ECULIZUMAB EN HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA. EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD. MAYO DE 2014 RESUMEN

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1 ECULIZUMAB EN HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA. EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD. MAYO DE 2014 Autores 1 : Arango Elkin Fernando, Arroyave Claudia Lucía, Zuleta John Jairo, Restrepo María Victoria, Lopera Antonio José, Zuluaga Héctor, Botero Juan Pablo, Zapata Silvia. RESUMEN Introducción: Se realizó una actualización sobre la eficacia, seguridad y costoeficacia del eculizumab en pacientes con Hemoglobinuria Paroxística nocturna (HPN). Metodología: Se realizó una evaluación de tecnologías en salud. Se buscaron revisiones sistemáticas de ensayos clínicos controlados con asignación al azar (ECA), ECAs individuales o en su defecto estudios estudios cuasi-experimentales u observacionales, que evaluaran en pacientes con HPN la mortalidad, eventos trombóticos, infecciones graves, calidad de vida, disminución de la necesidad de transfusiones, estabilización de la hemoglobina, disminución en la cantidad de unidades de glóbulos rojos transfundidos, índice de fatiga, mejoría en la función renal, mejoría en los niveles de deshidrogenasa láctica (DHL) y mejoría en los niveles de glóbulos rojos tipo III cuando se utilizaba el eculizumab y se comparaba con no tratarlos con este fármaco. Se evaluó la calidad de los estudios y se sacaron las conclusiones y recomendaciones de acuerdo con la metodología GRADE. Resultados: Se encontró incertidumbre en cuanto a la eficacia del medicamento para disminuir la mortalidad y eventos trombóticos debido a que la calidad de la evidencia es de baja o muy baja calidad. Se reconoce que el medicamento es seguro a corto plazo, pero no se conoce su comportamiento a largo plazo. El fármaco mejora de forma significativa la calidad de vida, logra mantener independencia de transfusiones y estabiliza la hemoglobina a 26 semanas; también disminuye de forma estadísticamente significativa la cantidad de transfusiones, desde el punto de vista estadístico, pero clínicamente probablemente no lo sea. El eculizumab logró mejorar el estadio de disfunción renal de los pacientes de forma no significativa y con y la tasa de eventos renales. Se consideró que el medicamento no es costo-efectivo para los desenlaces mencionados. 1 Integrantes del Comité de Evaluación de Tecnologías Médicas en Salud. Hospital Pablo Tobón Uribe. Calle 78B No , Medellín, Colombia. Disponible en: Dirección de contacto: eserna@hptu.org.co

2 Conclusiones y recomendaciones: De acuerdo con estos hallazgos, se hace la recomendación débil a favor de no usar el eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna. Palabras claves: eculizumab, hemoglobinuria paroxística nocturna, mortalidad, trombosis, calidad de vida, evaluación de tecnología en salud Keywords: eculizumab, hemoglobinuria, mortality, thrombosis, quality of life, health technology assessment. INTRODUCCIÓN La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad adquirida y clonal de las células madre del sistema hematopoyético con la consiguiente producción de células sanguíneas defectuosas, que se caracteriza por producir una anemia hemolítica debido a que los fosfolípidos de membrana del glóbulo rojo se tornan muy susceptibles al ataque por el complemento, acortando ostensiblemente su vida media. Su incidencia es desconocida, pero se calcula que sea de 1 en un millón de personas. En este desorden hematopoyético, las células alteradas tienen mutaciones somáticas del gene PIG-A (del inglés phosphatidyl-inositol glycan complementation class A) 1, lo cual lleva a alterar el primer paso de la biosíntesis del glicofosfatidilinositol (GPI) y, por consiguiente, a una deficiencia de las proteínas que se anclan al GPI, como por ejemplo, algunas proteínas inactivadoras del complemento (esta mutación se encuentra al final del brazo corto del cromosoma X [Xp22.1]). Las proteínas reguladoras del complemento, CD55 y