Modelización de Sistemas Biológicos. Modelización de Sistemas Biológicos (por Computadora) FIUNER

Transcripción

1 Modelización de Sistemas Biológicos Modelización de Sistemas Biológicos (por Computadora) FIUNER

2 Objetivos Presentar las bases de la modelización. Comprender las etapas implicadas en el proceso de modelización. Analizar algunos ejemplos de modelos biológicos.

3 Por qué modelizar? El estudio científico teórico de una situación se centra generalmente en un modelo, que es algo que imita las características relevantes de la situación que se esta estudiando... Teorización ahorro de costos, accesibilidad de datos, generalización

4 Definición... Esquema teórico de un sistema o realidad compleja que se elabora para facilitar su comprensión, estudio, manipulación Sistema Esquema => Facilitar (Realidad compleja) (Teorico) Comprensión

5 Ejemplo: Modelos del átomo

6 Para que sirven? Entendimiento Predicción Control Estudiar o comprender el sistema real Riñón Concentración de orina Clearence de creatinina. Agentes Comportamiento social Predecir su comportamiento Proyectar alguna modificación o intervención Probar cosas imposibles en el caso real Otras razones: Económicas: modelos de cinética química, paisajes energéticos Sociales: epidemiología

7 Para qué sirven? Predicción: Cantidad de escuelas y hospitales Evolución de una endemia o pandemia Comportamiento de un tejido excitable Nivel de expresión de determinados genes Meteorología Fenómenos sociales.

8 Control Para qué sirven?

9 Para qué sirven Proy. Final: Control del Suministro de Oxígeno en Neonatos Pretérmino

10 Limitación de la modelización Los experimentos controlados son aquellos en los que el entorno y las condiciones del sistema están bajo completo control del experimentador. El problema fundamental en el desarrollo de modelos biológicos, económicos ó sociales es la dificultad o imposibilidad de realizar experimentos controlados en grandes sistemas animados.

11 Modelos de fenómenos biológicos a ESCALA MICRO Modelización molecular Paisajes energéticos La generación del potencial de acción en una célula nerviosa Cómo se propaga la despolarización de un tejido Cómo actúa el Interferón β en la dinámica del Cáncer El juego de roles en el Sistema Inmunitario humano

12 Modelos de fenómenos biológicos a ESCALA MESO La respuesta de la pupila a un cambio instantáneo en la intensidad de luz La respuesta sistema cardiovascular frente a un cambio en la volemia El ajuste transitorio del balance energético del cuerpo durante una cirugía El control del nivel de glucosa en sangre mediado por la insulina

13 Ejemplo micro/meso: el sistema nervioso señales Modelo... Modelización Tejido nervioso sistema N y j ( t) f wij xi ( t) i1

14 Ejemplo sistema meso: el aparato fonador L y[ n] ai y[ n i] x[ n] i1

15 Modelos de fenómenos epidemiológicos y ambientales ESCALA MACRO Cómo se propaga la Gripe A en humanos Qué rol juegan barreras farmacológicas, mecánicas y culturales en la propagación del HIV/SIDA Cómo impacta la implantación o suplantación de una especie en un ecosistema Qué rol juegan los incendios forestales en bosques nativos Predic. meteorológica

16 Fenómenos Sociológicos La "dinámica de grupos" (comportamiento dinámico colectivo de conjuntos de individuos que realizan una tarea específica) está siendo estudiada cuantitativamente mediante modelos con resultados muy satisfactorios. Fenómenos: Complejos Emergentes Generativos

17 Fenómenos Económicos La respuesta de un sistema bancario a las fluctuaciones del mercado La respuesta de una industria a variaciones en la demanda de los consumidores La bolsa de valores

18 Dinámica Es el estudio de cómo los sistemas cambian con el tiempo y de las causas que fuerzan dichos cambios...

19 Modelos y simulación... El objetivo de un modelo es suministrar los medios necesarios para obtener información adicional sobre el comportamiento de un sistema La simulación ayuda en esa investigación al permitir una interacción con el modelo. N N 2 N 1 t

20 Modelos y simulación... No involucra necesariamente el uso de computadoras (ej: modelos a escala) Es importante tener claros los límites o alcances del modelo y el modelizador

21 Modelos y simulación... Problemas aplicados Aplicabilidad Precisión ReducirCostos Sistemas imposibles de describir con matemáticas tradicionales Alta no-linealidad Aleatoriedad Problemas teóricos Simplicidad Certeza conceptual Mejora del conocimiento

22 Simulación computacional... Recientemente se ha acuñado el término experimentación numérica para hacer referencia a la simulación computacional de experimentos complejos

23 Simulación computacional... Computadoras analógicas Supercomputadoras Computadoras personales FPGAs, Clusters, GPUs

24 Algo de historia... En 1931, durante su estancia en el MIT, Vannevar Bush inventó el analizador diferencial, un aparato para resolver rápida y automáticamente problemas matemáticos En la década de 1960, se lanza el Proyecto Apolo. La misión Hombre a la Luna fue el suceso Nº1 en la historia de la simulación basada en computadoras. Se simuló el equipo físico y los procedimientos operacionales usados en la misión.

