Modelización de Sistemas Biológicos (por computadora) Parte I Modelización por Analogías FIUNER

Transcripción

1 Modelización de Sistemas Biológicos (por computadora) Parte I Modelización por Analogías FIUNER

2 Organización Parte I Introducción: concepto de modelo Etapas de la modelización Modelos Compartimentales Modelos Poblacionales Modelos por Analogías

3 Modelos por analogías Repaso Conceptos y definiciones. Etapas de la modelización Del modelo conceptual al físico Del modelo físico al matemático Ejemplo: modelo de Hodgking-Huxley

4 Modelización por analogías Generalmente el conocimiento del modelador en un campo o domino puede ayudarlo en la construcción de un modelo para un campo análogo En la naturaleza se pueden encontrar sistemas de distintos tipos con dinámicas similares

5 Dinámicas similares di 1. L i. R. i. E( t) C dv. M v. h k. v. F( t)

6 Ejemplo 1: El Modelo de Hodgkin-Huxley Circuito equivalente de la Membrana en Reposo C m dv I tot 0

7 Ejemplo 2: Generación de marn como Flujo en una Red de Tuberías Dos complejos de proteínas [TFIID (transcription factor IID) y SAGA (Spt Ada Gcn5 Acetyltransferasa)] compiten para ensamblar la maquinaria de transcripción en el ADN, via el el reclutamiento del promotortbp, para formar el Complejo de PreIniciación

8 Ejemplo 2: Generación de marn Topología de la red como Flujo en una Red de Tuberías La activación de una maquinaria de transcrip. Los reguladores válvulas presión externa (determinan el caudal) Interconexión entre los agentes de modulación (influencian la expresión del ARNm)

9 Ejemplo 3: Modelo del Sist. CardioVascular

10 Ejemplo 4: Modelo de la Presión IntraCraneal Iin Ra V c Rpv V v = V ic Rdv 2 V a Ca Rf Ro V ic V ic 1 Cic I f DC I i I o DC V vs

11 Variables generalizadas... Para el análisis de la dinámica de estos sistemas se consideran dos tipos de variables generalizadas: a) Las variables que fluyen a través de un elemento del sistema, las cuales se denominan genéricamente f. b) Las variables esfuerzo entre los extremos de un elemento del sistema, las cuales se denominan genéricamente e. ΔC ΔT ΔP Q ΔV I J DA Fick: J C x J: flujo de un ion D: Coef. de difusión C Fluye un líquido Fluye el desplazam. (x) Fluyen las cargas Fluye el calor

12 Variables generalizadas... Naturaleza del sistema Eléctrico Variable a través Corriente eléctrica i Variable entre Diferencia de potencial V Mecánico Velocidad v Fuerza F Hidráulico Caudal Q Diferencia de presión P Térmico Flujo calorífico q Diferencia de temperatura T Químico Flujo molar q Diferencia de concentración C

13 Variables generalizadas... En base a estas analogías se puede definir una ley generalizada que relaciona los dos tipos de variables: e = Z.f donde Z es una impedancia generalizada.

14 Tipos de elementos Elementos que disipan energía Elementos que almacenan energía potencial Elementos que almacenan energía cinética Asumiendo linealidad

15 Elementos disipadores Se oponen al paso de la variable que fluye

16 Elementos disipadores e Z f Sistemas Elemento físico Símbolo Ecuación Eléctrico Resistencia eléctrica V = R.i Ley que la gobierna Ohm Mecánico Rozamiento mecánico F = Rm.v Hidráulico Resistencia al flujo P = Rh.Q Poiseuille Térmico Resistencia térmica T= Rt.ḉ Fourier Químico Resistencia de difusión C 1 C 2 C 1 C 2 C J DA C x Fick P e f z f 2 e z 2

17 Elementos almacenan EP Se define el desplazamiento generalizado h como la integral de la variable que fluye h f f dh Ley lineal de los elementos que almacenan energía potencial e 1 C f C Capacidad generalizada

18 Elementos almacenan EP (estática) e 1 C t 0 f Sistemas Elemento físico Símbolo Ecuación Eléctrico Capacitor 1 V. i. C Mecánico Resorte F k. v. Hidráulico Compliancia ΔP ΔV P Co. Q. Térmico Masa térmica 1. q. C T Químico q Cm Capacitancia C

19 Elementos almacenan EC e L df Sistemas Elemento físico Símbolo Ecuación Eléctrico Mecánico Hidráulico Inductancia Inercia (masa) Inertancia V F P L. di m. dv I. dq

20 Kirchov a e a E1 f 1 e b f 2 b f 3 E2 f 2 0 ( e e ) ( e 0) (0 e ) a b b a 0 f1 ( f2) ( f3) 0

21 Elementos en paralelo

22 El Modelo de Hodgkin-Huxley de membrana de Axón Modelización de sistemas biológicos

23 La Bomba Na + K + Ingreso de 2*K + por cada 3*Na + que salen 1/3 de la energía

24 Ecuación de Nernst Describe cómo una diferencia en la concentración iónica puede resultar en una diferencia de potencial V n RT zf R: constante universal de los gases T: temperatura absoluta z: carga en el ión N ln F: constante de Faraday N N e i