CD59, se unen al GPI en la superficie de las células sanguíneas y su ausencia de los eritrocitos lleva a las células a ser más susceptibles al ataque del complemento causando hemólisis intravascular, lo que incrementa la morbilidad y la mortalidad en quienes padecen esta enfermedad 2. La hemólisis intravascular causa la liberación de hemoglobina libre, lo que genera anemia, fatiga, hemoglobinuria, trombosis, alteración renal, disfagia, dolor abdominal, hipertensión pulmonar, daño renal y disfunción eréctil y deterioro de la calidad de vida 3. Sus manifestaciones son anemia hemolítica, falla de la médula ósea, infecciones graves y trombosis (esta última ocurre en aproximadamente el 50% de los pacientes y resulta en la muerte de cerca de una tercera parte de los que sufren la enfermedad) 4, 5. Por su parte, la falla renal constituye la causa de muerte en el 8-18% de los pacientes 6. Estudios históricos muestran que la mediana de supervivencia de esta enfermedad va entre 10 a 15 años desde el momento del diagnóstico 4, 5. Un estudio reciente de una serie de casos francesa mostró una mejoría en la mediana de supervivencia de 22 años, probablemente como resultado en la mejoría en los tratamientos de soportes realizados a estos pacientes 7. El 15% de los pacientes experimentan remisión clínica espontánea aunque los parámetros de laboratorio pueden mantenerse alterados durante años 5. Los tratamientos tradicionales incluyen la corrección de la anemia con transfusiones, hierro y ácido fólico, el tratamiento y prevención de los eventos trombóticos con anticoagulantes (y en algunos casos fibrinolíticos) y moduladores de la inmunidad como esteroides 8 ; también se han usado modificadores de la hematopoyesis, tales como andrógenos (danazol, fluoximesterona o la oximetalona) 9 y la gammaglobulina antitimocítica (esta última usada principalmente cuando hay pancitopenia) 10. El trasplante alogénico

3 de médula ósea (TMO) es la única terapia curativa, la cual se realiza sólo en pacientes resistentes al tratamiento, pues es una terapia de morbilidad mayor y con una mortalidad del 10%. Los candidatos para TMO generalmente son aquellos pacientes con hipoplasia medular intensa o los que comienzan en la infancia dado su mal pronóstico y la menor mortalidad del trasplante. El eculizumab es un anticuerpo monoclonal IgG2/4κ humanizado recombinante (humano y murino) que se une específicamente a la proteína C5 del complemento, inhibiendo así su escisión en C5a y C5b previniendo la generación del complejo C5b-9, indispensable en la activación del complemento 11. Es esta la manera como evita que el complemento ataque el glóbulo rojo y su membrana defectuosa, y por ende, la hemólisis intravascular mediada por complemento. El eculizumab preserva los primeros componentes de la activación del complemento indispensables en la opsonización de los microorganismos y la eliminación de inmunocomplejos, pero no lo logra proteger contra la sensibilidad aumentada contra la infección por meningococo, motivo por el cual todos estos pacientes deben ser vacunados. Hillmen P. et al., en publicaron un primer estudio fase 2, en el que trataron a 11 pacientes con eculizumab durante 12 semanas y encontraron mejoría en las mediciones de DHL durante el tratamiento (bajaron de UI/L a 594 UI/L), en el número de transfusiones (disminuyeron de 2,8 unidades/mes a 0,6 unidades/mes), en los episodios de hemoglobinuria (se redujeron en un 96%); además encontraron que el medicamento era seguro y mostró mejoría en la calidad de vida. Hill A. y colaboradores, continuaron el trabajo anterior y valoraron la respuesta en estos mismos 11 pacientes a 52 semanas más, encontrando una respuesta sostenida con los mismos niveles de seguridad. El uso de este medicamento ha generado una gran expectativa en los últimos años, debido a que, aunque se logran beneficios en el paciente, hay ciertas dudas de los beneficios a largo plazo, sin olvidar el gran impacto económico que puede tener en cualquier sistema de salud, pues su costo es de $ por tratamiento/año (pesos