25 Algo de historia... En la década del 70 los esfuerzos se concentraron en el desarrollo de modelos de políticas gubernamentales. La motivación para este esfuerzo fue el deseo de encaminar proyectos de desarrollo económico, social y del medio ambiente. Se desarrollaron así, técnicas para la modelización de sistemas grandes y complejos En la década del 90 la potencia de las computadoras personales acerca esta herramienta a más científicos y profesionales

26 Clasificación de modelos De acuerdo a su forma: Conceptuales Diagramáticos Físicos o mecanísticos Formales (matemáticos), , , ) ( );,...,,, ( ) ( );,...,,, ( ) ( );,...,,, ( N N N N N N N q t q q q q t f dt dq q t q q q q t f dt dq q t q q q q t f dt dq

27 Clasificación de modelos De acuerdo al manejo del tiempo Sincrónicos: en intervalos discretos uniformes El error depende del paso En el límite de h0 la precisión es máxima pero el costo computacional también es máximo Puede haber distintos elementos que trabajen a mayor velocidad en el sistema Asincrónicos: guiados por eventos Pueden simular el tiempo continuo con relativo bajo costo computacional Lista ordenada de futuros eventos con sus tiempos de ocurrencia gatillados por un reloj analógico Interrupción externa (de un sist. analógico) en un sistema digital

28 Clasificación de modelos De acuerdo a la estrategia de resolución del sistema Compartimentales Poblacionales Analogías Autómatas Determinísticos Probabilísticos Computacionales»Agentes

29 Cuándo usar una determinada Analogías estrategia de modelización Es factible discernir claramente la existencia de elementos físicos concentrados e idealizados que disipan o almacenan energía (cinética o potencial). Existe un modelo físico mecanístico sencillo del sistema a modelizar Siempre es factible y provechoso extrapolar la naturaleza del sistema a un sistema análogo para encontrar sus ecuaciones matemáticas

30 Cuándo usar una determinada estrategia de modelización Compartimental: El sistema puede ser subdividido en un conjunto acotado de subsistemas (variables endógenas) El Sistema es estable Existe una ley de cierre o conservación

31 Cuándo usar una determinada estrategia de modelización Poblacional Están en juego poblaciones o especies: a nivel micro (células, virus, bacterias...) a nivel macro (individuos, plantas, animales, etc.)

32 Cuándo usar una determinada Autómatas estrategia de modelización Sistema complejo conformado por subsistemas elementales iguales entre sí Subsistemas acoplados Subsistemas con un conjunto acotado de estados Subsistemas fijados a una matriz (el autómata celular)

33 Agentes Cuándo usar una determinada estrategia de modelización Sistema complejo conformado por subsistemas elementales parecidos entre sí Subsistemas acoplados Subsistemas con un conjunto acotado de estados o conformaciones o entropías Con pocos formalismos (pueden reproducirse, morirse, etc..) Se mueven en espacios acotados Pueden evolucionar Dislocados

34 Etapas de la modelización... Las etapas en el proceso de modelización dependen del medio físico involucrado, las dimensiones y complejidad del sistema, el tiempo disponible, etc. Como en todo intento de sistematizar un proceso complejo, el propuesto no es el único posible El proceso es iterativo No existen recetas mágicas para la confección de un modelo

35 Etapas de la modelización... Para casos sencillos la delimitación entre etapas puede no ser clara (dos o más etapas juntas). Para sistemas complejos puede ser posible una subdivisión más fina. No obstante ello, cualquiera sea el sistema en estudio, el procedimiento para su modelización, incorporará de alguna forma cada una de las siguientes cinco etapas.

36 Etapas de la modelización... I. MODELO CONCEPTUAL: describir en lenguaje sencillo y general el sistema, conocimiento acerca del mismo, partes que abarca, leyes que lo rigen, técnica para su modelado, objetivos y alcances. II. MODELO FISICO: esquematizar el sistema a ser estudiado e imaginar un modelo físico simple, cuyo comportamiento sea suficientemente aproximado al del sistema real y esté de acuerdo con la etapa anterior.