25 Fuerza de arrastre Exterior(+) Interior(-) Na + X Cl - Cl - X K +

26 No hay corriente neta a través de la membrana debido a que la difusión es balanceada por la diferencia de potencial eléctrico El potencial de membrana Estado de equilibrio Control del volumen Balance entre Difusión y Diferencia de Potencial Eléctrico V m RT F P ln P Na Na Na i PK K i PL Cl e Na e PK K e PL Cl i Ecuación de Goldman-Hodgkin-Katz P n : permeab. de la membrana al ión µ: movilidad del ión b: coeficiente de partición aceite/agua a: espesor de la membrana Sustancia muy soluble en aceiteb grande P n b RT af

27 Modelo del circuito eléctrico de la membrana La membrana separa cargas Capacitor aprox. (1µF/cm 2 ) Hay difusión pasiva (escape) de iones Resistencia C m dv I tot 0

28 Circuito Equivalente de la Membrana en Reposo P n b RT af V n RT zf ln N e N i Ión Permeabilidad Potenc. de Nernst K + 6x mv Na + 8x mv L mv

29 Membrana en reposo I n I L Em E m =r n I n +E n I n =g n (E m -E n ) g K =0.367 ms/cm 2 g Na =0.01 ms/cm 2 g L =0.30 ms/cm 2

30 Potencial de acción Tejidos exitables Saca del estado de equilibrio Señaliza

31 Hodgkin y Huxley (1939)

32 Hodgkin y Huxley (1939) 1mm

33 Existe un umbral Hodgkin-Huxley Existe un período refractario El potencial de acción puede propagarse (de 20 a 120 m/seg).

34 Potencial de acción

35 Hodgkin-Huxley (1957, premio Nobel 1963) Pinzado de voltaje ("voltage clamp ) Humbral Corrientes selectivas Corriente explosiva de entrada de Na + Corriente lenta de salida de K + Permeabilidades (g n ) son función de V m y t

36 Potencial de acción Variación de V m Varían Conductancias Varían Potenciales de Nernst

37 Potencial de Acción

38 Modelo Matemático ap Por Kirchoff I ap C m dv m g K t V t E t g t V t E t g V t E t m K Na m Na cl m cl

39 Modelo Matemático: Corriente de K + Resultados del Pinzado de Voltaje Canales abiertos β α Canales cerrados dn (1 n) n n α y β dependen de V m n La dinámica de la apertura de los canales de K + es una sigmoidea de 4 orden g La variación en el tiempo de la g k se modela como una ecuac. dif. de 1 orden La g k se mantiene mientras el V m se mantenga (no se inactiva) k dg ( v) k g k n 4 f ( v, t)

40 Modelo Matemático: Corriente de Na + dm Canal abierto β m β h (1 m) m m α y β dependen de V m α m Canal cerrado α h Canal Inactivado m Resultados del Pinzado de Voltaje La dinámica de la apertura de los canales de Na + es de 3 orden con inactivación La variación en el tiempo de la g Na se modela como una ecuac. dif. de 1 orden La g Na es explosiva e inmediata pero se inactiva por tiempo g Na dg Na g 3 Nam h f ( v, t)

41 Modelo Matemático g g g Na k L g g g k L Na n 4 m 3 h dm dn dh (1 m) m (1 n) n n (1 h) h h m n h m α m (v) = 0.1(45+v)/(1-e -((45+v)/10) ), β m (v) = 4e -((70+v)/18), α n (v) = 0.01(v+60)/(1-e -((60+v)/10) ), β n (v) = 0.125e -((70+v)/80) α h (v) = 0.07 e -((70+v)/20), β h (v) = 1/(1+e -((40+v)/10) ) Suponiendo la evolución normal del potencial de acción

42 Modelo Matemático I ap ( t) C m dv g K t vt E g t vt E g vt K Na Na L E L dv I ap t) Cm g( v Em) donde g E m ( ap g Na g Na g E g K Na Na g L g K EK g K g g L L E L g L E L g g g Na k L g g g k L Na n 3 m h 4 dm m(1 m) mm dn n(1 n) nn dh h(1 h) hh α m (v) = 0.1(45+v)/(1-e -((45+v)/10) ), β m (v) = 4e -((70+v)/18), α n (v) = 0.01(v+60)/(1-e -((60+v)/10) ), β n (v) = 0.125e -((70+v)/80) α h (v) = 0.07 e -((70+v)/20), β h (v) = 1/(1+e -((40+v)/10) )

43 Modelo del cable Error de la gráfica: según el modelo de H-H las conductancias están en serie con los potenciales de Nernst

44 Conducción saltatoria

45 Bibliografía Physiological Control Systems, Michael C. Khoo, IEEE Press, "Introducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Editores, Mathematical Physiology, J. Keener J. Sneyd, Volume 8, Springer, 1988 Modelling with Diferencial Equations", Burghes-Borrie. "An introduction to Mathematical Modelling", Bender. "Elementos de Biomatematica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Cientifico, "Modelling and Control in Biomedical Systems", Cobelli-Mariani, "Dynamics of Physical systems", R. Cannon, McGraw-Hill. "Farmacocinética Clínica", John G. Wagner, Ed. Reverté, S.A., "Drugs and Pharmaceutical Sciences", Gibaldi