espontánea) hasta 1,4 min 6. Este hecho no se da con los inhibidores de la colinesterasa, que tienen que ser administrados cuando hay cierto grado de recuperación del bloqueo. Lo mismo fue demostrado por el grupo de Pühringer 58, con 16 mg kg 1 de sugammadex y Lee et al 67, que observaron que el tiempo necesario para obtener una TOF ratio 0,9 era menor en aquellos pacientes en los que se había revertido una dosis de rocuronio de 1,2 mg kg 1 con una de sugammadex de 16 mg kg 1 (6,2 min) que en los que se recuperaban de manera espontánea de una dosis única de 1 mg kg 1 de succinilcolina (10,9 min)

5 L. A. FERNÁNDEZ MERÉ ET AL Sugammadex. Nuevo fármaco reversor del bloqueo neuromuscular TABLA 3 Resultados generales de los principales estudios sobre sugammadex Autor Relajante Dosis inicial Dosis de perfusión Dosis Momento de Velocidad de muscular (mg kg 1 ) continua (pc) sugammadex administración antagonización o bollus (mg kg 1 ) de reversor TOF ratio 0,9 (min) De Boer et al 6 Rocuronio 1, min después de bollus 1,4 Shields et al 12 Rocuronio 0,6 pc para 0 respuestas del TOF min después de bollus 1,33 Gijsenbergh et al 20 Rocuronio 0,6 8 3 min después de bollus 1,2 Sorgenfrei et al 22 Rocuronio 0,6 4 2 respuestas del TOF 1,1 Rocuronio 0,6 1,1 Suy et al respuestas del TOF Vecuronio 0,1 2,5 Jones RK et al 31 Rocuronio 0,6 White PF et al 32 Rocuronio 0,6 0,15 mg kg 1 bollus para 0 respuestas del TOF PTC 2,7 0,15 mg kg 1 bollus 4 0 respuestas del TOF 2,9 para 2 repuestas del TOF 1-2 respuestas del TOF 1,7 Khuenl Brady et al 34 Vecuronio 0,1 0,02 0,03 mg kg 1 bollus para 2 repuestas del TOF 2 2 respuestas del TOF 2,7 De Boer et al 48 (en animales) Rocuronio 0,1 pc para 1 repuesta del TOF 1 fin de pc 1,9 De Boer et al 49 (en animales) Rocuronio 0,5 2,5 1 min después de bollus 8 Vanacker et al 50 Rocuronio 0,6 2 2 respuestas del TOF 1,8 Pühnriner et al 58 Rocuronio 1, min después de bollus 1,3 Sparr et al 61 Rocuronio 0,6 6 3 min después de bollus 1,9 Groudine et al 63 Rocuronio Sacan et al 65 Rocuronio 0,6 0,6 0,15 mg kg 1 bollus PTC 1,5 1,2 para 0 respuestas del TOF 1 0,15 mg kg 1 bollus para 2 repuestas del TOF 4 15 min después de bollus 1,1 Lee et al 67 Rocuronio 1, min después de bollus 6,2 Dahl et al 69 Rocuronio 0,6 0,1 0,2 mg kg 1 bollus 2 2 respuestas del TOF 1,7 para 2 repuestas del TOF 4 1,4 Sorgenfrei 22 comprobó que el Org 25969, administrado a dosis de 2 mg kg 1 y en el momento en que aparece la segunda respuesta en el TOF, es capaz de antagonizar el efecto de 0,6 mg kg 1 de rocuronio, con total seguridad y buena tolerancia. El trabajo confirma la excreción del 77% del reversor sin modificación y el aumento de la eliminación del rocuronio, ambas por vía renal. Las mismas dosis son apuntadas por Vanacker 50, en el contexto de una anestesia general basada tanto en el propofol como en el sevoflurano, como observan también Veiga-Ruiz et al 33. En la misma línea que Sorgenfrei, Sacan 65 comprobó la efectividad y la rapidez de acción de sugammadex y, además, las comparó con la neostigmina y el edrofonio, en clara desventaja y con más efectos indeseables. Jones 31, en su estudio de fase III demostró lo mismo: una dosis de 4 mg kg 1 de sugammadex, administrado cuando el bloqueo neuromuscular es profundo (1-2 respuestas en el PTC) revierte el bloqueo más rápidamente (TOFr 0,9 a los 5 min) que la neostigmina (TOFr 0,9 a los min). Se ha presentado un caso de debilidad muscular tras la administración de 0,5 mg kg 1 del agente reversor 68. El grupo de trabajo de White 32 en su estudio de fase III, comprobó, con significación estadística, la diferente velocidad en obtener una TOF ratio de 0,9 entre la administración de sugammadex en pacientes con 1 ó 2 respuestas en el TOF y en pacientes sin ninguna. Aunque el primer grupo sea más rápido que el segundo sólo con una diferencia