37 Etapas de la modelización... III. IV. MODELO MATEMATICO/COMPUTACIONAL: encontrar y escribir las ecuaciones o reglas que representan el modelo físico. COMPORTAMIENTO DINAMICO: estudiar la evolución de las variables de interés. Para modelos matemáticos: resolver (o integrar) las ecuaciones. V. DECISIONES DE DISEÑO: elegir los parámetros del sistema, y/o aumentar o modificar la complejidad del sistema, de manera que se comporte como se desea ( como la realidad?). Volver a alguna etapa anterior...

38 Observación Se detallarán principalmente las etapas I, II y III porque: La etapa IV constituye la graficación de las salidas o la resolución de las ecuaciones por métodos clásicos o numéricos La etapa V depende de criterios del investigador y del problema en cuestión y pueden utilizarse técnicas de identificación paramétrica para resolver el problema de manera automática.

39 Modelo Conceptual En primer lugar deben definirse: Objetivos Alcances Limitaciones Restricciones Siempre debe comenzarse por el modelo menos complejo posible

40 Modelo Conceptual Model Purpose and Value-added of Modeling: What specific problem is the model being developed to address? What specific questions should the model answer? What kind of information should the model provide to help make or support a decision? Modificado de Introduction to Modeling for Biosciences. (Barnes Chu, 2010)

41 Modelo Conceptual Objetivos: qué se quiere obtener? Teórico Aplicado Entendim Predicc Ctrol y manejo Generaliz. Medición

42 Modelo Conceptual Alcance: cuán complicado se tolera el modelo Cantidad de variables Puntos de vista Linealidad Invariancia temporal Aleatoriedad Ergodicidad

43 Modelo Conceptual Limitaciones: inherentes al sistema de resolución: representación, precisión de la representación Restricciones: condicionantes impuestas por el entorno: accesibilidad a datos de la entrada presupuesto disponibilidad de tiempo de máquina

44 Modelo conceptual... Primera descripción documentada de nuestro problema, delimitación del ámbito; definición de variables de entradas, salidas y parámetros. Debe tener en cuenta: sentido común, deducción lógica e intuición, conocimiento del investigador acerca del problema, experiencia práctica con modelos anteriores.

45 Modelo conceptual... El primer paso, la observación del sistema, no requiere ninguna medición, en base a ello se realizan algunas hipótesis y se describe el funcionamiento del sistema.

46 Modelo conceptual... Desde el punto de vista del modelo, el mundo puede ser dividido en: a) Las cosas cuyos efectos pueden ser despreciados. b) Las cosas que afectan al modelo pero que cuyo comportamiento el modelo no estudia. c) Las cosas para las que el modelo es diseñado, y debe estudiar su comportamiento.

47 Modelo conceptual... El modelo ignora completamente el primer ítem (variables desechadas). Las constantes y funciones del segundo ítem, son externas y se las define como parámetros y variables exógenas (entradas o variables independientes). Finalmente las funciones del tercer ítem son las que el modelo busca estudiar y son llamadas variables endógenas (salidas o variables dependientes).

48 Modelo conceptual... Estas tres categorías (desechadas, entradas y salidas) son importantes en la modelización Si se comete un error al despreciar algunas variables, el modelo no va a ser suficientemente bueno

49 Modelo conceptual... Si son consideradas demasiadas variables, el modelo va a ser demasiado complejo No es posible maximizar simultáneamente generalidad, realismo y precisión de un modelo

50 Modelo conceptual... Cuando alguien se enfrente a un problema, lo hará de una forma limitada e influenciada por una cantidad de variables. Cuanto más abierto, comunicativo y creativo se pueda ser, mejores serán los modelos.

51 Modelo conceptual... Resultado de la etapa: Notas con la descripción cualitativa del sistema.

52 Modelo físico... Se entiende como un sistema físico imaginario, que se asemeja al sistema real en sus rasgos sobresalientes, pero que es más simple, más "ideal", y en consecuencia, más sencillo su estudio Al construirlo, se efectúan numerosas aproximaciones

53 Modelo físico: aproximaciones Despreciar pequeños efectos El medio es inalterado por el sistema Sistemas cerrados Experim. Controlados Reemplazar parámetros "distribuidos" por concentrados

54 Modelo físico Suponer relaciones simples lineales "causaefecto" entre las variables físicas Suponer que los parámetros físicos no cambian con el tiempo Despreciar incertidumbre y ruido

