Eculizumab para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna

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1 para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna PREGUNTA Cuál es la efectividad y seguridad del tratamiento con eculizumab para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna? CONTEXTO Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) La HPN es una enfermedad hematológica adquirida y poco frecuente caracterizada por una hemólisis intravascular crónica. La mutación del gen PIG-A en clones de células precursoras hematopoyéticas causa un déficit de las proteínas CD55 y CD59 (proteínas que bloquean la formación del complejo terminal del complemento e inhiben la hemólisis celular) en la superficie de la membrana celular de los eritrocitos, por lo que éstos son excesivamente sensibles al complemento. Clínicamente se caracteriza por la tríada clásica de anemia hemolítica intravascular coombs-negativa, trombofilia y varios grados de insuficiencia medular. Los signos y síntomas más frecuentes son: anemia, fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, disfunción eréctil y trombosis venosas de repetición. La mediana de edad al diagnóstico es de años y la supervivencia de unos años. La principal causa de mortalidad es la trombosis y la hipoplasia medular. El único tratamiento curativo para la HPN es el trasplante alogénico de médula ósea para substituir los clones mutantes por otros sanos, aunque se asocia a elevada morbi-mortalidad debido a infecciones, fallo del injerto y enfermedad del injerto contra el huésped. Desde el año 2007 existe el eculizumab (Soliris ). Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 humana con gran afinidad y restablece la regulación del complejo terminal impidiendo la hemólisis intravascular producida por el complemento en pacientes con HPN. Se trata de un fármaco de uso hospitalario aprobado por la FDA y la EMEA 1 en Su beneficio clínico sólo se ha demostrado en pacientes con HPN con antecedentes de transfusiones. Se administra en forma de perfusión intravenosa y es necesario que los pacientes hayan sido vacunados de Neisseria Meningitidis al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento ya que la inhibidos del complemento en el paso C5 incrementa el riesgo de infección por microorganismos encapsulados. INTERVENCIÓN Tratamiento con eculizumab Estabilización de la concentración de hemoglobina (Hb) Tras 26 semanas de tratamiento el eculizumab, comparado con placebo, estabiliza la concentración de Hb. (Calidad de la evidencia baja) Número de concentrados de hematíes trasfundidos Tras 26 semanas de tratamiento el eculizumab, comparado con placebo, reduce el número de concentrados de hematíes trasfundidos (Calidad de la evidencia baja) Calidad de vida El eculizumab, en comparación a placebo, mejora la calidad de vida de los pacientes tras 26 semanas de tratamiento.(calidad de la evidencia baja) Accidentes trombo-embólicos El eculizumab parece reducir los accidentes trombo-embólicos. (Calidad de la evidencia moderada) Supervivencia El eculizumab parece mejorar la supervivencia de los pacientes con HPN. (Calidad de la evidencia muy baja) Resumen de la evidencia Beneficios Se localizó un informe de evaluación de tecnologías [1] que identificó 6 estudios que evaluaron la eficacia y la seguridad del eculizumab (n=195). Un estudio piloto de fase II (C EMEA) [2], dos estudios de fase III (el estudio TRIUMPH (E02-001) [3] y el estudio SHEPHERD (C04-002) [4]) y tre estudios de extensión (E02-001, X (datos no publicados) y el E05-001, en el que se 1 FDA: Food and Drug Administration. EMEA; Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos

2 incluyeron 195 pacientes previamente incluidos en los estudios TRIUMPH, SHEPHERD, C EMEA, E EMEA, X EMEA y se siguieron durante 104 semanas) [5]. Para realizar esta ficha se tuvieron en cuenta especialmente los estudios fase III (TRIUMPH y SHEPHERD) y sus estudios de extensión (E05-001). El estudio TRIUMPH (n=87) es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y comparado con placebo, con un seguimiento a las 26 semanas. El estudio SHEPHERD (n=97) es un estudio abierto, multicéntrico, sin grupo de comparación, donde todos los pacientes fueron tratados con eculizumab y seguidos durante 52 semanas. Los pacientes incluidos en el estudio TRIUMPH tenían mayor número de trasfusiones previas (>=4 en los 12 meses previos) y menor concentración de plaquetas (> /mm 3 ) en comparación a los del estudio SHEPERD (>=1 trasfusión en los 24 meses previos y >30.000/mm 3 ). En el estudio TRIUMPH, tras 26 semanas de tratamiento, el 48,8% de los pacientes tratados con eculizumab presentaron estabilización de la concentración de hemoglobina (Hb), mientras que esto ocurrió en el 0% de los pacientes del grupo placebo (p<0,001). Al finalizar el estudio se observó que la estabilización de la concentración de Hb presentaba diferencias estadísticamente significativas en los pacientes con un número de trasfusiones bajo o moderado pero no en los que presentaban un número elevado (datos no mostrados). El número medio de concentrados de hematíes (CH) trasfundidos por paciente fue menor en el grupo tratado con eculizumab que en el placebo a las 26 semanas de tratamiento (0 vs 10, DM: -10 CH, p<0,001). Asimismo, el grupo tratado con eculizumab presentó mayor tiempo medio hasta la primera trasfusión (24 vs 4, DM: 20 semanas, p<0,001). En el estudio SHEPHERT se observó que tras 52 semanas de tratamiento se redujeron los requerimientos de trasfusiones, que pasaron de 8 CH por paciente antes de iniciar el tratamiento a 0 durante éste (p<0,001), lo que se tradujo en que el 51% de los pacientes fueran independientes de trasfusiones (p<0,001). En el estudio TRIUMPH, tras 26 semanas de tratamiento, los pacientes tratados con eculizumab, en comparación a placebo experimentaron una mejoría en la puntuación media del instrumento FACIT-fatigue 2 (aumento de 6,4±1,2 vs reducción de 4,0±1,7 puntos, p<0,001). Los cambios iguales o superiores a 3 puntos se consideran clínicamente importantes. Un 53,66% de los pacientes tratados con eculizumab y un 20,51% de los tratados con placebo presentaron una mejoría igual o superior a los 4 puntos (p=0,0028). En el estudio SHEPERD, la puntuación en el instrumento FACIT-fatiga aumentó una media de 1,14 puntos tras 52 semanas de tratamiento (p<0,001). La medida de calidad de vida según el cuestionario EORTC QLQ-C30 3 fue mejor en el grupo eculizumab que en el placebo (TRIUMPH. 10,9 vs -8,5 puntos, p<0,001). El estudio de extensión E EMEA (n=195) comparó el índice de accidentes tromboembólicos antes y después de recibir tratamiento con eculizumab tras 104 semanas de seguimiento, y mostró que este índice se redujo de forma significativa: se pasó de 7,37 accidentes por 100 pacientes año a 1,07 por 100 pacientes año (124 eventos pre-tratamiento vs 3 eventos posttratamiento )(p<0,001). Un estudio realizado en 2011 en un centro de Leeds [6] comparó la supervivencia de 79 pacientes con HPN tratados con eculizumab entre 2002 y 2010 con la supervivencia de la población general del Reino Unido emparejando por sexo y edad sin observarse diferencias significativas entre los dos grupos, ni a los 5 ni a los 8 años (p=0,46). También se comparó la supervivencia de los pacientes tratados con eculizumab con un control histórico previo a la aprobación del fármaco: 30 pacientes con HPN evaluados durante los años 1997 y 2004 que 2 FACTI Fatigue: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue 3 EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Quality of Life Questionnaire.