colombianos). El costo unitario es de aproximadamente $ (pesos colombianos). En una primera evaluación del Comité de Evaluación de Tecnologías del Hospital Pablo Tobón Uribe, la cual se realizó en 2010, se recomendó no utilizar este medicamento en pacientes con HPN resistentes al tratamiento convencional. En una segunda evaluación de actualización en 2012, se sostuvo la misma recomendación. En vista de la publicación de nuevos estudios sobre la eficacia del medicamento, se vio la necesidad de actualizar esta evaluación de tecnología en salud. Por lo tanto, se quiso dar respuesta a la siguiente pregunta: Es efectivo el eculizumab en mejorar los desenlaces críticos e importantes en la Hemoglobinuria paroxística nocturna? METODOLOGÍA Se realizó una evaluación de tecnologías en salud. Se tuvo en cuenta en principio incluir revisiones sistemáticas de estudios clínicos controlados con asignación aleatoria o cuasi-aleatoria que evaluaran pacientes hospitalizados con HPN en los que compararan el uso de eculizumab con terapia convencional y que evaluaran desenlaces críticos e importantes. También se tuvieron en cuenta evaluaciones de tecnologías, guías de práctica clínica y políticas de cobertura que evaluaran estos componentes para la toma de

4 decisiones. En caso de no encontrar revisiones sistemáticas, se buscaron ensayos clínicos controlados con asignación al azar (ECAA) en forma individual. En caso de no hallar ECAA, se buscaron estudios observacionales. La definición de desenlaces se realizó con base en la recomendación del grupo GRADE (sugerido por el Ministerio de la Seguridad Social en Colombia) y se escogieron por consenso entre los evaluadores así: Desenlaces críticos: 1) mortalidad; 2) eventos trombóticos; 3) infecciones graves; 4) calidad de vida. Desenlaces importantes: 1) disminución de la necesidad de transfusiones; 2) estabilización de la hemoglobina; 3) disminución en la cantidad de unidades de glóbulos rojos transfundidos; 4) índice de fatiga; 5) mejoría en la función renal. Desenlaces no importantes: 1) mejoría en los niveles de deshidrogenasa láctica (DHL) y 2) mejoría en los niveles de glóbulos rojos tipo III. Se realizó una búsqueda en bases de datos electrónicas y fuentes secundarias hasta mayo 10 de No hubo límites por estado o año de publicación; pero sí por idioma (inglés o español). Se calificó la calidad de las revisiones sistemáticas con PRISMA 17, los ensayos clínicos individuales según la recomendación de Cochrane y si los estudios eran observacionales, se aplicó CASPe. Por último, las conclusiones se dieron de acuerdo con la metodología GRADE. RESULTADOS Desenlaces críticos e importantes: Mortalidad: De acuerdo con una evidencia de baja calidad 18 se encontró que la mortalidad de los pacientes tratados con eculizumab fue significativamente menor comparada con aquellos pacientes que no lo recibieron (HR: 0.21; IC95%: ). La tasa de supervivencia a 5 años para el grupo control fue de 66.8% (IC95%: 41.4%- 85.1%), lo cual fue significativamente peor que la tasa de pacientes tratados con eculizumab que fue del 95% (IC95%: 87.6%-98.5%). De acuerdo con una evidencia de baja calidad 18, se encontró que la mortalidad de los pacientes tratados con eculizumab no fue diferente de que se presentó en la población general ya que la diferencia a 5 años fue de 0.8% (IC95%: -4.2% a 5.8%) y a 8 años fue de -0.8% (IC95%: -5.8% a 4.2%). Debido a que la evidencia tiene una alta probabilidad de sesgos por la metodología empleada, se concluye que aún existe incertidumbre con relación a la eficacia del medicamento en disminuir mortalidad. Eventos trombóticos: De acuerdo con una evidencia de muy baja calidad 19, 20, (por un estudio que incluyó trabajos con diferentes metodologías, con diferentes criterios de inclusión y con una evaluación de desenlace en diferentes periodos de tiempo) se encontró que el eculizumab redujo los episodios trombóticos, pasando de una tasa de eventos de 11.3 por 100 pacientes año sin eculizumab a 2.14 por 100 pacientes año con eculizumab, representando una reducción relativa del riesgo del 81.8%. Otro trabajo de muy baja calidad (antesdespués) 18 cuyo objetivo primario fue evaluar mortalidad durante 8 años, mostró que la tasa de eventos trombóticos antes del eculizumab fue de 5.6 eventos por 100 pacientes año, mientras que con el eculizumab fue de 0.8 eventos por 100 pacientes año, presentando una reducción absoluta del riesgo 4.8 eventos por 100 pacientes año. Infecciones graves: Con una evidencia de muy baja calidad, no se encontró un aumento en la tasa de incidencia de infecciones graves por meningococo por el uso de eculizumab. Existen reportes