55 Modelo físico... Aproximación Despreciar pequeños efectos Suponer la dinámica del sistema independiente del medio Reemplazar parámetros distribuidos por concentrados Suponer el sistema lineal Suponer parámetros constantes Despreciar incertidumbre y ruido Simplificación Reduce el número y complejidad de las ecuaciones diferenciales (ED) Permite trabajar con sistemas invariantes Conduce a ED ordinarias, en lugar de ED parciales Produce ED lineales Permite aplicar el principio de superposición Evita el tratamiento estadístico

56 Modelo físico... Resultado de la etapa: Esquema, circuito o plano descriptivo del sistema.

57 Modelo matemático... Selección de las variables físicas con las cuales se describe el estado instantáneo del sistema, y en cuyos términos estudiamos su comportamiento. Consideración de leyes físicas naturales a las que obedecen los elementos individuales del sistema Consideración de leyes de conservación, equilibrio o compatibilidad entre elementos.

58 Modelo matemático... Resultado de la etapa: Conjunto de ecuaciones o reglas de funcionamiento. x aix y v aiv z l ail m b y j b z j b m j

59 Y luego? Ahora sólo nos resta resolver las ecuaciones y hallar los parámetros para ir sintonizando el modelo con la realidad. Comportamiento Dinámico Decisiones de diseño

60 Comportamiento Dinámico Resolución de las ecuac. matemáticas: Forma analítica cerrada 1 N dn N(t) = No. e r t dt r Linealización: series de taylor Principio de superposic. Transformada de Laplace Invariancia temporal y convolución Análisis de Espacio de Estado

61 Comportamiento Dinámico Linealización: series de Taylor Invariancia temporal y convolución Análisis de Espacio de Estado ), ( ), ( y x g dt dy y x f dt dx... ) ( ) ( ), (... ) ( ) ( ), ( * ), ( * ), ( * * ), ( * ), ( * ), ( * * ), ( * * * * * * * * * * * * y y dy dg x x dx dg y x g dt dy y y dy df x x dx df y x f dt dx y x y x y x y x y x y x N k k n h k x n y 1 ) ( ) ( ) ( N k k k n h k x n y 1 ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( t x b t y a dt dy a dt y d a dt y d N N N N N x b z a z a z a dt dz z dt t dz dt t dy t z t y t z N N N : ) ( ) ( ) ( ) ( ) (

62 Comportamiento Dinámico Métodos analíticos Métodos Numéricos Métodos de paso simple Euler Runge y Kuta Métodos de paso múltiple Métodos Predictor-Corrector

63 Decisiones de Diseño Cuál de todos los postulados fue erróneo??

64 Ejemplo Se estudiará un modelo de crecimiento de población a largo plazo, se tratará de predecir cómo la población va a crecer en número a lo largo de algunas generaciones. N(t) t

65 Ejemplo Se tomarán como const./variables independientes la tasa neta de crecimiento r por individuo, el tiempo t y el tamaño de la población N o en el tiempo t=0. La tasa neta de crecimiento es la tasa de nacimientos menos la tasa de mortandad. Hay solamente una variable dependiente, el tamaño de la población en el tiempo t, que se escribe como N(t)

66 Ejemplo: ecuación de Malthus Se asumirá que únicamente el valor presente de N(t) y sus derivadas son relevantes para determinar los futuros valores de N(t). Se considerará que r es una constante. Todas estas suposiciones constituyen la base de nuestro modelo conceptual

67 Ejemplo Todo esto llevará a un modelo crudo con la siguiente relación básica (modelo matemático): Cuya solución es: 1 N dn r dt N(t) = No. e r t

68 Ejemplo La prueba del modelo propuesto para el crecimiento a largo plazo indica que éste debe ser rechazado. Sin embargo podría ser útil para crecimiento a corto plazo. Es claro que el crecimiento de la población depende del tamaño de la población Además se debe agregar que si la población crece demasiado la tasa de mortalidad va a exceder a la de natalidad (recursos limitados) Todo esto implica un replanteo de nuestro modelo físico.

69 Ejemplo Si a esto lo traducimos otra vez en lenguaje matemático, debemos reemplazar r por r(n(t)) que es una función decreciente de N(t) para N(t) grande, y se hace negativo cuando N(t) es muy grande. Por lo tanto: 1 N dn r( N ) dt

70 Ejemplo Ahora el modelo es, en algún sentido, menos útil que el previo, porque el obtener el r(n(t)) exacto es bastante difícil. También se podría agregar un factor de aleatoriedad a la ecuación. A medida que se van teniendo en cuenta más factores, la ecuación se irá tornando cada vez más compleja.