media de 69 segundos, el tiempo más largo de recuperación en el primero fue de 8,5 min mientras que en el segundo fue de 22,3 min. Plaud et al 8 (estudio fase II) quisieron evidenciar las diferentes respuestas a la administración de sugammadex en diferentes grupos poblacionales divididos por edades (de 28 días a 3 meses, de 2 a 11 años, de 12 a 17 años y de 18 a 65 años, excluyendo a los neonatos). En todos los grupos de edades se evidenciaron respuestas similares a la administración de sugammadex, tanto en los tiempos de recuperación del bloqueo neuromuscular, como en la incidencia de efectos indeseables. En un grupo poblacional con patología cardiológica (isquemia, fallo cardiaco o arritmias) 69 se concluyó que 37 99

6 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 57, Núm. 2, 2010 la efectividad y la seguridad de sugammadex entre 2 y 4 mg kg 1 era óptima y no había relación entre la administración de sugammadex y el alargamiento del QT o cualquier otro tipo de anomalía del ECG (al contrario de lo que ocurre con el empleo de la combinación de anticolinesterásicos y anticolinérgicos, relacionado con el alargamiento del intervalo). Sobre el vecuronio 23,63, a una dosis de 0,10 mg kg 1 de BNM y aparición de dos respuestas del TOF, sugammadex era seguro y bien tolerado por los pacientes y la dosis subóptima de sugammadex fue 0,5 mg kg 1. También sobre vecuronio, Khueln-Brady et al 34 comprobaron en sus estudio de fase II y III que la reversión mediada por el sugammadex era más rápida que la conseguida por la neostigmina (2,7 frente a 17,9 min). Los tiempos de recuperación no se vieron influenciados por el número de dosis de BNM recibidas. Cifraron en 45% el bloqueo residual (TOFr 0,9) en la unidad de recuperación postanestésica en los pacientes sin reversión de ningún tipo, no encontraron ningún caso de recurarización en los casos en los que se había administrado sugammadex o neostigmina y no encontraron efectos secundarios relevantes. Aplicaciones clínicas TABLA 4 Dosis recomendadas de sugammadex según la monitorización objetiva del BNM Grado de bloqueo Dosis de Velocidad de neuromuscular sugammadex reversión respecto (mg kg 1 ) a neostigmina respuestas PTC (profundo) 4 x12 2 respuestas TOF (superficial) 2 x17 0 respuestas PTC (reversión inmediata) 16 En la actualidad, sugammadex ya ha sido aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), la cual emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Bridion el 25 de julio de En España está disponible desde el año El uso de esta molécula traerá consigo una importante serie de cambios en la seguridad de los pacientes y en las condiciones quirúrgicas 1,2,9,27,35,37,45,51,56,70,71. El manejo del rocuronio en el contexto de una anestesia general será más sencillo y, sobre todo, más seguro. La relajación podrá ser adecuada en cualquier fase de la intervención quirúrgica y se podrá revertir la actividad del BNM con cualquier grado de curarización (incluso con TOFr de 0), desde el inicio hasta el mismo cierre, sin miedo al BNM residual en el momento del despertar del paciente ni a las recurarizaciones en la sala de recuperación postanestésica (por el momento, en los diferentes estudios realizados, no se ha constatado ningún episodio) 6,8,19,30-32,58,70,72. La variabilidad del efecto del rocuronio en pacientes de edad elevada, muy obesos o con disfunciones orgánicas, podría ser irrelevante al poder controlar la duración del BNM en cualquier momento 72. Del mismo modo será útil en aquellas intervenciones de escasa duración 73, en las que el procedimiento quirúrgico termine mucho antes de que el BNM deje de hacer efecto de manera espontánea, como por ejemplo intervenciones de otorrinolaringología, bronscoscopias o esofagoscopias, o aquellas intervenciones que acaben antes de lo previsto 31. Además, no se