5 sobre la incidencia de este evento entre el 0.3% y el 1.3%. Otro estudio de muy baja calidad 20 mostró que a 5 ½ años el medicamento no se relacionó con muertes a causa de su uso y otro estudio mostró lo mismo a 2 años 21 Calidad de vida: Con una evidencia de buena calidad 22, se encontró que a 26 semanas, hubo mejoría clínica y estadísticamente significativa en la calidad de vida con el eculizumab. Con una evidencia de baja calidad 23 se encontró que a 52 semanas, este desenlace mejoró de forma significativa con la intervención. Disminución de la necesidad de transfusiones: De acuerdo con una evidencia de buena calidad 22, se encontró que a 26 semanas, la mitad de los pacientes que eran dependientes de transfusiones, lograron la independencia de la misma (RR: 46; IC95%: ), mientras que los que recibieron placebo, todos requirieron transfusiones. De acuerdo con una evidencia de muy baja calidad, se encontró que el 66% de los pacientes que recibieron eculizumab lograron la independencia de transfusiones a los 12 meses 18. Estabilización de la hemoglobina (concentraciones de hemoglobina por encima de las cuales no se requiere de transfusiones): Un estudio de buena calidad 22 mostró que a 26 semanas, la hemoglobina se estabilizó en el 49% de los que recibieron eculizumab y en ninguno de los que recibieron placebo. Según una evidencia de baja calidad 23, se encontró que a 52 semanas de tratamiento, el 51% de los pacientes que recibieron eculizumab estuvieron libres de transfusión. Disminución en la cantidad de unidades de glóbulos rojos transfundidos: En un estudio de buena calidad 22, se encontró que el promedio de transfusiones fue menor con el uso del eculizumab (3 ± 0.7 unidades de glóbulos rojos, mediana de 0) que en el grupo placebo (11 ± 0.8 unidades, mediana de 10) durante las 26 semanas. A la semana 26, el número de unidades transfundidas en el grupo de eculizumab fue de 131 vs 482 en el placebo. Un estudio de baja calidad metodológica 23 mostró que a 52 semanas, el número de unidades bajó significativamente, de 12.3 unidades por paciente a 5.9 unidades. Otro estudio de baja calidad 18 mostró que en pacientes que tenían una mediana de transfusiones de 19.3 y que posteriormente recibieron eculizumab, la mediana de transfusiones a las 52 semanas, cayó en un 74%, de 19.3 unidades (rango de 2-52) a 5 unidades (rango de 0-50 unidades, p<0.001). Índice de fatiga: De acuerdo con una evidencia de buena calidad 22, se encontró que con el uso eculizumab a 26 semanas se mejoró en 6.4 ±1.2 puntos el índice de fatiga FACIT-Fatigue y con el placebo empeoró en 4.0 ± 1.7 lo que hace una diferencia de 10.4 puntos (P<0.001) a favor del eculizumab. Los autores afirman que un cambio de tres o más puntos representa una diferencia importante clínicamente. Un estudio de baja calidad 23 mostró que a 52 semanas, este desenlace mejoró con el uso del eculizumab de forma clínicamente relevante (mejoría media de 12.2 puntos ± 1.1). Otra evidencia de baja calidad (estudio en japoneses) 24, 25 mostró que a la semana 12 hubo mejoría en la fatiga, ya que el 66% de los pacientes presentó cambio significativo (al menos tres puntos) en la escala FACIT al final del estudio, el promedio de mejoría fue de 4.1 puntos a 12 semanas. Eventos renales mayores: De acuerdo con una evidencia de baja calidad 25, se encontró que el eculizumab redujo en un 50% la tasa de eventos renales mayores pasando de 4.22 a 2.1 eventos por 100 pacientes año.