3 cumplían los criterios para ser tratados con eculizumab. La supervivencia a los 5 años de los pacientes tratados con eculizumab fue superior (95,5% vs 66,8%) con un HR de 0,21, IC 95% 0,05-0,88). Riesgos - Daños Aplicabilidad Comentario Estudios de Costes En el estudio TRIUMPH se describieron 4 eventos adversos (EA) en el grupo eculizumab y 9 en el placebo, aunque ninguno relacionado con el tratamiento. Los EA más frecuentes en el grupo eculizumab fueron: cefalea, nasofaringitis, náuseas y dolor de espalda. En todos los casos, la frecuencia de aparición fue mayor en el grupo placebo, aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. En el estudio SHEPHERD se describieron 44 EA graves, de los cuales 7 se consideró que podían estar relacionados con eculizumab: pirexia (2), cefalea (1), distensión abdominal (1), ansiedad (1) y alteración de la función renal (1). 81 pacientes tuvieron alguna infección (91% leves o moderadas) considerándose que el 8,3% de éstas podían estar relacionadas con el fármaco. La evidencia científica disponible sugiere que en pacientes adultos, el tratamiento con eculizumab comparado con placebo disminuye la hemólisis y por lo tanto consigue estabilizar losa concentración de hemoglobina, reducir la anemia y así la necesidad de trasfusiones de concentrados de hematíes. También parece que mejora la calidad de vida, especialmente la relacionada con el grado de fatiga así como los accidentes tromboembólicos. Un estudio observacional sugiere que el eculizumab podría mejorar la supervivencia de los pacientes con HPN. Los estudios muestran que en general el eculizumab es seguro y bien tolerado, con pocos e ventos adversos. La evidencia disponible es limitada. El mejor diseño de estudio para evaluar la eficacia de una intervención es el ensayo clínico aleatorizado. En relación al eculizumab, sólo se dispone de un ECA con 87 pacientes que muestra beneficios del tratamiento con este fármaco en relación a la estabilización de la concentración de Hb, a la reducción del número de trasfusiones y a la mejora de la calidad de vida. Los demás estudios realizados no disponen de grupo de comparación, por lo que sus resultados pueden estar sesgados. Un informe de evaluación de tecnologías realizado en la universidad de Birgmingham en el 2008 [7] realizó tres evaluaciones económicas primarias: 1.En base a la evidencia de los ECA, el coste incremental de la ratio costeefectividad para el uso del eculizumab vs su no uso es de libras esterlinas por paciente con niveles de hemoglobina estables, de libras por paciente con LDH normalizada y libras por paciente con niveles de LDH menores del doble del límite superior de normalidad 2.Asumiendo que el eculizumab normaliza la supervivencia, una mediana de supervivencia de los pacientes elegibles para tratamiento con eculizumab que siguen tratamiento estándar de entre 10 y 27 años, un coste anual del tratamiento estándar de entre y libras esterlinas por paciente y que hasta el 90% del coste del tratamiento estándar es evitable con eculizumab, el coste incremental de la ratio coste-efetividad va desde los 0,5 hasta los 14,4 millones de libras esterlinas por año de vida ganado. 3. En función de las tasas de trombosis y de la mortalidad debida a trombosis, y un horizonte temporal de años, el coste incremental de la ratio costeefectividad estimado va desde los 1,2 a los 1,4 millones de libras esterlinas por paciente similar a los incluidos en los ensayos clínicos y de 2,8 a 3,2 millones por año de vida ganado para todos los pacientes diagnosticados de HPN. [1] Paladio N. per al tractament de l hemoglobinúria paroxismal nocturna. Barcelona: Agència d Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques. Servei Català de la Salut. Departament de Salut. Generalitat de Catalunya; [2] (C EMEA) Hillmen P, Hall C, Marsh JC, Elebute M, Bombara MP, Petro BE, et al. Effect of

4 eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2004;350(6): [3] TRIUMPH (E02-001) Hillmen P, Young NS, Schubert J, Brodsky RA, Socie G, Muus P, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006;355(12): [4] SHEPHERD (C04-002) Brodsky RA, Young NS, Antonioli E, Risitano AM, Schrezenmeier H, Schubert J, et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2008;111(4): [5] Hillmen P, Muus P, Duhrsen U, Risitano AM, Schubert J, Luzzatto L, et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2007;110(12): [6] Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, Brooksbank GL, Richards SJ, Cullen M, et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria : sustained efficacy and improved survival. Blood ;117 : [7] Connock M, Wang D, Fry-Smith A, Moore D. Prevalence and prognosis of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and the clinical and cost-effectiveness of eculizumab. Birmingham: University of Birmingham, Department of Public Health and Epidemiology. West Midlands Health Technology Assessment Collaboration Report;

5 TABLA Evaluación GRADE de las variables clínicas Número de estudios (N) 1 ECA(n=87) 1 ECA(n=87) Variable Comparación Tipo de evidencia Estabilización concentración Hb Número de CH trasfundidos por paciente 1 ECA(n=87) Calidad de vida 1 (n=195) Accidentes tromboembólicos Calidad Consistencia Evidencia directa Tamaño del efecto GRADE Baja Comentario Limitaciones metodológicas: pérdidas de seguimiento diferenciales y relacionadas con la falta de eficacia del placebo. Los dos grupos presentaron características diferentes que favorecieron al grupo eculizumab.tamaño de la muestra pequeño, lo que deriva en estimaciones del efecto poco precisas (intervalos de confianza amplios). (*) Baja (*) Baja (*) Muy baja 1 (n=79) Supervivencia Muy baja Tipo de evidencia: 4 = ECA; 2 = Observacional; 1 = no analítico / opinión de expertos Estudio retrospectivo, sin grupo de comparación que incluye pacientes incluidos en 5 estudios previos que no tenían los mismos criterios de inclusión. Estudio observacional retrospectivo.