necesitará el empleo de anticolinesterásicos ni anticolinérgicos con la consiguiente disminución de sus efectos secundarios (náuseas, vómitos, bradicardia, broncoconstricción e hipersalivación de los primeros, y visión borrosa, boca seca y taquicardia de los segundos), resultantes de la actividad sobre los receptores nicotínicos y muscarínicos y motivo de precaución en aquellos pacientes con patología cardiológica 5-7,9,18,29-31,33,34,58,61,69,70,72,74. No obstante, existen defensores de la reversión tradicional argumentando que, a las dosis adecuadas, todos los efectos secundarios se reducen a la sensación de boca seca 41. A pesar de recomendarse la monitorización objetiva del grado de profundidad del BNM en todos los casos, con el empleo de sugammadex será de obligado cumplimiento ante la necesidad de establecer el momento de administración y la dosis adecuada del reversor, para conseguir administrar la menor dosis posible ajustada a la profundidad del bloqueo neuromuscular (Tabla 4) 1,32,41,72. En las inducciones de secuencia rápida, y cuando la succinilcolina esté contraindicada (hipertermia maligna, traumatismos oculares abiertos, hiperpotasemia, grandes quemados, enfermedades neuromusculares), se podrá emplear el rocuronio, por su rapidez de acción (similar en dosis elevadas, próximas a 1-1,2 mg kg 1 ) y con el beneficio de poder ser revertido rápidamente ante la aparición de una vía aérea difícil imprevista (no intubable, no ventilable) 1,6,7,9,16,19,20,30,58,60,67,72,75. La succinilcolina y los BNMND no esteroideos no se verán desplazados, sino que se podrán utilizar en aquellos casos en los que ya se haya empleado el reversor 4,5,9,17,19,63,76 (se podría utilizar de nuevo el rocuronio pero las dosis necesarias serían demasiado elevadas, por lo que no se recomienda su uso hasta pasa

7 L. A. FERNÁNDEZ MERÉ ET AL Sugammadex. Nuevo fármaco reversor del bloqueo neuromuscular das al menos 24 horas de la administración de sugammadex), así como se puede utilizar éste, de segunda intención tras el fracaso de los inhibidores de la acetilcolinesterasa 53. La succinilcolina será el BNM de elección para aquellos pacientes que necesiten ser reintubados con carácter de emergencia y hayan recibido sugammadex 72. También en las unidades de cuidados críticos podría tener aplicación, aunque este aspecto no ha sido evidenciado. Para finalizar, un aspecto que debe ser considerado es el económico, ya que el uso de anticolinesterásicos y anticolinérgicos no supone un gran gasto monetario. La evaluación económica del empleo de sugammadex debe valorar el poder mejorar las condiciones quirúrgicas, disminuir los tiempos de despertar de un paciente, las horas de estancia en las unidades de recuperación postanestésica o los episodios de curarización residual. Así pues, podemos concluir que sugammadex puede suponer una revolución en las técnicas anestésicas en las que se utilice el rocuronio, y en menor medida el vecuronio, para obtener la relajación muscular. Sugammadex permite la reversión total y rápida del efecto del BNM, independientemente del grado de profundidad de bloqueo neuromuscular, sin los efectos secundarios de los inhibidores de la acetilcolinesterasa y sin bloqueo residual ni aparición de recurarización. Se trata de una molécula segura, sin efectos indeseables de relevancia clínica, sin contraindicaciones y sin interacciones importantes, con la que se conseguirá disminuir la incidencia de complicaciones postoperatorias relacionadas con la curarización residual. Agradecimientos A Ascensión Encina Hidalgo, para nosotros Chony, y a Miguel Arboleya, por su excepcional apoyo. BIBLIOGRAFÍA 1. Naguib M. Sugammadex: another milestone in clinical neuromuscular pharmacology. Anesth Analg. 2007;104(3): Bom A, Clark JK, Palin R. 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