6 Mejoría en el estadio renal: De acuerdo con una evidencia de moderada calidad 25, se encontró que el eculizumab se asoció con mejoría no significativa en el estadio de enfermedad renal (29.3%) cuando se comparó contra placebo (16.77%). Otra evidencia de baja calidad 24 a 12 semanas mostró que el 41% de los pacientes tratados con eculizumab a las 12 semanas mejoraron, el 3% empeoró y el 55% no tuvieron cambios en su estadio. Desenlaces no importantes: Con una evidencia de buena calidad 22, se encontró una mejoría estadísticamente significativa en disminuir las concentraciones de DHL y eritrocitos tipo III con el eculizumab al compararlo con el placebo. Análisis económicos Para España, una tecnología es costoefectiva, cuando su valor por AVAC (años de vida ajustados por calidad) se encuentra entre los y Para el El NICE (National Institute for Clinical Excellence) hay costo-eficacia cuando se encuentra entre y por AVAC. Aunque los estudios encontrados para la evaluación de esta tecnología no están expresados en AVAC, el eculizumab tiene unos costos muy superiores a la capacidad establecida por dichos organismos. Así lo evidenciaron las siguientes instituciones: West Midlands Health Technology Assessment Collaboration (WMHTAC) 26, la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía 27, el análisis económico realizado en la población de Andalucía 28 y el Servicio de Farmacia del Hospital General de Castellón de España 29. Evaluaciones de tecnologías en salud Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IEC), Buenos Aires, Argentina, : Los autores concluyen que la evidencia disponible muestra que el medicamento es efectivo en reducir la hemólisis mediada por el complemento. La evidencia no es muy fuerte dado que no hay ECAA conducidos hacia la prevención de los eventos trombóticos y no se conoce si el eculizumab incrementa la supervivencia en este tipo de pacientes. Aunque algunos proveedores privados de Estados Unidos brindan cobertura en determinados pacientes, en su mayoría, los sistemas de salud en diferentes países no proveen cobertura debido a los altos costos y a que aporta beneficios marginales con respecto al tratamiento habitual para HPN. Servicio de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Sevilla, España, Los autores concluyeron que no existe evidencia de que el tratamiento con eculizumab aumente la supervivencia de los pacientes HPN. La evidencia con relación a la eficacia del eculizumab en la reducción de eventos trombóticos no es de suficiente calidad y por tanto, no se puede concluir sin incertidumbre que el eculizumab reduzca el número de eventos trombóticos en estos pacientes. La mitad de los pacientes con HPN que reciben tratamiento con eculizumab presentan un cambio superior a cuatro puntos en la escala FACIT-Fatigue, diferencia que es clínicamente relevante. El tratamiento con eculizumab reduce los requerimientos transfusionales de glóbulos rojos comparado con placebo; los pacientes que consiguen evitar más transfusiones son los moderadamente graves o más graves. Igualmente, el medicamento disminuye la hemólisis, reducción que se produce en el primer mes tras el inicio del tratamiento y se mantienen constantes en el tiempo. El eculizumab es bien tolerado, sin

7 embargo, no existe evidencia de su seguridad a largo plazo. Lo consideran no costo-efectivo. Con esta información, los autores recomiendan, que dado que sólo existe evidencia sólida de la eficacia del eculizumab para las variables subrogadas: concentrados de glóbulos rojos transfundidos y concentraciones de DHL estas variables deben guiar los criterios de selección de los pacientes a tratar. Consideran que los pacientes con mayor cantidad de transfusiones en el año previo y con mayores niveles de DHL basales presentan mayor beneficio clínico y mejor relación de costeefectividad y por tanto, estos criterios deberían ser los adecuados para seleccionar los subgrupos que más se beneficien del tratamiento y en el resto de pacientes se recomendó la continuación del tratamiento de soporte. Se recomienda que se realice una evaluación de la eficacia y seguridad a los tres meses del inicio del tratamiento y los niveles de DHL permitirán valorar la eficacia del medicamento y en aquellos casos en que el eculizumab no sea eficaz o seguro, se recomienda suspender el tratamiento. