LAS BASES FISIOLÓGICAS Y MOLECULARES DE LA PROGRAMACIÓN FETAL: EL COSTO DE LA ADAPTACIÓN FETAL (EPIGENÉTICA APLICADA A LA PROGRAMACIÓN FETAL).

Transcripción

1 LAS BASES FISIOLÓGICAS Y MOLECULARES DE LA PROGRAMACIÓN FETAL: EL COSTO DE LA ADAPTACIÓN FETAL (EPIGENÉTICA APLICADA A LA PROGRAMACIÓN FETAL). Paola Casanello MSc, PhD (pcasane@med.puc.cl) División de Obstetricia y Ginecología Escuela de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile

2 Epigenética: La estrategia de los genes Waddington, 1957

3 Los mecanismos epigenéticos que controlan la expresión de genes Gluckman et al., 2008

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7 Epigenética: principales mecanismos y sus efectos sobre la transcripción Matouk et al., 2008

8 Epigenética: procesos, mecanismos y efectos Krause et al., 2009b

9 Estructura del Nucleosoma Los nucleosomas se ensamblan en sentido anterógrado de form que 146 bases del DNA reclutan primero a dímeros de histonas H3/H4 para formar un tetrámero y luego dos dímeros de histonas H2A/H2B para formar el octámero de histonas. En un nucleosoma el DNA hace 1.7 giros en torno al octámero de histonas. Las cargas positivas de las lisinas de las colas de histonas son flexibles y tienen la capacidad de envolver el AND.

10 Aspecto hipotético de la organización y remodelamiento de la cromatina

11 Mecanismos que regulan la activación y represión de las islas CpG

12 Principales mecanismos epigenéticos y sus efectos sobre la transcripción Matouk et al., 2008

13 Epigenética: la participación de la metilación del DNA

14 Epigenética: papel de las DNA metiltransferasas (DNMTs) Chuang & Jones Ped Res 2007

15 DNA metiltransferasas (DNMT) Turek, 2005

16 Epigenética: Islas CpG en las regiones promotoras Chuang & Jones Ped Res 2007

17 Epigenética: Efecto del envejecimiento y el cáncer sobre los patrones de metilación en las regiones promotoras y codificantes Chuang & Jones Ped Res 2007

18 Epigenética: la participación de los microrna

19 Biogénesis de los micrornas Chuang & Jones Ped Res 2007

20 La expresión de micrornas puede ser regulada por mecanismos epigenéticos: metilación de DNA y acetilación de histonas Chuang & Jones Ped Res 2007

21 DOHaD y Epigenética

22 Waterland & Jirtle, 2003

23 Waterland & Jirtle, 2003

24 Lillycrop et al., 2005

25 Epigenética y restricción proteica en modelo de rata: mecanismos de programación en hepatocitos Lillycrop et al., 2005

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27 Epigenética y restricción proteica en modelo murino: participación diferencial de las DNMTs DNMT1 DNMT3a DNMT3b Lillycrop et al., 2007

28 Epigenética y restricción proteica en modelo murino: participación diferencial de las DNMTs Lillycrop et al., 2007

29 Fenotipo metabólico en ratas con desnutrición prenatal y cambios en la metilación en el promotor de algunos genes clave en el hígado AOX: acyl-coa oxidase PEPCK:phosphoenolpyruvate carboxykinase Gluckman et al., NEJM 2008

30 Efecto de el tratamiento neonatal con Leptina sobre la programación metabólica causada por la desnutrición materna en ratas Gluckman et al., NEJM 2008

31 Godfrey et al., Diabetes 2011

32 Godfrey et al., Diabetes 2011

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34 Tasa de metilación del gen IGF2 en niños expuestos a la hambruna de Holanda en diferentes etapas de la gestación

35 Factores Intrauterinos Estresantes Al nacimiento Con cambios epigenéticos Sin cambios epigenéticos Cambios epigenéticos mantenidos Cambios epigenéticos revertidos Edad adulta Aumento de riesgo de enfermedades crónicas Menor riesgo de enfermedades crónicas

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37 División de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, PUC Jorge Carvajal Fernando Abarzúa Juan Pedro Kusanovic Cristián Belmar Lab. de Investigación en Perinatología Lab. de Fisiología Cel. y Molecular Bernardo Krause Luis Sobrevia Enrique Guzmán Ernesto Muñoz Andrea Leiva Carlos Salomón Andrés Caniuguir Fabián Pardo Pablo Arroyo Ivo Carrasco Francisco Westermeier Romy Orellana Amanda Silva Ninoska Muñoz Colaboradores Nacionales Rodrigo Iturriaga Andrea Miyasaka Francisco Mardones Ricardo Uauy Agradecimientos Colaboradores Internacionales Financiamiento Mark Hanson (Southampton University, UK) FONDECYT , Leslie Myatt (UTHSA, USA) Anillo ACT 73 (PIA-CONICYT) Gregory Rice (U Queensland, Australia) CONICYT- Becas Chile