71 Ejemplo Con este ejemplo se puede observar que no se puede formular un modelo adecuado si no se sabe: 1) Qué es lo que se desea obtener del modelo 2) Cuán complicado se tolera el modelo La complejidad y la demanda de datos crecen simultáneamente y generalmente el crecimiento de esta demanda es exponencial ( curso de la dimensionalidad ).

72 Ejemplo 1.Explicación y predicción de los cambios en la población. 2.El crecimiento es proporcional a la población. 3. dn/dt = r N N = No si to = 0 6. No satisfactorio para población. 5. Crecimiento sin límites si r > 0 4. N = No e rt

73 Ejemplo 2.El crecimiento es proporcional a a) N b) N/Ninf 3. dn/dt = = rn (1-N/Ninf) 6. Modelo satisfactorio. 5. si t...> inf N...> Ninf dn/dt...>.0 N = Ninf/ {1+[ [(Ninf/No)-1]* e -rt }

74 Observaciones Modelización Local Modelización Global Modelado de sistemas Modelado de señales. entrada sistema salida Problemas directos y problemas inversos.

75 Cómo testear un Modelo? Llevando a cabo un examen de los parámetros extremos. Generando ciclos de HIPÓTESIS/TESTEO Chequeando reproducibilidad

76 Pautas para evaluar un modelo Completitud. Complejidad. Generalización. Ajuste al propósito.

77 Pautas para evaluar un modelo Completitud: Si un modelo es completo (sin pérdida o inversible), todos los aspectos de la entrada están representados en su salida (modelización de señales). Ésto permite una reconstrucción completa de la señal a partir de la representación del modelo. El caso con pérdida o mal condicionado aparece en presencia de ruido, imprecisión o porque el modelo no posee suficiente potencia expresiva para representar totalmente a la entrada.

78 Pautas para evaluar un modelo Complejidad: En el caso de obtener varios modelos completos, o igualmente ' completos entre sí, se debería disponer de otro elemento que permita seleccionar al mejor de entre ellos. El principio de la denominada navaja de Occam sugiere elegir el más simple.

79 Pautas para evaluar un modelo Complejidad: La navaja de Occam (o principio de economía) se atribuye al fraile franciscano inglés del siglo XIV Guillermo de Ockham. En su forma más simple indica: Las explicaciones nunca deben multiplicar las causas sin necesidad. Cuando dos explicaciones se ofrecen para un fenómeno, la explicación completa más simple es preferible.

80 Pautas para evaluar un modelo Complejidad: Se requiere definir qué se entiende por complejidad y dónde debe medirse. Puede medirse términos intrínsecos al modelo (por ejemplo su estructura) Flujograma - Diagrama de Estados Objetos/clases representación lograda por el mismo (por ejemplo la cantidad de elementos del código). El mismo flujograma programado por lenguajes distintos: los objetos son importantes en Agentes, no en Compartim. No es posible disminuir ambas complejidades al mismo tiempo (si se mantiene la completitud). Existe también un compromiso entre completitud y complejidad.

81 Pautas para evaluar un modelo Generalización: Los buenos modelos concuerdan con la realidad en todas sus expresiones (o al menos las que nos interesan) 1. capacidad del modelo para generalizar 2. predecir el comportamiento de la realidad en base a nuevos datos del ambiente (entradas).

82 Pautas para evaluar un modelo Ajuste al propósito: Un modelo constituye sólo un medio para llegar a un fin, una base para describir un problema o decidir un curso de acción. De esta forma su valor puede ser determinado en función de su utilidad para alcanzar su meta final. Cuán ajustada es la consecución de los Objetivos y Alcances planteados

83 Bibliografía Modeling Biological Systems, J.W. Haefner, Springer, NY, 2005 Physiological Control Systems, Michael C. Khoo, IEEE Press, Modelling with Diferencial Equations", Burghes-Borrie. "An introduction to Mathematical Modelling", Bender. "Elementos de Biomatematica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Cientifico, "Foundations of Mathematical Biology", Rosen, Vol I, II. "Computer Modelling of Complex Biological Systems", S. Sitharama Iyengar, CRC Press. "Modelling and Control in Biomedical Systems", Cobelli-Mariani, "Dynamics of Physical systems", R. Cannon, McGraw-Hill. "Matemáticas para Biólogos", Hadeler "Farmacocinética Clínica", John G. Wagner, Ed. Reverté, S.A., "Drugs and Pharmaceutical Sciences", Gibaldi "Introducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Editores, 1988.