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 31 : El comité asesor de expertos de medicamentos de Canadá recomendó que el eculizumab no fuera incluido en la lista de medicamentos al precio presentado. Dentro de las razones que tuvieron en cuenta para ello, es que el medicamento no se consideró costo-efectivo al precio que actualmente se tiene. Scottish Medicines Consortium, : Este grupo escocés recomendó no usar este medicamento para el NHS (National Health Service) por no considerarlo costo-efectivo. Departamento de salud de Australia a través del PBAC (del inglés, Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) 33 : Este departamento no recomienda la inclusión del eculizumab en la sección de medicamentos especiales en la lista del PBS (del inglés, Pharmaceutical Benefits Scheme) por no considerarlo terapéuticamente superior al tratamiento de soporte con la evidencia provista. Si bien reconoce que el tratamiento con el eculizumab reduce la necesidad de transfusiones, no es claro que reduzca la mortalidad. Realizaron un análisis económico teniendo en cuenta la mortalidad a 2 años en pacientes que recibieron eculizumab vs. tratamiento convencional, y estimaron una tasa de costo-efectividad incremental mayor a US por cada muerte evitada en un periodo de 2 años. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES Se encuentra incertidumbre en cuanto a la eficacia del medicamento para disminuir la mortalidad y eventos trombóticos debido a que la calidad de la evidencia es de baja o muy baja calidad. Con una evidencia de baja calidad, se halla al medicamento como seguro. Con una evidencia de alta calidad se encontró que el fármaco mejora de forma significativa la calidad de vida. Con una evidencia de alta calidad se logra independencia de transfusiones y se estabiliza la hemoglobina a 26 semanas; también se disminuye de forma estadísticamente significativa la cantidad de transfusiones, pero clínicamente probablemente no lo sea. Con evidencia de moderada calidad se mejora el estadio de disfunción renal de los pacientes de forma no significativa y con evidencia de baja calidad se disminuye la tasa de eventos renales con el eculizumab. En general se consideró que el medicamento no es costo-efectivo para los desenlaces críticos e importantes mencionados previamente. Por todo lo anterior, se hace la recomendación débil

8 a favor de no usar el eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna. BIBLIOGRAFÍA 1. Takeda J, Miyata T, Kawagoe K, Iida Y, Endo Y, Fujita T, Takahashi M, Kitani T, Kinoshita T. Deficiency of the gpi anchor caused by a somatic mutation of the pig-a gene in hemoglobinuria. Cell. 1993;73: Wiedmer T, Hall SE, Ortel TL, Kane WH, Rosse WF, Sims PJ. Complement-induced vesiculation and exposure of membrane prothrombinase sites in platelets of hemoglobinuria. Blood. 1993;82: Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: A novel mechanism of human disease. JAMA. 2005;293: Socié G, Mary JY, de Gramont A, Rio B, Leporrier M, Rose C, Heudier P, Rochant H, Cahn JY, Gluckman E. Paroxysmal haemoglobinuria: Long-term followup and prognostic factors. French society of haematology. Lancet. 1996;348: Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natural history of hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333: Nishimura J, Kanakura Y, Ware RE, Shichishima T, Nakakuma H, Ninomiya H, Decastro CM, Hall S, Kanamaru A, Sullivan KM, Mizoguchi H, Omine M, Kinoshita T, Rosse WF. Clinical course and flow cytometric analysis of hemoglobinuria in the united states and japan. Medicine (Baltimore). 2004;83: de Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, Terriou L, Etienne G, Mohty M, Roth S, de Guibert S, Maury S, Cahn JY, Socié G, Hematology FSo, Hematologists FAoY. Paroxysmal hemoglobinuria: Natural history of disease subcategories. Blood. 2008;112: Sánchez Pérez E, García Benayas M, Bretón A, Blasco Fanlo A, Poza Montoro R, Blázquez Ruiz S,. MP. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Novedades patogénicas y terapéuticas. An Med Interna 2001;18: Harrington WJ, Kolodny L, Horstman LL, Jy W, Ahn YS. Danazol for hemoglobinuria. Am J Hematol. 1997;54: Paquette RL, Yoshimura R, Veiseh C, Kunkel L, Gajewski J, Rosen PJ. Clinical characteristics predict response to antithymocyte globulin in haemoglobinuria. Br J Haematol. 1997;96: Rother RP, Rollins SA, Mojcik CF, Brodsky RA, Bell L. Discovery and development of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of hemoglobinuria. Nat Biotechnol. 2007;25: Hillmen P, Hall C, Marsh JC, Elebute M, Bombara MP, Petro BE, Cullen MJ, Richards SJ, Rollins SA, Mojcik CF, Rother RP. Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with hemoglobinuria. N Engl J Med. 2004;350: Hill A, Hillmen P, Richards SJ, Elebute D, Marsh JC, Chan J, Mojcik CF,

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